重組人血清白蛋白的研發(fā)進(jìn)展

重組人血清白蛋白的研發(fā)進(jìn)展血液制品的出現(xiàn)來源于上世紀(jì)40年代，到現(xiàn)在只有七十年左右的時(shí)間。美國哈佛大學(xué)E.J.Cohn專家與其工作小組發(fā)明出一種被稱為低溫乙醇法的工藝從人血中提純了人血清白蛋白，第一種血液制品從此誕生。

人血清白蛋白是人血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的50%～60%，濃度達(dá)38~48g/L，是人體血漿中最重要的蛋白質(zhì)，維持機(jī)體營養(yǎng)與滲入壓，在機(jī)體中含有重要的生理功效。肝臟每天約合成12g的白蛋白。HSA屬于一種單鏈無糖基化蛋白質(zhì)，構(gòu)成為585個(gè)氨基酸，分子量是66.5kD，等電點(diǎn)介于4.7～4.9。

表1.人血清白蛋白在機(jī)體內(nèi)含有重要的生理作用序號(hào)生理功效1白蛋白能能維持血漿膠膠體滲入壓的恒定。2白蛋白屬于非專一性的運(yùn)輸?shù)鞍?，能與體內(nèi)許多難溶性的小分子有機(jī)物和無機(jī)離子可逆地結(jié)合形成易溶性的復(fù)合物，成為這些物質(zhì)在血液循環(huán)中的運(yùn)輸形式。3白蛋白能確保細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液與組織液間的交流。4白蛋白對(duì)球蛋白起到膠體保護(hù)的穩(wěn)定作用。5組織蛋白和血漿蛋白可互相轉(zhuǎn)化，在氮代謝障礙時(shí)，人血清白蛋白可作為氮源為組織提供營養(yǎng)。6白蛋白含有黏性、膠質(zhì)性，在人體內(nèi)碰到重金屬離子時(shí)，會(huì)自動(dòng)與重金屬離子結(jié)合，起到解離的作用。

人血清白蛋白被稱為血液里的“黃金救命藥”。人血清白蛋白是從健康人的血液中提取的，可直接靜脈注射到病人體內(nèi)，臨床上重要被用于下列適應(yīng)癥：（1）失血?jiǎng)?chuàng)傷、燒傷引發(fā)的休克；（2）晚期癌癥患者的維持治療；（3）腦水腫及損傷引發(fā)的顱壓升高；（4）癌癥、肝硬化及腎病引發(fā)的水腫或腹水；（5）低蛋白血癥的防治；（6）新生兒高膽紅素血癥；（7）心肺分流術(shù)、燒傷或血液透析的輔助治療、成人呼吸窘迫綜合征，是臨床急救的一種特殊藥品。

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，人血清白蛋白不僅能夠作為藥品直接經(jīng)靜脈注射使用，并且還能夠作為優(yōu)良的藥品載體，延長藥品的體內(nèi)半衰期，實(shí)現(xiàn)藥品長效，也能夠作為疫苗等生物制劑的穩(wěn)定劑使用，或作為CHO等細(xì)胞的培養(yǎng)基使用。

人血清白蛋白市場競爭格局

由于人血清白蛋白來源于血液制品，而在我國血液資源相對(duì)緊缺，因此人血清白蛋白的價(jià)格也比較昂貴。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國人血清白蛋白行業(yè)市場規(guī)模為238.44億元，同比增加9.1%。

國內(nèi)人血清白蛋白批簽發(fā)總量（以10g/支規(guī)格折算）為4731.08萬支，同比增加0.6%，其中國產(chǎn)人血清白蛋白批簽發(fā)量為1922.97萬支（+0.9%）、進(jìn)口人血白蛋2808.11萬支（+0.3%）。年進(jìn)口人血清白蛋白占比達(dá)59.35%。

1-10月，人血白蛋白批簽發(fā)總量為4884萬支（以10g/支規(guī)格折算），同比增加18%。其中，國產(chǎn)人血白蛋白批簽發(fā)總量為1810萬支（同比+4%），占比為37%；進(jìn)口人血白蛋白批簽發(fā)總量為3073萬支（同比+28%），占比為63%。圖1.我國人血清白蛋白批簽發(fā)數(shù)據(jù)（萬支）[1]1-10月，在進(jìn)口公司中，杰特貝林（CSL）、基立福（Grifols）、百特（Baxter）、奧克特琺瑪（Octa-pharma）占據(jù)重要進(jìn)口市場份額，分別為1137、660、656和566萬支，同比增速分別為+6%、+51%、+12%和+100%。

1-10月，共14家國產(chǎn)公司獲批人血白蛋白。其中，天壇生物、泰邦生物、上海萊士、華蘭生物占據(jù)重要國產(chǎn)批發(fā)市場份額，批簽發(fā)量分別為400、300、252和210萬支，同比增速分別為5%、-13%、18%和9%，市場份額分別為22%、17%、14%和12%。

表2.我國重要公司人血清白蛋白批簽發(fā)數(shù)據(jù)（萬支）[1]

重組人血清白蛋白的國際狀況我國人血清白蛋白市場始終處在供不應(yīng)求的狀態(tài)，受制于原料血漿供應(yīng)、國外大型公司席卷的影響，國內(nèi)血液制品公司競爭異常激烈。中國是人口大國，對(duì)人血清白蛋白的需求旺盛。現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的人血清蛋白重要來自于血液提取，然而人類血液中可能存在慢性乙肝、艾滋病等傳染性疾病因子，且即使通過純化工藝也難以確保病毒不會(huì)帶入產(chǎn)品中；另首先血液供應(yīng)也有限，特別是近年來生物醫(yī)藥快速發(fā)展，人血清白蛋白作為工業(yè)原輔料的需求量越來越大，使原來臨床短缺的白蛋白更是雪上加霜，因此，尋找血液替代品迫在眉睫。

事實(shí)上，國際上從1981年開始就試圖通過基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組人血清白蛋白，如今已通過去30數(shù)年，始終沒有獲得突破性進(jìn)展。日本三菱田邊制藥株式會(huì)社重組人血清白蛋白Medway作為注射劑上市，但是由于被發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌篡改，3月，厚生勞動(dòng)省向三菱公司下達(dá)停止制造業(yè)務(wù)的命令。英國諾維信生物醫(yī)藥公司的重組人血清白蛋白作為藥用輔料保護(hù)劑應(yīng)用于美國Merck公司的麻風(fēng)腮三聯(lián)疫苗；另外作為培養(yǎng)基級(jí)和人干細(xì)胞培養(yǎng)級(jí)產(chǎn)品已經(jīng)廣泛應(yīng)用；在中國作為藥用輔料申請(qǐng)進(jìn)口注冊。美國VENTRIABIOSCIENCE運(yùn)用基因重組技術(shù)改造水稻的基因，實(shí)現(xiàn)在水稻胚乳細(xì)胞中體現(xiàn)重組人血清白蛋白，實(shí)現(xiàn)試劑銷售。

重組人血清白蛋白的國內(nèi)有關(guān)公司

下列對(duì)國內(nèi)重組人血清白蛋白的有關(guān)公司及臨床進(jìn)展作一簡樸梳理。

01華北制藥由華北制藥研發(fā)的“藥用輔料級(jí)基因重組人血清白蛋白”獲得河北省食品藥品監(jiān)督管理局“藥品生產(chǎn)許可證”，標(biāo)志著這一彌補(bǔ)國內(nèi)空白的重組人血清白蛋白技術(shù)已經(jīng)成熟，含有了產(chǎn)業(yè)化能力，華北制藥也成為繼英國、日本兩家公司之后第三家實(shí)現(xiàn)重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)化的公司。公司已建成重組人血清白蛋白項(xiàng)目一期產(chǎn)能6噸，輔料用途基因重組人血清白蛋白正在開展與疫苗結(jié)合的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)。培養(yǎng)基用途重組人血清白蛋白現(xiàn)在為公斤級(jí)銷售，尚未形成規(guī)模銷售。

02武漢禾元

武漢禾元運(yùn)用基因重組技術(shù)改造水稻的基因，實(shí)現(xiàn)在水稻胚乳細(xì)胞中體現(xiàn)重組人血清白蛋白，建成年產(chǎn)1噸的生產(chǎn)線。8月10日，武漢禾元生物運(yùn)用水稻胚乳細(xì)胞體現(xiàn)平臺(tái)研發(fā)的生物藥“植物源重組人血清白蛋白注射液”獲得美國FDA同意進(jìn)行臨床研究。

現(xiàn)在，植物源重組人血清白蛋白注射液在美國完畢了I期臨床研究，成果顯示，植物源重組人血清白蛋白含有非常好的安全性和耐受性。禾元生物已在全球獲得了41項(xiàng)涉及技術(shù)平臺(tái)以及與重組人血清白蛋白有關(guān)的發(fā)明專利授權(quán)。該項(xiàng)目還獲得了多個(gè)國家科技部重大專項(xiàng)、國家發(fā)改委、湖北省、武漢市等重要科技項(xiàng)目的立項(xiàng)支持。

03海正藥業(yè)

獲得重組人血清白蛋白的藥品臨床實(shí)驗(yàn)批件，由于技術(shù)難度大失去生產(chǎn)車間及技術(shù)團(tuán)體，終止項(xiàng)目。

04通化安睿特生物制藥公司

通化安睿特生物制藥公司由通化東寶集團(tuán)和上海安睿特生物醫(yī)藥科技公司合資7.6億元成立，重組人血清白蛋白項(xiàng)目作為國家重大新藥創(chuàng)制的“三重項(xiàng)目”和吉林省重點(diǎn)扶持的“雙十項(xiàng)目”工程，已于4月正式建成十萬升發(fā)酵、純化和制劑聯(lián)動(dòng)的自動(dòng)化生物制藥一期工廠，并于去年6月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院正式開展Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)。

現(xiàn)單次給藥及多次給藥7個(gè)劑量組80例健康受試者已全部完畢入組，狀況良好，無嚴(yán)重不良反映，藥品安全性良好。現(xiàn)在正在通化市中心醫(yī)院正式開展Ⅰb期臨床實(shí)驗(yàn)。今年，公司將規(guī)劃建設(shè)集研發(fā)和制造于一體的重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)園，占地面積達(dá)1000畝，全部達(dá)產(chǎn)后能夠生產(chǎn)重組人血清白蛋白100噸，將滿足15%的市場需求。

從開始研究到現(xiàn)在，重組人