藥物臨床試驗質量監(jiān)查的問題分析對策

藥物臨床試驗質量監(jiān)查的問題分析對策［摘要］

藥物的臨床試驗是一項嚴謹?shù)目茖W研究活動，因其需在較長的研究時間、復雜的分工及主觀意愿的參與下完成，其實施階段需規(guī)避的問題日益受到關注。本文根據(jù)筆者自身的監(jiān)查經驗，總結探討了臨床試驗實施過程中發(fā)現(xiàn)的常見問題。此外，由于中藥自身的復雜性，對其質量監(jiān)查方面也有所不同，本文兼談對于中成藥上市后再評價特征性問題的質量控制。［關鍵詞］

臨床試驗;質量;監(jiān)查;中成藥;上市后再評價。藥物臨床試驗指任何在人體(患者或健康志愿者)進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。其主要包括Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗及一致性評價等，為達成研究目的，臨床試驗不僅需優(yōu)化方法學的設計，在實施過程中還要保障各類操作不偏離和違背方案與方法學原理，以實現(xiàn)研究目的，保證研究結果的真實性。然而，藥物臨床試驗的研究時間相對較長，參與人員較多、分工復雜且易受主觀意愿影響。筆者根據(jù)自身對臨床試驗的質量監(jiān)查的經驗，縱觀整個臨床試驗實施的過程，總結監(jiān)查過程中藥物臨床試驗實施階段常出現(xiàn)的問題，并提出整體性的解決對策。針對中成藥上市后再評價的特征性問題，如研究者資質、安慰劑質量和中成藥的試驗藥物管理等幾方面進行探討，期望助力我國藥物臨床試驗質量逐步提升。1.我國對藥物臨床試驗的質量要求我國對于藥物臨床試驗的監(jiān)控主要從20世紀90年代開始，我國的法律法規(guī)的制定主要依據(jù)國際人用藥品注冊技術協(xié)調會(ICH)頒布的藥物臨床試驗國際通用原則(ICH-GCP)。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局據(jù)此在2003年實施了《藥品臨床試驗質量管理規(guī)范》簡稱GCP，但相比ICH-GCP還是存在一定差距。2015年7月22日，CFDA發(fā)布的《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告(2015年第117號)》，共列出1622個受理號需要進行自查。截至8月25日，申請人提交自查資料的注冊申請為1094個，占67%，而主動撤回的注冊申請317個，占20%之多，主要原因在于臨床試驗質量得不到有效控制，試驗的真實性也很難得到保證。這次大規(guī)模的核查工作表明了我國對藥物臨床試驗質量重視的決心。隨后原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年起，公開征求《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》修訂稿意見，并于2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式加入ICH，成為其全球第8個監(jiān)管機構成員。這也表明我國藥物臨床試驗政策法規(guī)正在努力與國際接軌，未來中國的臨床試驗質量控制會更加嚴格。而中藥作為我國特有的醫(yī)藥事業(yè)，也會逐漸邁入國際的軌道。2.監(jiān)查對于質量控制的重要性隨著我國加入ICH后，無論是國內還是國際，越來越多的臨床試驗在我國開展。完成一個高水平的臨床試驗，臨床監(jiān)查員(CＲA)起到了至關重要的作用。GCP中第7章明確規(guī)定了監(jiān)查員的職責，并對監(jiān)查員的資質背景有明確的要求，臨床監(jiān)查員應有適當?shù)尼t(yī)學、藥學或相關專業(yè)學歷，并經過必要的訓練，熟悉藥品管理有關法規(guī)，熟悉有關試驗藥物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗方案及其相關的文件。監(jiān)查員是申辦者和研究者之間溝通的主要橋梁，主要負責監(jiān)督和報告臨床試驗的進展情況以及核對試驗數(shù)據(jù)的真實性，及時將問題匯總給申辦方，在臨床試驗過程中起到協(xié)調及管理的作用。3.臨床試驗監(jiān)查過程中常見問題藥物臨床試驗的過程可以簡單概括為設計、實施和總結3個階段。以下筆者總結臨床監(jiān)查員在藥物臨床試驗實施的過程中經常發(fā)現(xiàn)的問題，主要指從試驗啟動到訪視結束這一研究階段。3.1

參與人員資質及授權臨床試驗中，關于參與研究人員的資質問題，監(jiān)查時常會發(fā)現(xiàn)以下幾點:①研究者或研究護士GCP證書及其他資質證書不全(如醫(yī)師執(zhí)照和注冊證等)。②研究者未經授權參與臨床試驗。③研究者GCP證書日期晚于試驗授權日期。④研究者簡歷不完整等。為了保證試驗質量，CＲA也同樣需要相關的資質和經驗，GCP證書是必不可少的，還需要醫(yī)學或藥學的相關背景學歷及臨床試驗監(jiān)查經驗。無論是研究者還是CＲA，都是決定臨床試驗質量控制成敗的關鍵性人物。3.2受試者權益保護在藥物臨床試驗的過程中，受試者的權益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮。其中知情同意書是保障受試者權益的主要措施之一，知情同意需要直接面對患者或其合法代理人，進行充分、有效溝通，并分別留存于相關人員。監(jiān)查員在監(jiān)查過程中會發(fā)現(xiàn)知情同意書的簽署存在較多問題，如以下幾點:①受試者首先進行篩選期實驗室檢查，合格后再簽署知情同意。②未對受試者進行知情同意，并偽造其簽字。③知情同意書日期、聯(lián)系方式等填寫不完整。④受試者或醫(yī)院未留存知情同意書等。此外，不良事件(AE)/嚴重不良事件(SAE)記錄不完全、處理不妥當、沒有追蹤檢查，也是監(jiān)查員在監(jiān)查和溯源時常遇到的問題之一，不能及時把控藥物的安全性和受試者的健康，對受試者權益也是一種侵害。3.3

研究者責任意識較弱充分了解方案是臨床試驗順利進行的重要保證之一，在試驗監(jiān)查的過程中，時常會遇到研究者對試驗方案理解不透徹，從而導致諸多問題的發(fā)生，如:①納入不符合入選標準的受試者。②方案要求的實驗室檢查并未做完整，主觀評價標準存在遺漏。③未按照方案訪視時間進行隨訪，導致訪視超窗。④在臨床試驗中存在許多過程性文件，從啟動會記錄到受試者的研究病例、篩入選表、鑒認代碼表等，都需要及時填寫和保存。部分研究者由于平時工作繁忙，資料填寫不及時，文件資料到處擺放，監(jiān)查時常發(fā)現(xiàn)文件資料空缺、丟失、損壞等各種問題。3.4試驗藥品的管理

藥物臨床試驗中，試驗用藥的管理及發(fā)放回收應由藥品管理員進行，試驗用藥是不可以用于試驗以外的任何途徑。監(jiān)查時常見的問題有以下幾點:①藥物保存環(huán)境不穩(wěn)定，試驗中如果遇到醫(yī)院停電、冰箱電源連接中斷或冰箱門打開時間過長，均會導致藥物保存超溫或超濕度。②存放于沒有連接溫度記錄儀的冰箱或藥房的藥品，需要藥品管理員每天手動記錄溫濕度，但當藥品管理員工作繁忙時，會出現(xiàn)漏記或沒有記錄的情況。③藥物管理文件記錄不全或者后補的現(xiàn)象，包括庫存記錄、發(fā)放回收記錄、處方單等文件。④藥物回收表上的回收數(shù)量和實際剩余量不一致。⑤試驗藥物的包裝未按照方案要求回收等。3.5

相同問題的處理方式不統(tǒng)一所有的臨床試驗都需要嚴格按照方案執(zhí)行，但大多數(shù)臨床試驗過程中都會遇到各種各樣的問題，甚至經常會遇到方案中沒有明確說明的情況，如用藥依從性或受試者退出標準等，監(jiān)查時會發(fā)現(xiàn)對于沒有統(tǒng)一標準的問題，同一個臨床試驗的不同試驗中心，解決的方式也不相同，不同的解決方法也會導致試驗的結果出現(xiàn)不同程度的偏差，使得試驗的質量難以把控。4.整體性應對策略的探討藥物臨床試驗設計復雜、參與人員較多，遇到的問題也各有不同，如果想完成一個高質量的藥物臨床試驗，還需從根本上找到解決問題的方法，控制試驗質量。4.1

方案設計和試驗的協(xié)調統(tǒng)一藥物臨床試驗方案設計的合理性是臨床試驗中最重要的環(huán)節(jié)之一，也是控制試驗質量和決定試驗成敗的關鍵因素之一，一份科學、合理的試驗方案才能有效保證臨床試驗準確、順利開展。很多試驗過程中出現(xiàn)的問題，部分可能是因為早期方案設計的不合理，導致后期實施過程中流程的不順利或是操作的不嚴謹、不規(guī)范等，這些也是影響試驗結果成敗的關鍵因素之一。針對一些方案中沒有詳細說明的問題，監(jiān)查員作為研究者和申辦方之間的主要聯(lián)系人，應起到多方溝通的作用，發(fā)現(xiàn)問題盡早向申辦方匯報，并協(xié)助申辦方找到解決方法，通知各中心的研究者，使得試驗過程中出現(xiàn)的問題得到統(tǒng)一的解決，從而保證試驗的質量。對于大樣本、多中心的臨床試驗，試驗中涉及的醫(yī)院、機構和人員均較多，不同的醫(yī)院或研究者對于試驗或方案的理解不盡相同，因此在試驗開展過程中容易出現(xiàn)標準不統(tǒng)一的情況，如入排標準、AE的判定等，不同的研究者理解也不相同，可能有些研究者認為雖然檢查異常，但是在入組標準范圍內，就可以納入，但是有些研究者更嚴謹一些，認為雖然符合入組標準，但檢查值異常有意義，可能會影響試驗的進展，不同意納入。所以試驗開始前應該分析方案中哪些內容或指標容易在臨床上出現(xiàn)操作或理解不統(tǒng)一，并著重進行討論，制定統(tǒng)一標準，避免后期執(zhí)行的過程中出現(xiàn)問題。4.2

參與試驗人員的專業(yè)與資質要求參與試驗的人員需有一定專業(yè)知識背景，并具備相應的資質。參加試驗的人員必須持有GCP證書，包括研究者、研究護士、藥品管理員和臨床監(jiān)查員等;對于研究者，還需持有相關專業(yè)資格的執(zhí)業(yè)證書，藥品管理員需要有藥師資格證書。對于沒有資質的人員不能被授權參與試驗，可在考取相關資質后再授權參加。4.3

有效的研究培訓除了人員本身的專業(yè)性和經驗問題，對試驗人員的培訓也是必不可少的環(huán)節(jié)。常見問題中大部分是由于參與者對試驗方案、流程不熟悉所致，如何保證研究者和CＲA準確的操作和執(zhí)行試驗方案成為質量控制的關鍵。定期的有效培訓能起到重要作用，但培訓不能走馬觀花，只講大概的輪廓，培訓內容應覆蓋試驗過程中所有細節(jié)和早期預知的風險，包括過程文件的記錄、受試者的化驗檢查是否遺漏、受試者訪視是否及時、知情同意書及各類文件的簽署、AE/SAE的記錄、試驗藥物的管理等，在試驗過程中對于經常出現(xiàn)的問題或者方案違背，要根據(jù)相應的問題重點進行培訓。定期有效的培訓不僅可以保證臨床試驗的順利進行，研究者能更好完成試驗，處理試驗過程中的突發(fā)事件，同樣也是對受試者權益的一種保障。4.4

監(jiān)查計劃的制定與執(zhí)行臨床試驗監(jiān)查是把控臨床試驗質量的主要方式，監(jiān)查計劃制定的合理性也關乎試驗質量的高低，包括監(jiān)查頻次、監(jiān)查內容、監(jiān)查方式、監(jiān)查質量控制計劃等，監(jiān)查員需要嚴格按照監(jiān)查計劃執(zhí)行，定期到各個中心進行質量控制，而且監(jiān)查的內容要全面、準確，包括試驗資料填寫是否正確及試驗的真實性等，需覆蓋臨床試驗的各個環(huán)節(jié)，如研究者文件夾、溯源、藥品管理和試驗資料等文件，并及時將問題匯報給申辦方和主要研究者，并幫助研究者協(xié)調解決臨床試驗中出現(xiàn)的各種問題，從而保證試驗順利進行。5.中成藥上市后再評價監(jiān)查過程中的特征性問題分析中藥上市后再評價作為藥品上市后再評價工作中最主要的一部分，近10年來逐漸發(fā)展起來，中成藥上市后再評價相比于其他上市前的臨床試驗，無論是從診斷還是治療，都有其自身的特征，發(fā)現(xiàn)的問題也與其他試驗不同。中藥上市后再評價研究樣本量大、試驗中心較多，而且參與的人員較多，試驗周期比較長，涉及藥品劑型種類相對較多，因此對于挑選有資質的中心和研究者、藥品的管理等均是中藥上市后再評價研究中需重點關注的問題。首先，醫(yī)院及研究者資質問題。由于中醫(yī)藥上市后再評價研究普遍規(guī)模較大，涉及醫(yī)院和研究者較多，因此很多西醫(yī)的醫(yī)院和研究者也會參與到試驗中。但是由于中醫(yī)診斷屬于多重診斷，需要根據(jù)受試者的整體情況與病證結合，不同體質受試者診斷也各異(如中醫(yī)證候、舌苔脈象等)，不同的醫(yī)師診斷治療的方向也各不相同。在以西醫(yī)為主的醫(yī)院進行中藥上市后再評價時，需要注意醫(yī)院大部分醫(yī)生接受的學術教育多為西醫(yī)學診斷及方法，對中醫(yī)的辨證論治等學術方法接觸或學習較少，在進行中醫(yī)診斷操作過程中可能會有所偏差，并且無法準確進行判斷及治療，從而影響研究質量。

其次，安慰劑質量問題。上市后的中藥在種類和劑型上更加多樣。安慰劑是臨床試驗中經常被用到的對照藥之一，由于中藥本身具備特殊的氣味、顏色、形狀等特征，安慰劑的口感、味道和顏色大部分很難模仿，加上其種類劑型的復雜，也為生產和制作帶來一定的困難。在雙盲試驗過程中，如果安慰劑未能達到預期的效果，盲法就很難進行，受試者服藥的過程中容易存在自然破盲的風險，受試者一旦知道自己服用藥物的真假后，在主觀判斷上會出現(xiàn)心理偏差，容易對試驗的結果產生影響。再次，中藥試驗藥物的管理。中藥上市后再評價試驗具有周期較長、樣本量大等特點，所需要的品數(shù)量也相對較多，藥品的保存及管理也相對復雜，試驗周期過長也是導致藥品容易過期的主要原因之一。在試驗過程中使用藥品很可能不是同一批次生產，而是分批生產，而由于中藥制作工藝的復雜，對于不同生產廠家或不同批次生產的中藥，可能很難達到完全統(tǒng)一。而且中藥的藥理成分復雜，包括糖類、淀粉、脂類、蛋白質等物質，中藥多由動植物提取制作，部分制劑類型較容易發(fā)霉或引起蟲蛀，因此對溫濕度及保存時間等要求比較嚴格，對于大量存放此類較難保存的中藥，在藥物管理上也需要投入更大的精力。應當避免出現(xiàn)保存不當或藥品過期的情況，保證試驗過程中藥品的正常使用。6.總結臨床試驗是新藥研發(fā)過程中最關鍵的環(huán)節(jié)。中成藥上市后再評價也是對上市后的中藥進行安全性和有效性再評判的有力證據(jù)。臨床試驗質量的高低對試驗結果的真實性也起到了決定性作用。在臨床試驗過程中，或多或少會出現(xiàn)一些問題，每個人都在經驗中成長，及時總結和整理項目經驗對今后臨床試驗的開展具有較大的參考意義。盡早建立我國臨床試驗質量控制體系，加強臨床試驗的質量管理，從而逐漸提高我國藥物臨床