海馬及相關神經遞質對抑郁癥發(fā)病機制的影響

海馬及相關神經遞質對抑郁癥發(fā)病機制的影響

抑郁是指特定身體和器官的一種不快樂障礙。它是一種常見的精神病理狀態(tài)和綜合征。它的主要特征是明顯而持久的抑郁情感和情緒變化，隨著社會競爭的加劇和生活節(jié)奏的加快，工作的緊張、身心的疲勞、生活條件的顛倒、理想崩潰、情感喪失、退休、失業(yè)和裁員給人們帶來的巨大壓力，越來越多的人感到精神抑郁。典型的抑郁癥狀包括抑郁、抑郁、情感喪失、興趣喪失、信心喪失和抑郁。如果患者嚴重，他們會有自殺的想法。相關生理癥狀包括食欲不振、體重減輕、睡眠障礙、記憶和活動能力下降。根據世界衛(wèi)生組織的研究，世界上有1億人受到抑郁的困擾，他們的自殺和自殺率達到15%?；加幸钟舻娜税l(fā)病嚴重，給人們的生活帶來嚴重影響，成為人類心理殺手。雖然抑郁對破壞力的影響很小，但其病因和病理機制尚不清楚。因此，研究抑郁病理機制對緩解抑郁非常重要。1抑郁癥患者腦神經結構變化目前對抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展和治療的研究均取得了較大的進展.早年對利血平的研究發(fā)現,大腦內單胺類神經遞質,尤其是去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-TH)的耗竭,會使人體出現抑郁癥狀,因而提出了“單胺耗竭假說”.但是,單胺耗竭假說并不能完全解釋抑郁癥的治療和病理生理機制.而后又有研究認為,在藥物的作用下和5-HT的持續(xù)升高將導致相關受體如:B腎上腺能受體5-HT2A受體的下調因而產生了“B腎上腺能受體假說”和“5-HT2A受體假說”,認為5-HT1A受體的減少和功能的降低是導致抑郁癥發(fā)生的原因.近年來,隨著腦影像學技術的發(fā)展和大腦細胞亞分子結構研究的深入,研究者們發(fā)現:抑郁癥患者大腦中與心境相關的結構存在形態(tài)學的改變,尤其是海馬的形態(tài)變化.海馬是人類成年后神經發(fā)生的主要結構.在成人的大腦內,新神經元的生成主要在兩個區(qū)域,其中之一就是海馬齒狀回的亞顆粒狀區(qū).有研究從實驗動物模型、抑郁癥患者大腦形態(tài)學和尸檢改變、抗抑郁藥物治療作用等三個方面對抑郁癥發(fā)生和轉歸過程中海馬等大腦結構出現的顯著形態(tài)變化提出了抑郁癥的神經可塑性(neuroplasticity)假說.假說認為:抑郁癥是人體中與控制心境相關的大腦不同區(qū)域神經可塑性改變的結果,這些變化主要發(fā)生在大腦海馬區(qū)域神經發(fā)生減少,海馬錐體神經元萎縮,神經膠質密度減低,前額葉皮質神經元體積減少,此變化可以通過抗抑郁藥物逆轉.神經可塑性包括大腦對各種內外刺激感知、調節(jié)和應答的多種重要過程,涉及神經元結構和功能的多種變化.成年中樞神經系統(tǒng)神經可塑性涉及樹突延伸與功能改變、軸突發(fā)芽、長時程突觸傳遞增強、突觸再生和神經再生等改變.成熟大腦的可塑性較大,在腦中的不同區(qū)域,時刻不斷發(fā)生著神經發(fā)生.樹突形成及分枝、突觸聯系的重建等,從而使大腦得以正常運轉.抑郁癥的有效治療,需兼顧神經化學和神經營養(yǎng)兩個方面,只有這樣才能維持和加強突觸之間的聯系,使化學信號重新回到恰當的神經回路中,發(fā)揮情感調節(jié)作用這也是抑郁癥治療的“可塑性加強”策略近年頗受關注的原因.神經可塑性是最有價值且最有希望開發(fā)出新型抗抑郁藥的靶標.2氨基苯磺酸酯類海馬是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,對情緒、學習和記憶、行為等調節(jié)起重要作用,也是應激反應的高位調節(jié)中樞,慢性應激可損害海馬,引起其結構和功能的變化.海馬是目前抑郁癥研究中涉及最多的腦區(qū).大致有以下幾方面原因:(1)海馬屬邊緣系統(tǒng),在陳述性記憶和空間學習中的作用較為明確.海馬參與抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(HPA軸),并易受到慢性應激、衰老、中風和腦外傷等損害.(2)海馬發(fā)出神經纖維投射到額葉皮質、杏仁核等與情感有關的腦區(qū).抑郁癥患者海馬萎縮,與出現認知、情感等方面的癥狀有關.(3)海馬神經元群主要包括齒狀回顆粒細胞層、CA1和CA3區(qū)的錐體細胞層,易于界定和研究.(4)糖皮質激素受體即I型鹽皮質激素受體(MR)和II型糖皮質激素受體(GR)在海馬高表達.激活海馬CA1區(qū)I型受體與鈣電流下降有關.而激活II型受體與鈣電流增加有關,高濃度II型受體導致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體通過量增加、引起神經毒性.(5)海馬富含谷氨酸.微透析研究表明,應激增加海馬細胞外谷氨酸濃度可能是引起CA3區(qū)神經元萎縮和死亡的部分原因.NMDA谷氨酸受體拮抗劑能夠緩解應激所致CA3區(qū)神經元萎縮,但尚不能證實它們可以阻斷嚴重應激引起的細胞死亡.臨床研究表明,重癥抑郁癥病人海馬容積減小,且減小程度與抑郁持續(xù)時間呈正相關,這可能與海馬神經發(fā)生受損有關,而抗抑郁藥能緩解海馬神經元萎縮.給予選擇性5-HT再攝取抑制劑類藥物氟西汀、氟伏沙明和三環(huán)類去甲丙米嗪,顯著增加海馬CA1區(qū)和齒狀回的樹突棘密度.因而,促進海馬神經發(fā)生對抑郁癥的治療就顯得較為重要,該治療是抗抑郁治療產生行為改善效果所必需的,這也是評價一種化合物是否具有抗抑郁癥潛能的另一種新指標.3no治療抑郁癥的機制一氧化氮(NO)是一種脂溶性的小分子,由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸(L-Arg)而生成的.它能在細胞間進行信息傳遞,是可能的逆行信使.NOS廣泛存在于大腦皮層、海馬、小腦和脊髓等區(qū)域.NOS包括神經元型NOS(nNOS),內皮型NOS(eNOS)和誘導型NOS(iNOS)3種,它們在不同的生理狀態(tài)發(fā)揮不同的作用,其中eNOS產生的NO有保護神經元的作用,而nNOS和iNOS產生的過量的NO有神經毒素作用.一氧化氮具有神經遞質的作用,調節(jié)許多行為與內分泌反應,但過量增多的NO又具有神經毒性.最近有研究表明NO參與精神性疾病如抑郁、雙向情感性障礙、精神分裂癥、偏頭痛等.近年來的研究還發(fā)現慢性應激致抑郁癥腦損害的過程中可能也有NO參與,有研究發(fā)現慢性綜合應激可導致腦邊緣系統(tǒng)和海馬NOS陽性神經元的表達增加,即NO增多,使腦邊緣系統(tǒng)和海馬的神經元功能受損.在應激早期,NOS活性增高,尤其是介導應激反應的重要腦區(qū)海馬和下丘腦室旁核NOS活性變化明顯.羅蘭等人發(fā)現慢性溫和性應激對海馬神經元有一定的損傷,主要表現在神經元樹突的萎縮,而抗抑郁藥物氟西汀可使這些受損神經元恢復正常,這種作用與氟西汀抑制海馬區(qū)的一氧化氮合酶陽性神經元的數量減少相關.慢性應激抑郁模型大鼠海馬神經源性一氧化氮合酶持續(xù)高表達,一氧化氮釋放明顯增多,一氧化氮除可促進下丘腦-垂體-腎上腺軸激活,導致糖皮質激素高分泌外,其本身對海馬神經元具有損傷作用.一氧化氮主要通過其還原型亞硝酸離子和超氧陰離子反應形成過氧化亞硝酸陰離子,導致神經毒性作用,另外增高的一氧化氮導致神經元活動依賴性核基因調控與海馬長時程突觸可塑性異常,損傷DNA抑制核酸和蛋白的合成及減少三磷酸腺苷產生,進而影響動物的認知功能.上述研究提示NO釋放過量導致海馬神經元損傷可能在抑郁癥發(fā)病機制中起重要作用.一氧化氮合酶或一氧化氮的拮抗劑有可能作為新的治療抑郁癥手段.但是關于體內NO含量對動物行為的影響報道不一,NO在動物行為中的不同作用既反映了情緒行為機制的特殊性,也說明NO作用的復雜性.那么NO在抑郁癥的發(fā)病機制中是如何起作用的還不清楚,需要進一步探討.4神經營養(yǎng)因子BDNF在生長發(fā)育階段和成年后,參與神經細胞的分化、生長、維持和可塑性調節(jié).隨著神經細胞功能活動的增強,BDNF的表達增加,并增加突觸間聯系.近年來許多研究表明,BDNF對周圍和中樞神經元均有廣泛的作用:BDNF與中樞神經系統(tǒng)神經元的生存以及多巴胺能、膽堿脂能、5-羥色胺能神經元的可塑性密切相關.BDNF還可能通過對D3受體基因的表達調控,對神經元的增殖、分化和生存發(fā)揮作用,在神經精神疾病中起作用.細胞機制的研究提示下降的BDNF水平是與應激密切相關的現象,特別是有助于我們理解應激相關性抑郁障礙.心理以及物理應激能下降海馬BDNFmRNA,提示與應激相關的抑郁癥與海馬BDNF有密切聯系.有研究發(fā)現,接受長期注射皮質酮和束縛應激的大鼠海馬BDNF表達減少并出現海馬萎縮;進一步研究表明,人工合成皮質類固醇(GC)地塞米松可以使海馬神經元BDNFmRNA表達下降,這提示GC損傷神經元是由于對腦中神經營養(yǎng)因子表達的拮抗作用.臨床研究資料提示抗抑郁劑氟西汀能刺激BDNF及TkB的表達,延長神經元的軸突和增加海馬CA3區(qū)錐體神經元細胞樹突分支密度,從而提高情緒,改善認知功能,加強記憶,提高神經元的重建作用.另外內源性BDNF及其受體TrkB在抗抑郁藥治療作用機制中起重要作用,抗抑郁藥在大腦以BDNF依賴方式增強TrkB信號增強的神經營養(yǎng)信號誘導突觸的連貫性形成和穩(wěn)定性,并逐步導致臨床抗抑郁作用,抗抑郁藥治療誘導海馬BDNF的表達上調提示BDNF可能通過作用于突觸前或突觸后而維持此區(qū)域神經元的突觸功能,BDNF的活性依賴和釋放也可能提高抑郁癥中神經元活性的降低.以上資料表明BDNF和抗抑郁劑治療密切相連,BDNF的表達增加有利于神經元的生存和神經元形成,上調海馬突觸可塑性,被認為是各種抗抑郁劑治療的共同作用機制.研究表明BDNF下調促進細胞凋亡可能參與慢性應激損傷海馬.目前對腦內BDNF表達降低導致神經元損傷機制的研究很多,但各種報道的結論各不相同.體內試驗和神經培養(yǎng)證實,給予神經營養(yǎng)因子可提高已受損神經元的存活;缺乏神經營養(yǎng)因子的作用,神經元會發(fā)生凋亡;神經營養(yǎng)素主要通過磷酸肌醇3-激酶/Akt和Ras/MAPK途徑調節(jié);神經元的凋亡慢性應激引起B(yǎng)DNF下調,抑制凋亡通路的因子減少,促進凋亡發(fā)生;BDNF下降也可通過降低神經元可塑性而促進神經元死亡.還有研究資料顯示,BDNF參與抑郁癥的發(fā)病機制可能與NO有關.NO參與了慢性應激時HPA軸持續(xù)激活導致糖皮質激素高分泌的過程,而應激時糖皮質激素釋放增加又部分介導應激時BDNF表達減少.還有研究表明:慢性綜合應激大鼠海馬CA3區(qū)BDNF表達降低而nNOS表達升高,同時大鼠的行為受抑制,表現抑郁.提示慢性綜合應激有可能通過上調nNOS的表達,即釋放過量NO,產生神經毒素作用而引起海馬損傷導致抑郁狀態(tài),而BDNF的抗抑郁作用可能與海馬NOS陽性神經元的數目變化有關,有可能是通過保護NO損傷神經元免于調亡而起抗抑郁作用的.綜上所述,雖然目前對抑郁癥的發(fā)生研究比較多,但其精確的病理機制仍然不