鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)的選擇

鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)的選擇

放射治療是癌癥的首選治療方法，也是早期切除腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。近年來(lái)的臨床研究結(jié)果表明，同步放療和化療療法逐漸成為晚期局部腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。調(diào)強(qiáng)放射治療在劑量學(xué)和放射生物效應(yīng)方面較傳統(tǒng)放射治療技術(shù)更具優(yōu)勢(shì),已成為鼻咽癌放射治療首選。鼻咽癌患者的預(yù)后與腫瘤的局部侵犯及轉(zhuǎn)移有關(guān)。同步化放療是鼻咽癌治療研究的熱點(diǎn),其進(jìn)展迅速,其次為調(diào)強(qiáng)放療。本文從以下幾方面介紹近年來(lái)鼻咽癌治療進(jìn)展。1頭頸部腫瘤中的化合物3和ct融合技術(shù)在條件許可的情況下,鼻咽癌放射治療應(yīng)選擇IMRT。多個(gè)臨床研究已初步顯示其治療的優(yōu)越性,局部控制率約為90%。加州大學(xué)118例鼻咽癌應(yīng)用IMRT,GTV受量70Gy/2.12Gy,CTV受量60Gy1.8Gy,局部控制率96%,4年總生存率74%。SloanKettering腫瘤中心治療74例鼻咽癌,GTV受量70.2Gy/2.34Gy,PTV受量54Gy/1.8Gy,3年局部控制率91%。香港瑪麗醫(yī)院治療50例T3~4鼻咽癌,GTV受量76Gy/2.17Gy,2年局控制率96%。IMRT在提高局控率的同時(shí)也明顯降低放療后口干程度,提高生活質(zhì)量?；趩沃行难芯繄?bào)道的優(yōu)越效果,IMRT已成為鼻咽癌放射治療的首選。正在進(jìn)行的RTOG0225號(hào)研究將驗(yàn)證多中心治療的療效。IMRT治療時(shí)靶區(qū)邊緣劑量迅速跌落,因此精確的靶區(qū)勾畫是成功治療的前提。放射治療醫(yī)師必須熟悉腫瘤轉(zhuǎn)移規(guī)律,并應(yīng)用多種圖像工具對(duì)每個(gè)病人進(jìn)行小心仔細(xì)的評(píng)估才可能準(zhǔn)確勾畫靶區(qū)。CT圖像是放射治療計(jì)劃的基礎(chǔ),CT骨窗能夠顯示顱底骨質(zhì)破壞。MRI可以從三維方向顯示腫瘤侵犯,與CT相比有更好的軟組織分辨率。Chung等報(bào)道在勾畫GTV時(shí)MRI較CT能提供更多的信息。應(yīng)用MRI/CT融合技術(shù)能進(jìn)一步提高靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性。在加州大學(xué)放射治療醫(yī)師和神經(jīng)放射醫(yī)師、頭頸外科醫(yī)師共同確定靶區(qū)以保證其精確性。PET成像和MRI光譜分析能夠更加精確靶區(qū)勾畫。Liu等比較了PET、CT和MRI在診斷殘留和復(fù)發(fā)鼻咽癌中的作用,PET的敏感性、特異性均明顯優(yōu)于CT和MRI。PET/CT結(jié)合功能圖像和解剖圖像具有更好的診斷價(jià)值。即使應(yīng)用多種成像工具,有時(shí)也難以確保靶區(qū)精確性。美國(guó)紀(jì)念醫(yī)院報(bào)道3例頭頸部腫瘤IMRT后腮腺淋巴結(jié)復(fù)發(fā),其中2例鼻咽癌在治療前發(fā)現(xiàn)腮腺內(nèi)非特異性的腫大淋巴結(jié),1例3mm,1例5mm,2例患者行PET/CT檢查腮腺內(nèi)無(wú)異常高攝取,在行保護(hù)腮腺的IMRT后分別于治療后4個(gè)月及15個(gè)月復(fù)發(fā)。該作者提出對(duì)于有患側(cè)Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頭頸部腫瘤行IMRT時(shí)保護(hù)腮腺必須謹(jǐn)慎,尤其是對(duì)治療前有腮腺內(nèi)淋巴結(jié)腫大的病例。因此,臨床醫(yī)師勾畫靶區(qū)時(shí)必須小心謹(jǐn)慎。2肺癌的化療2.1單純放療的療效誘導(dǎo)化療有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn):鼻咽癌是化療敏感腫瘤;有可能降低亞臨床轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn);降低鼻咽和頸淋巴結(jié)腫瘤體積有利于隨后放射治療進(jìn)行;提高局部控制率;與輔助化療相比有更好的依從性。目前有4個(gè)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)比較誘導(dǎo)化療+放療和單純放療的療效。雖然誘導(dǎo)化療明顯降低了局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處失敗率,但總生存率無(wú)明顯改善,并且出現(xiàn)治療相關(guān)死亡[13~16]。Chan研究結(jié)果顯示誘導(dǎo)化療組較單純放療組5年無(wú)瘤生存率(50.9%vs.42.7%,P=0.014)和5年疾病特異生存率(63.5%vs.58.1%,P=0.029)有顯著性提高,但總生存率仍無(wú)改善。盡管如此,因?yàn)榧韧幕煼桨笡](méi)有應(yīng)用新的化療藥物,而且放療同時(shí)沒(méi)有行同步化療,誘導(dǎo)化療的作用仍值得繼續(xù)探討。由于局部晚期鼻咽癌同步化放療后區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍較高,而誘導(dǎo)化療可以降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,那么誘導(dǎo)化療+同步化放療的方案是否可進(jìn)一步提高療效?已有Ⅱ期研究顯示在預(yù)后不良的人群中可取得良好效果[17~19]。2.2局部進(jìn)展期肺癌的放療效果關(guān)于同步化放療的兩個(gè)前瞻性研究均提示同步化放療可提高總生存率。Lin等應(yīng)用順鉑和氟尿嘧啶同步化療,5年無(wú)事件生存率(72%vs.53%,P=0.01)和5年總生存率(72%vs.54%,P<0.01)均顯著性升高。Chan等應(yīng)用順鉑同步化療,總生存獲益11%(70%vs.59%,P=0.07),而無(wú)事件生存率無(wú)明顯差異。較具說(shuō)服力的是Baujat等作的一項(xiàng)Meta分析,共8個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究中1753例局部進(jìn)展期鼻咽癌被納入,所有研究都應(yīng)用常規(guī)放療技術(shù)和以順鉑為主的同步化療和/或輔助化療。合并化療組5年總生存獲益6%(62%vs.56%),無(wú)事件生存獲益10%(52%vs.42%)。生存獲益主要體現(xiàn)在同步化放療上。之后又有5個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究肯定了同步化放療+輔助化療的作用。SQNP01實(shí)驗(yàn)化療組總生存率和無(wú)事件生存率均顯著性提高,3年生存獲益15%(80%vs.65%,P=0.006)。NPC-9901實(shí)驗(yàn)化療組3年無(wú)事件生存率顯著提高(72%vs.62%,P=0.027)。Zhang等應(yīng)用奧沙利鉑同步化療,總生存、無(wú)復(fù)發(fā)生存、無(wú)轉(zhuǎn)移生存均明顯提高,Chen等也得到相似結(jié)論。NPC-9902實(shí)驗(yàn)應(yīng)用同步化療和加速分割治療NPC,顯著提高了腫瘤控制率。同步化放療在提高生存率的同時(shí),并發(fā)癥發(fā)生率也明顯升高。NPC-9901實(shí)驗(yàn)報(bào)道同步化放療組不僅急性反應(yīng)增加(84%vs.53%,P<0.01),晚期毒性反應(yīng)也明顯增加,表現(xiàn)為耳毒性(14%vs.8%)、周圍神經(jīng)毒性(2%vs.0)、內(nèi)分泌功能障礙(4%vs.1%),毒性反應(yīng)主要為3級(jí),但有1例(0.6%)出現(xiàn)后組顱神經(jīng)麻痹,死于吸入性肺炎。目前報(bào)道的同步化放療研究的放療技術(shù)仍為常規(guī)照射,由于IMRT較常規(guī)放療毒性下降,應(yīng)用IMRT的同步化放療方案是否有更好的耐受性有待進(jìn)一步研究。此外,同步化放療雖然取得了良好的局部控制,但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是治療失敗的重要原因。2.3輔助化療組放療后局部組織纖維化及其對(duì)血供的影響,可能會(huì)導(dǎo)致輔助化療的治療效果降低。而輔助化療的目的在于消除放療后局部殘存瘤細(xì)胞和遠(yuǎn)處亞臨床灶,防止局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,以期提高和改善生存率。最早開展鼻咽癌輔助化療研究在20世紀(jì)80年代,Rossi等采用隨機(jī)對(duì)照方法開展Ⅲ期臨床試驗(yàn),共229例,輔助化療VCA方案(VCR、CTX和ADM),共用6個(gè)療程,經(jīng)4年隨訪,結(jié)果顯示輔助化療組無(wú)病生存和總生存無(wú)明顯獲益。該試驗(yàn)中含有部分早期患者且未使用含鉑類方案,陰性結(jié)果是否與此有關(guān)?Chi等開展了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,共157例Ⅳ期患者,輔助化療PFL方案(DDP20mg/m2,5-Fu2200mg/m2,CF120mg/m2)共用9個(gè)療程,中位隨訪49.5個(gè)月,結(jié)果同樣未能提高總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率。該研究輔助化療組共78例中有13例因?yàn)閲?yán)重毒性反應(yīng)退出,另有6例拒絕下一步化療,治療依從性差無(wú)疑對(duì)該試驗(yàn)結(jié)果造成一定影響。而Prasad等的臨床研究報(bào)告,共91例(Ⅱ期36例,Ⅲ期10例,Ⅳ期45例)進(jìn)入研究,所有病例于常規(guī)放療后3周給予3個(gè)療程PF方案化療,隨訪61個(gè)月,5年局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率、局部區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率分別為76%、85%和80.1%,該作者認(rèn)為常規(guī)放療配合PF方案輔助化療對(duì)晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)鼻咽癌的治療是有效的。3頭頸部鱗癌治療放療+西妥代單抗的臨床研究結(jié)果分子靶向藥物首先應(yīng)用于晚期腫瘤的治療或聯(lián)合化療上。Chan等對(duì)60例經(jīng)過(guò)多程治療的鼻咽癌應(yīng)用西妥昔單抗和卡鉑聯(lián)合化療,11.7%病例達(dá)到PR,48%達(dá)到SD。因?yàn)榉肿影邢蛩幬锒靖弊饔孟鄬?duì)較輕,與放療結(jié)合有更好的耐受性。Bonner等發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的報(bào)道對(duì)頭頸部鱗癌應(yīng)用放療+西妥昔單抗與單純放療進(jìn)行比較,213例患者應(yīng)用單純放療,211例放療+西妥昔單抗,中位隨訪50.4個(gè)月,聯(lián)合治療組中位生存49個(gè)月,單純放療組29.3個(gè)月(P=0.03),放療+西妥昔單抗顯著提高無(wú)進(jìn)展生存期,而兩組毒性反應(yīng)無(wú)明顯差異。兩個(gè)應(yīng)用抗表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)單克隆抗體治療鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果初步顯示其優(yōu)勢(shì)。Wu等報(bào)道35例Ⅲ~Ⅳb期鼻咽癌,18例應(yīng)用放療+抗EGFR抗體,17例單純放療,治療結(jié)束時(shí)、治療后5和17個(gè)月時(shí)完全緩解率,聯(lián)合治療組和單純放療組分別為72.2%、35.3%、83.3%和41.2%、83.3%、47.1%(P<0.05),抗EGFR抗體提高了腫瘤對(duì)放療的效應(yīng)但沒(méi)有改善生存。另一項(xiàng)研究也得到相似結(jié)論。4新化療藥物的作用局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的兩個(gè)原因。同步化放療可以提高鼻咽癌局部控制,但對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移改善有限且毒副反應(yīng)較重。IMRT初步治療結(jié)果令人滿意,在提高腫瘤局控同時(shí)降低毒性反應(yīng)。利用多種圖像工具能更好地保證IMRT靶區(qū)勾畫的精確性。分子靶向結(jié)合放射治療在鼻咽癌治療中資料有限,但對(duì)頭頸部腫瘤已證明有效,為以后的綜合治療模式提供了更多的選擇。對(duì)以下幾個(gè)方面尚需進(jìn)一步研究:誘導(dǎo)化療+同步化放療是否更有優(yōu)勢(shì)?新化療藥物的作用如何?IMRT與化療綜合應(yīng)用是否有更好的耐受性,從而達(dá)到更佳的臨床效果?鼻咽部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜,周圍重要正常組織結(jié)構(gòu)眾多,應(yīng)用傳統(tǒng)放射治療技術(shù)很難在保證鼻咽部受到足量照射的同時(shí)避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。因此,二維照射時(shí)急性黏膜反應(yīng)和晚期口干難以避免。三維適形放射治療雖然取得了較二維照射更佳的劑量分布,但仍然不能解決這個(gè)難題。調(diào)強(qiáng)放射治療(intensitymodulatedradiotherapy,IMRT)的優(yōu)勢(shì)正是在給予靶區(qū)足量照射的同時(shí)大大降低了周圍正常組織受量。多個(gè)劑量學(xué)研究[1~3]已經(jīng)證實(shí)IMRT較二維、三維照射具有更佳的劑量?jī)?yōu)勢(shì)。對(duì)于早期鼻咽癌,IMRT能夠提供更好的腮腺保護(hù);對(duì)于局部進(jìn)展期鼻咽癌,IMRT除保護(hù)腮腺外,還可以提供更好的靶區(qū)劑量分布。鼻咽癌的腫瘤控制與照射劑量呈正相關(guān),應(yīng)用傳統(tǒng)照射技術(shù)時(shí)由于正常組織受量的限制,腫瘤區(qū)難以給予高劑