聚乳酸的改性及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

聚乳酸的改性及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

聚乳酸在其他領(lǐng)域的應(yīng)用聚乳液（pla）具有良好的生物適應(yīng)性和生物可分解性。最終的分解產(chǎn)物是二氧化碳和水，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染。這使之在以環(huán)境和發(fā)展為主題的今天越來(lái)越受到人們的重視,并對(duì)其在工農(nóng)業(yè)領(lǐng)域、生物醫(yī)藥領(lǐng)域、食品包裝領(lǐng)域的應(yīng)用展開了廣泛的研究。由于聚乳酸在性質(zhì)上存在如下局限而限制了其的實(shí)際應(yīng)用:1)聚乳酸中有大量的酯鍵,為疏水性物質(zhì),降低了它的生物相容性;2)降解周期難以控制;3)聚合所得產(chǎn)物的相對(duì)分子質(zhì)量分布過(guò)寬,聚乳酸本身為線型聚合物,這都使聚乳酸材料的強(qiáng)度往往不能滿足要求。同時(shí),在實(shí)際應(yīng)用中還有一些特殊的功能性需要。這都促使人們對(duì)聚乳酸材料的改性展開深入的研究。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)聚乳酸的改性主要有共聚、共混以及制成復(fù)合材料等幾種方法。1乳酸共聚改性隨著聚乳酸應(yīng)用領(lǐng)域的不斷擴(kuò)展,單純的均聚物已不能滿足人們的需要,特別是在高分子藥物控制釋放體系中,要求對(duì)于不同的藥物有不同的降解速度,同時(shí)對(duì)于沖擊強(qiáng)度、親水性有更高的要求,這使得人們開始將乳酸與其他單體共聚改性,以調(diào)節(jié)共聚物的分子量、共聚單體數(shù)目和種類來(lái)控制降解速度并改善結(jié)晶度、親水性等。由于在乳酸分子中含有羥基和羧基,生成的聚乳酸含有端羥基和端羧基,所以在聚乳酸共聚物中比較多的是聚酯一聚酯共聚物、聚酯一聚醚共聚物以及和有機(jī)酸、酸酐等反應(yīng)生成的共聚物。1.1聚乳酸-聚酯共聚改性聚酯一聚酯共聚物是目前聚乳酸共聚物中最多的一種。人們將多種酯類和丙交酯共聚制得了不同用途的產(chǎn)物,其中涉及的機(jī)理主要是將共聚單體制成環(huán)狀化合物再開環(huán)聚合生成不同單體間的交替共聚物。Miller等研究發(fā)現(xiàn)用乙醇酸生成乙交酯(glycolide)再和乳酸開環(huán)聚合能使降解速率比均聚物提高10倍以上,并且可以通過(guò)改變組分的配比來(lái)調(diào)節(jié)共聚物的降解速度。張艷紅等采用低聚D,L-丙交酯與聚己內(nèi)酯低聚物在2,4-甲苯二異氰酸酯(TDI)作用下進(jìn)行了擴(kuò)鏈反應(yīng),形成了具有一定強(qiáng)度和韌性的彈性體。沈正榮等合成了D-L-3-甲基-乙交酯并用辛酸亞錫為催化劑進(jìn)行開環(huán)聚合,生成了PLA和PGA的交替共聚物,該共聚物結(jié)構(gòu)規(guī)整,組成固定,改善了PGA均聚物不溶于一般有機(jī)溶劑的缺點(diǎn)。武漢大學(xué)的范昌烈等將乳酸與磷酸酯共聚作為釋藥材料和藥物載體,由于人的體內(nèi)含磷酸酯和聚磷酸酯,所以該材料具有良好的生物相容性同時(shí)還被賦予了類似天然物質(zhì)的性質(zhì)。他是以共聚物為高分子藥物載體,5-氟尿嘧啶(5-FU)為藥物模型,經(jīng)大分子反應(yīng)得側(cè)鏈含5-FU的乳酸-磷酸酯共聚物。以往在聚乳酸的合成中,采用一步法或兩步法,提高聚合物相對(duì)分子量比較困難。近年來(lái)為了提高聚合物的相對(duì)分子量,出現(xiàn)了利用擴(kuò)鏈劑的活性基團(tuán)和聚酯的端羧基或端羥基進(jìn)行擴(kuò)鏈反應(yīng)的新方法,克服了傳統(tǒng)方法的缺陷,取得了滿意的效果。1995年,Woo等利用六次甲基二異氰酸酯為擴(kuò)鏈劑首次對(duì)聚乳酸進(jìn)行擴(kuò)鏈反應(yīng)并取得了成功。Harkonen等在制備過(guò)程中先用1,4—丁二醇與乳酸生成兩個(gè)端基都是羥基的低聚乳酸,再用六次甲基二異氰酸酯進(jìn)行擴(kuò)鏈反應(yīng),得到聚乳酸的相對(duì)分子量達(dá)57000。封端江等采用甲苯二異氰酸酯和二苯基甲烷二異氰酸酯及三官能團(tuán)異氰酸酯對(duì)聚乳酸進(jìn)行擴(kuò)鏈,產(chǎn)物分子量高達(dá)幾十萬(wàn)。聚醚-聚酯共聚物也是比較常見的聚乳酸共聚物。由于聚乳酸是疏水性材料,而且不夠柔軟,缺乏彈性,在作為某些醫(yī)用材料時(shí)往往不能滿足要求,因此人們將可水溶性的醚段和聚乳酸結(jié)合在一起生成了聚醚-聚酯共聚物,克服了這一缺點(diǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道中通常將聚乳酸作為硬段和作為軟段的乙二醇或丙三醇結(jié)合在一起。Bazile等用單甲氧基聚乙二醇醚的鈉鹽作引發(fā)劑引發(fā)LA開環(huán)聚合制得聚醚-聚酯雙嵌段共聚物。鄧先模等分別用氧化亞錫、烷基鋁復(fù)合催化劑、大分子引發(fā)劑制得了聚乙二醇與己內(nèi)酯或LA嵌段或多嵌段共聚物,并發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)調(diào)節(jié)疏水和親水鏈段的組成來(lái)控制降解速度、親疏水性以及相對(duì)分子量等。鄧先模制得的聚乙二醇(PEG)和LA開環(huán)聚合生成的PEG-PLA共聚物具有親水性和柔軟性,可用作藥物控釋體系中的表面活性劑、微球表面修飾劑。吳之中將丙交酯(LA)與聚乙二醇共聚制成嵌段共聚物用二苯甲烷二異氰酸酯(MDI)擴(kuò)鏈后再用三羥甲基丙烷(TMP)交聯(lián),制得系列聚氨酯彈性體并研究了共聚物彈性體的物理性質(zhì)隨PEG含量的變化。除了生成聚酯一聚酯和聚酯一聚醚共聚物之外,聚乳酸還可與酸酐、葡萄糖、淀粉等共聚。曹雪波等將馬來(lái)酸酐作為改性單體和聚乳酸共聚。馬來(lái)酸酐(MAD)是一種可在人體內(nèi)正常代謝的多官能團(tuán)物質(zhì),改性的過(guò)程是將馬來(lái)酸酐的雙鍵和聚乳酸適當(dāng)?shù)亟宦?lián)從而使聚乳酸的性能發(fā)生較大的變化,酸酐鍵可增強(qiáng)親水性而交聯(lián)可增強(qiáng)力學(xué)性能。曹雪波等研究了隨馬來(lái)酸酐和聚乳酸質(zhì)量比的不同,材料性質(zhì)所發(fā)生的變化。發(fā)現(xiàn)聚乳酸和馬來(lái)酸酐質(zhì)量比大于10時(shí),材料仍較好地保持著彈性體的性質(zhì),壓縮模量也得到了提高,特別是在等于10時(shí),壓縮模量提高得更明顯。聚乳酸材料被引入藥物控釋體系后,為改善其性能,如親水疏水性,人們常用乙二醇與其共聚,但聚乙二醇本身不能在人體內(nèi)降解。葡萄糖是組成殼多糖等的一種單糖,其寡糖已作為保健品供應(yīng),張國(guó)棟等以1,4,6位羥基被保護(hù)了的葡萄糖衍生物芐基-2-乙酰氨基-4,6-0-亞芐基-2-脫氧-吡喃葡萄糖苷(BGD)和鋅酸亞錫組成引發(fā)體系對(duì)LLA引發(fā)聚合,從而生成兩端有葡萄糖衍生物BGD封端的聚乳酸并對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。邵瓊芳等根據(jù)甲基硅油無(wú)毒、生物相容性好以及能促進(jìn)藥物吸收與釋放等特點(diǎn),將含氫硅油與丙交酯在鋅酸亞錫催化下共聚反應(yīng),以得到新型生物降解材料用于緩釋藥物的外包裹材料和其它醫(yī)用材料1.2接枝共聚體的制備淀粉和淀粉衍生物的脂肪族聚酯接枝共聚物是一類可完全生物降解的高分子材料,對(duì)于這類聚合物材料的合成、性質(zhì)和應(yīng)用進(jìn)行研究對(duì)于解決廢棄塑料對(duì)自然環(huán)境的污染具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。由英才等以淀粉為接枝骨架,DL-丙交酯為接枝單體,在無(wú)水LicL存在下,合成了淀粉/DL丙交酯接枝共聚物。降解實(shí)驗(yàn)表明該接枝共聚物能夠被酸堿及微生物完全降解,防水實(shí)驗(yàn)表明該接枝共聚物具有優(yōu)良的防水性能。一般為了改善聚乳酸的親水性,常用親水性的低聚物PEG或單體、甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、氨基酸和多糖類等與聚乳酸共聚,而羅丙紅等根據(jù)乙烯基吡咯烷酮(PVP)親水性、血液相容性和生物相容性均較好的特點(diǎn),以過(guò)氧化二苯甲酰為催化劑,四氫呋喃為溶劑,將PVP直接在聚乳酸上接枝共聚,在PLLA上引入了親水性的PVP支鏈。測(cè)試結(jié)果表明摩爾接枝率為1.0%～1.6%,親水性有所改善。1.3間苯三酚鋁鹽引發(fā)丙交酯開環(huán)以多官能團(tuán)為引發(fā)劑或起始劑可以制備多臂和星形共聚物,常用的交聯(lián)劑是多官能度的酸酐或多異氰酸酯。Tevssie等以含烯基的有機(jī)鋁化合物,間苯三酚鋁鹽作為引發(fā)劑引發(fā)丙交酯開環(huán)聚合,制得了三臂共聚物。朱康杰等以三乙醇胺,季戊四醇作為起始劑與丙交酯分別合成了三臂、四臂共聚物。2生物聯(lián)合成分降解共混可以改善聚乳酸的親水性,大多用于藥物釋放體系的研究,不能得到分子量較高的產(chǎn)物,共混法大多是與可降解的聚己內(nèi)酯橡膠共混以改善聚乳酸的力學(xué)性能。由于PLLA降解速度較慢,長(zhǎng)期存在的未降解部分產(chǎn)生副作用,有時(shí)會(huì)在局部產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥。PDLA具有更好的生物相容性和較快的降解速度,但難于制備高分子量的產(chǎn)物,即使制備了高分子量的產(chǎn)物,也是一個(gè)剛性極強(qiáng),缺乏韌性的材料,難以滿足使用要求。李麗等用小分子檸檬酸三丁酯對(duì)聚D,L-丙交酯外增塑。研究結(jié)果表明,檸檬酸三丁酯有較好的增塑作用,材料的韌性有較大的改善,降解速度進(jìn)一步加快,可塑為一種適合特殊要求的新型降解材料。還可在PLA中加入鄰苯二甲酸二酯進(jìn)行增塑。對(duì)于丙交酯-聚酯共聚物仍采用聚酯增塑,加入滑石粉、硬脂酸鹽等成核劑增加材料的透明度,還可加入一些無(wú)機(jī)材料、熱穩(wěn)定劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑等添加劑來(lái)增加材料的某一方面的性能。3可制得高相對(duì)分子質(zhì)量的聚乳酸在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用聚乳酸材料由于相對(duì)分子質(zhì)量大小、分布等方面的限制,只是一種中等強(qiáng)度的材料,而如果應(yīng)用在醫(yī)學(xué)上,特別是作為骨修復(fù)材料,就需要它有較高的強(qiáng)度。目前人們通過(guò)各種方法來(lái)制得高相對(duì)分子質(zhì)量的聚乳酸,如改進(jìn)乳酸的聚合工藝、使用擴(kuò)鏈劑等;同時(shí)國(guó)內(nèi)外也有很多將聚乳酸和其他材料一起制成復(fù)合增強(qiáng)材料的報(bào)道。3.1初始彎曲性能炭纖維及其復(fù)合材料,尤其是炭纖維與高分子樹脂和碳基體復(fù)合,具有獨(dú)特的物理及化學(xué)性能,在許多技術(shù)領(lǐng)域越來(lái)越受到人們的重視。VainionpaaZimmermanMajola等曾測(cè)試了一些增強(qiáng)材料的初始強(qiáng)度,發(fā)現(xiàn)炭纖維增強(qiáng)的PLLA初始彎曲強(qiáng)度高達(dá)412MPa。賈承德等制成了炭纖維織物增強(qiáng)聚乳酸復(fù)合材料并研究了臨床使用效果,發(fā)現(xiàn)該材料不僅可隔離生體粘連,還可誘發(fā)組織正常生長(zhǎng)。一種可完全被體內(nèi)吸收、活性很好的磷酸鹽纖維也被用來(lái)增強(qiáng)聚乳酸,Steve在傳統(tǒng)的磷酸鈣玻璃中引入22%Fe2O3,這種玻璃纖維的伸展強(qiáng)度超過(guò)1000MPa,楊氏模量達(dá)60GPa。用其強(qiáng)化PLLA后材料的力學(xué)性能得到明顯改善。但由于該纖維與PLLA之間界面結(jié)合能力很差,該材料的強(qiáng)度和模量保持的時(shí)間很短。3.2半流體聚乳酸溶液羥磷灰石(Hap)是人體骨骼的基本成分,它能與膠原蛋白和細(xì)胞緊密結(jié)合,促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng),在硬和軟組織的連接中起關(guān)鍵的作用。但是羥磷灰石的缺點(diǎn)也很明顯,它缺乏機(jī)械強(qiáng)度,特別是受到張力時(shí)表現(xiàn)得很脆。所以人們將Hap與PLLA復(fù)合,希望能生成一種新的材料,國(guó)內(nèi)外有很多這方面的報(bào)道。早期的研究工作是將低分子量的半流體聚乳酸和顆粒狀的Hap—起通過(guò)加熱加壓制成復(fù)合材料。該復(fù)合體具有很好的可塑性,在50～60℃時(shí)會(huì)變軟,恢復(fù)到室溫后又會(huì)變成原來(lái)的固體狀態(tài)。這種材料可以作為口腔修復(fù)材料。Verheyen等將Hap等離子噴涂在PLLA表面,厚度達(dá)50um,促進(jìn)了聚乳酸與骨組織的早期結(jié)合。研究證明Hap作為一道疏水屏障,延緩了聚乳酸的降解;同時(shí)Hap被組織內(nèi)細(xì)胞吞噬,體液溶解,形成許多不規(guī)則孔穴,促進(jìn)了材料與組織的結(jié)合。纖維增強(qiáng)聚乳酸和聚乳酸表面涂層Hap都存在界面結(jié)合力差的問(wèn)題,Verheyen等將經(jīng)過(guò)特殊處理的Hap顆粒與丙交酯混合,在一定溫度和高真空度下由引發(fā)劑引發(fā)聚合,結(jié)果證明該復(fù)合材料中Hap和PLLA之間存在化學(xué)結(jié)合力,克服了結(jié)合力差的問(wèn)題。這種材料具有很高的壓縮強(qiáng)度和抗張強(qiáng)度并且降解速度較慢,可以通過(guò)改變Hap和PLLA的比例來(lái)調(diào)節(jié)材料的降解速率。全大萍等研究還發(fā)現(xiàn)PDLLA—Hap復(fù)合材料有較好的力學(xué)性能和各相同性。在這方面應(yīng)該有著廣闊的應(yīng)用前景。4開發(fā)和推廣使用聚乳酸新材料聚乳酸材料有著勿庸置疑的優(yōu)點(diǎn),如良好的可降解性、生物相容性等,在當(dāng)今社會(huì)必然有著廣闊的研究和應(yīng)用前景。但它的缺點(diǎn)也是很明顯的,并大大的阻礙了它的實(shí)際應(yīng)用。針對(duì)聚乳酸材料的這些缺陷,今后的研究工作會(huì)從這幾方面展開:1)繼續(xù)改進(jìn)聚乳酸的合成工藝條件,生產(chǎn)出高分子量和超高分子量的聚乳