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內(nèi)源性阿片肽的生物合成及鎮(zhèn)痛機(jī)制
腦咖啡因(enk)與-內(nèi)咖啡因和強(qiáng)內(nèi)源性氨基酸化合物統(tǒng)稱為內(nèi)源性氨基酸。內(nèi)源性阿片肽是體內(nèi)具有阿片樣活性的一類物質(zhì),分布廣泛,通過作用于不同部位的各種類型的阿片受體,發(fā)揮復(fù)雜多樣的生理作用。伴隨著神經(jīng)生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,作為一種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)制物,ENK在腦內(nèi)合成、釋放、作用于受體引起的生理效應(yīng)以及酶促降解等過程已漸趨明確。1源和分布1.1enk能神經(jīng)元內(nèi)源性阿片肽的生物合成系統(tǒng)由3種前體物質(zhì)產(chǎn)生,即前阿片黑皮質(zhì)素、前腦啡肽A和前腦啡肽B,這些前體物質(zhì)在腦內(nèi)分布各不相同。但幾種阿片肽序列在進(jìn)化過程中關(guān)系密切。ENK由編碼263或267個(gè)氨基酸殘基的前腦啡肽原經(jīng)酶切加工出甲硫氨酸腦啡肽(methionine-enkephalin,MEK)和亮氨酸腦啡肽(leuthine-enkephalin,LEK)。哺乳動物,MEK與LEK來源于共同的前腦啡肽,因此共存于ENK能神經(jīng)元之中。1975年Hughes最先從豬腦中分離出來此2種具有很強(qiáng)阿片活性而且在腦內(nèi)含量最高的內(nèi)源性阿片肽。1.2enk在丘腦內(nèi)的分布ENK在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在,免疫組織化學(xué)研究表明,在紋狀體、下丘腦前區(qū)、中腦中央灰質(zhì)、杏仁核等腦區(qū)含量最高。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、脊髓、延髓三叉神經(jīng)脊束膠狀質(zhì)、連合核、孤束核、最后區(qū)、第四腦室底以及臂旁核等處均有密集的ENK分布。此外,丘腦背內(nèi)側(cè)區(qū)域特別是第三腦室周圍和下丘腦前區(qū)、外側(cè)區(qū)以及后區(qū)、視上核、室旁核、弓狀核、乳頭體內(nèi)側(cè)區(qū)、室周核等部位ENK含量較高。ENK在杏仁核分布不均,杏仁核中央核較為密集,杏仁中央核外側(cè)與尾-殼核的腹部之間有ENK能纖維相連。值得注意的是,蒼白球是腦內(nèi)ENK樣物質(zhì)最多的地方,在尾-殼核集中于背、腹區(qū)域。大腦皮質(zhì)深層ENK含量較高。此外,ENK在周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)亦有廣泛分布。最新研究表明,LEK在骨、關(guān)節(jié)、腎上腺和腎中均有分布。2sek的生理功能ENK分布廣泛,功能復(fù)雜,涉及機(jī)體許多生理活動的調(diào)節(jié),已經(jīng)引起廣泛關(guān)注。2.1enk在電針鎮(zhèn)痛中的作用內(nèi)源性ENK通過μ受體、δ受體參與構(gòu)成內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng),發(fā)揮鎮(zhèn)痛功能。大鼠腦室應(yīng)用微量(約200ng)ENK即可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。偏頭痛患者間歇期血漿MEK濃度明顯低于發(fā)作期,這是由于MEK可抑制去甲腎上腺素活性,并能調(diào)節(jié)單胺類及P物質(zhì)的釋放,具有止痛特性。中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductalgray,PAG)是內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)的重要結(jié)構(gòu),PAG內(nèi)ENK在催產(chǎn)素增強(qiáng)電針鎮(zhèn)痛中發(fā)揮重要作用。最新研究發(fā)現(xiàn),大鼠延髓背角ENK可能通過抑制含鈣結(jié)合蛋白的傷害性感受神經(jīng)元來調(diào)節(jié)面口部傷害性信息的傳遞。ENK除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛機(jī)制外,在外周的傳入神經(jīng)末梢也存在疼痛調(diào)節(jié)作用。有研究表明,ENK-干擾素融合蛋白具有外周鎮(zhèn)痛作用,ENK可以通過外周阿片類受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,而二者融合表達(dá)的蛋白具有疊加效應(yīng)。此外,蛛網(wǎng)膜下腔移植轉(zhuǎn)ENK基因細(xì)胞可以用于治療神經(jīng)性頭痛。最近,徐穎等利用逆轉(zhuǎn)錄病毒四環(huán)素調(diào)控系統(tǒng),建立四環(huán)素調(diào)控表達(dá)人前腦啡肽原基因的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞系,將來移植到體內(nèi),可據(jù)疼痛程度,調(diào)控疼痛基因表達(dá)時(shí)間與水平。2.2mek在免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)制內(nèi)源性ENK在神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)過程中起著重要介導(dǎo)作用。在神經(jīng)-免疫調(diào)控中,海馬結(jié)構(gòu)對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)具有重要作用,損毀后可使免疫功能增強(qiáng)。海馬內(nèi)微量注射ENK可增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能并抑制腦內(nèi)白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)與白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)基因的表達(dá),即ENK通過減少IL-1及IL-6的合成和釋放,單獨(dú)或協(xié)同抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸功能,最終導(dǎo)致機(jī)體免疫功能的增強(qiáng),由此參與中樞對免疫功能的正反饋調(diào)節(jié)回路。一些研究表明,MEK能夠促進(jìn)致分裂原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng),自分泌、旁分泌途徑是淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性阿片肽、發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的重要方式。內(nèi)源性MEK通過阿片受體參與了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血淋巴細(xì)胞功能的上調(diào)作用。2.3enk調(diào)節(jié)的學(xué)習(xí)記憶已有資料表明,LEK可對學(xué)習(xí)和記憶進(jìn)行雙重調(diào)節(jié)。長時(shí)程增強(qiáng)(longtermpotentiation,LTP)被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶的重要機(jī)制,而海馬CA3區(qū)LTP的形成依賴LEK等內(nèi)源性阿片肽的參與,并且在海馬突觸可塑性調(diào)節(jié)中起易化作用。外周和腦室注射ENK減弱動物某些行為反應(yīng)的記憶保持,如損害大鼠主動回避實(shí)驗(yàn)中的學(xué)習(xí)過程和小鼠趨食Y迷宮的保持。海馬內(nèi)注射ENK抑制大鼠操作式條件反射的保持,外源性或內(nèi)源性增加大鼠尾殼核內(nèi)ENK都阻抑已鞏固的操作式條件反射。近來研究顯示,慢性炎性疼痛可影響大鼠海馬學(xué)習(xí)記憶的發(fā)育,海馬前腦啡肽表達(dá)的下調(diào)可能是其中的機(jī)制之一。ENK在孤束核、臂旁核、杏仁核等位于味覺傳導(dǎo)路上的核團(tuán)均有分布,而上述部位是條件性味覺厭惡學(xué)習(xí)形成、鞏固及消退的神經(jīng)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。有研究表明,條件性味覺厭惡學(xué)習(xí)組大鼠部分腦區(qū),LEK免疫陽性神經(jīng)元數(shù)目顯著少于對照組,揭示腦內(nèi)一些核團(tuán)LEK表達(dá)在條件性味覺厭惡學(xué)習(xí)過程中發(fā)揮重要作用。此外,內(nèi)源性ENK在毒品成癮過程中參與對學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn),海洛因依賴大鼠海馬LEK水平明顯低于對照組,提示,通過不同的機(jī)制LEK可能分別參與影響動物的正常及藥物渴求惡性學(xué)習(xí)記憶。2.4受體與lek從ENK分布在邊緣系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)來看,提示ENK與情緒反應(yīng)有關(guān)。特別是LEK與δ受體結(jié)合性較強(qiáng),δ受體可能參與情緒調(diào)節(jié)活動,如欣快、酬答行為等。研究發(fā)現(xiàn),條件性味覺厭惡學(xué)習(xí)對大鼠腦區(qū)ENK表達(dá)確有影響,提示腦內(nèi)內(nèi)源性ENK含量可能隨動物情緒發(fā)生變化。2.5腦震蕩對enk與其它特殊病理的作用ENK可以參與應(yīng)激反應(yīng),并在攝食、飲水、心血管、呼吸、體溫等生理活動的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。Drell等研究表明,LEK可調(diào)節(jié)性腺活動,其功能由間腦LEK免疫陽性神經(jīng)元實(shí)現(xiàn),MEK作為一種神經(jīng)遞質(zhì)可以刺激乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Malendowicz等研究發(fā)現(xiàn),MEK對腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞生長有影響,但對未成熟腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、再生腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞以及體外培養(yǎng)的腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的作用模式不同,通過不同受體發(fā)揮作用,結(jié)果不同。急性缺血性腦血管病及有機(jī)溶劑中毒時(shí),腦組織中ENK及其mRNA的含量明顯升高,并且有可能由N-甲基-D-天冬氨酸受體系統(tǒng)所介導(dǎo),提示腦損傷后ENK量的增加可能參與繼發(fā)性缺血的病理變化。腦震蕩后可出現(xiàn)以血液循環(huán)障礙和實(shí)質(zhì)細(xì)胞變性和壞死為主的病理改變,ENK和多巴胺參與了腦震蕩發(fā)生時(shí)腦損傷的病理生理過程,可能對腦血管損傷、血腦屏障功能和神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死起重要的調(diào)節(jié)作用。近來研究發(fā)現(xiàn),不同部位腦出血患者血漿和腦脊液中LEK的含量無顯著性差異。但在治療14d的動態(tài)觀察中發(fā)現(xiàn)有增高趨勢,說明LEK可能參與了腦出血的病理生理過程。在海馬錐體細(xì)胞內(nèi)的ENK具有興奮和致癲癇作用,其過度表達(dá)與癲癇發(fā)作易感性長期增強(qiáng)的形成有關(guān)。研究表明,紅藻氨酸導(dǎo)致癲癇的大鼠,海馬內(nèi)ENK等阿片肽釋放。此外,最近有研究發(fā)現(xiàn),ENK通過非阿片受體,發(fā)揮更廣泛的非阿片功能,如MEK通過zeta受體調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。3enk的應(yīng)用近年來,ENK研究再度成為亮點(diǎn)。伴隨
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