糖尿病的大型臨床研究

糖尿病的大型臨床研究內(nèi)分泌科提問：什么是臨床研究？為什么要進(jìn)行臨床研究？為什么臨床研究這么重要？什么樣的臨床研究才是好的臨床研究，是值得我們信賴的臨床研究？

臨床研究就是在人身上進(jìn)行的研究，而不是在動物或細(xì)胞上進(jìn)行的研究。實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)，有很多診療方法以及藥物宣稱自己有這樣或那樣的優(yōu)勢，但是實(shí)際上怎么樣？我們必須要經(jīng)過臨床研究的驗(yàn)證才能接受這些說法。實(shí)踐出真知，循證醫(yī)學(xué)的成果循證醫(yī)學(xué)(EvidenceBasedMedicine，EBM)是遵循科學(xué)證據(jù)的臨床醫(yī)學(xué)。它提倡將臨床醫(yī)師個人的臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)與客觀的科學(xué)研究證據(jù)結(jié)合起來，將最正確的診斷、最安全有效的治療和最精確的預(yù)后估計服務(wù)于每位具體患者。舉例：曲格列酮、倍他樂克、心梗后使用CCB什么樣的臨床研究才是好的臨床研究？要有對照組，只有和安慰劑進(jìn)行對比才能說明問題。規(guī)模最好要大，研究的病人數(shù)要足夠多，一種治療經(jīng)過越多人的驗(yàn)證當(dāng)然越說明它的有效性可能是真實(shí)的。權(quán)威期刊的認(rèn)可：《中國糖尿病雜志》、《中華醫(yī)學(xué)雜志》、《中華內(nèi)科雜志》等，而如果研究的結(jié)果是發(fā)表在國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊，比如《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》、《柳葉刀》等，那就說明這些研究的質(zhì)量更高。懂得了這些，那么…今后在閱讀臨床研究的報告時，就可以多問幾句，比如這個治療是經(jīng)過對照研究了嗎？研究的規(guī)模有多大？研究結(jié)果發(fā)表在權(quán)威的醫(yī)學(xué)專業(yè)期刊上了嗎？……DCCT研究全名是“糖尿病控制與并發(fā)癥研究”目的：血糖的嚴(yán)格控制能不能達(dá)到減少糖尿病慢性并發(fā)癥是最早進(jìn)行的糖尿病大型臨床研究，在美國進(jìn)行，共入選了近1500個新診斷的1型糖尿病患者，觀察持續(xù)進(jìn)行了10年。是糖尿病治療中經(jīng)常要參考的經(jīng)典研究。DCCT的設(shè)計DCCT研究將入選的患者分為強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組要求嚴(yán)格控制血糖，而常規(guī)治療組只以緩解癥狀為目的最終經(jīng)過10年的觀察，強(qiáng)化治療組比常規(guī)治療組的微血管并發(fā)癥平均減少了一半，這就非常有力的證明了嚴(yán)格控制血糖對預(yù)防糖尿病人的微血管并發(fā)癥有非常重要的意義。DCCT:intensivecontrolreducescomplicationsintype1diabetes*Subdividedtoprimaryandsecondarypreventionofretinopathy.Age27years,HbA1c8.8%.

Insulindose(U/kg/d)0.62(primary),0.71(secondary). Conventionalversusintensiveinsulintherapy(n=1,441)Micro-albuminuriaNephropathyRetinopathy*

020406080Reduction(%)Neuropathy76%60%54%39%54%00

12345678910YearofstudyHbA1c(%)Conventionaltreatment(n=730)Intensivetreatment(n=711)P<0.00167891011DCCTResearchGroup.NEnglJMed1993;329:977–986.57%riskreductioninnon-fatalMI,strokeorCVDdeath*Intensive

treatmentCumulativeincidenceof

non-fatalMI,strokeor

deathfromCVDConventional

treatment 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18192021Years0.060.040.020DCCT(interventionperiod) EDIC(observationalfollow-up)*Intensivevsconventionaltreatment.DCCTResearchGroup.NEnglJMed1993;329:977–986.

NathanDM,etal.NEnglJMed2005;353:2643–2653.0716HbA1C(%)982345789ConventionaltreatmentIntensivetreatment1112131415161710DCCT(interventionperiod)YearsEDIC(observationalfollow-up)DCCT/EDIC:long-termfollow-upandlegacyeffectGlucosesimilarBUTCVeventsstillhigherCopyrightMassachusettsMedicalSociety.EDIC研究“我遲一點(diǎn)再強(qiáng)化治療是不是能來得及？”回答是否定的。EDIC結(jié)果是微血管并發(fā)癥的差別在這兩組之間得到了維持，大血管并發(fā)癥的差別不僅沒有縮小，反而變得更大。血糖控制具有“記憶效應(yīng)”。也就是說機(jī)體根據(jù)最初的治療水平產(chǎn)生了記憶,并做出相應(yīng)的、持久的反應(yīng)。所以說血糖控制的好壞在一定關(guān)鍵時期內(nèi)（早期）強(qiáng)化血糖控制對心血管病變起長遠(yuǎn)的有益影響。如果早期沒有很好的強(qiáng)化控制，晚期再強(qiáng)化效果變差，難度增加。因此在剛診斷糖尿病時，血糖控制應(yīng)該“事不宜遲”。UKPDS研究中文稱為英國糖尿病前瞻性研究UKPDS研究是為了回答在2型糖尿病患者中，強(qiáng)化血糖控制能否降低糖尿病并發(fā)癥的危險。也將患者分為強(qiáng)化血糖治療組和常規(guī)血糖治療組，結(jié)果：強(qiáng)化治療組比常規(guī)治療組的微血管并發(fā)癥減少了超過三分之一。后續(xù)研究：兩組患者都采用強(qiáng)化治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中，血糖控制同樣存在“記憶效應(yīng)”，提示在2型糖尿病患者中，早期強(qiáng)化血糖控制同樣重要。ReproducedfromUKPDSStudyGroup.Lancet1998;352:837–853.

UKPDSrandomizedyears06789051015ConventionalIntensive6.2%=upperlimitofnormalrangeMedianHbA1C(%)UKPDS:intensivecontrolreducescomplicationsintype2diabetesAll-causemortalityAnydiabetes-relatedendpointMicrovasculardiseaseMyocardialinfarction–30–25–20–15–10–50Relativeriskreduction(%)12%25%16%6%P=0.029P=0.0099P=0.052P=0.44Copyright1998withpermissionfromElsevier.–30–25–20–15–10–50Relativeriskreduction(%)All-causemortalityAnydiabetes-relatedendpointMyocardialinfarctionMicrovasculardisease9%24%15%13%P=0.040P=0.001P=0.014P=0.007UKPDS:long-termfollow-upandlegacyeffectBaileyCJ&DayC.BrJDiabetesVascDis2008;8:242–247.

HolmanRR,etal.NEnglJMed2008;359:1577–1589.10987

6051015510197719972007

YearsfromrandomizationUKPDSActiveConventionalIntensiveInterventionendsUKPDS

Follow-upMedianHbA1c(%)BiochemicaldatanolongercollectedCopyright?2008.ReprintedbypermissionofSAGE.藥物選擇UKPDS研究中使用的藥物包括格列苯脲，二甲雙胍和胰島素，到底哪一種藥物在降糖和保護(hù)胰島細(xì)胞功能方面更好？UKPDS：單用優(yōu)降糖，單用二甲雙胍和單用胰島素治療的病人，這三組血糖在最初下降后，都逐漸升高，且升高的速度相似到了3年時，只有一半的病人能把糖化血紅蛋白控制在8%以下。提示這三種藥物在保護(hù)β細(xì)胞功能方面的作用是相似的。藥物選擇在減少并發(fā)癥方面，UKPDS發(fā)現(xiàn)磺脲類、二甲雙胍和胰島素強(qiáng)化血糖控制均可以預(yù)防微血管并發(fā)癥的發(fā)生（眼、腎、神經(jīng)），它們的效果是相似的。二甲雙胍在超重和肥胖的病人中強(qiáng)化血糖控制與磺脲類和胰島素相比可以更多的預(yù)防大血管并發(fā)癥的發(fā)生（死亡、心肌梗塞、中風(fēng)）。只有二甲雙胍是唯一有證據(jù)改善大血管并發(fā)癥的降糖藥物。UKPDS研究的結(jié)論2型糖尿病是一種進(jìn)行性疾病，伴隨著β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰竭，早期的強(qiáng)化治療可以改善血糖控制，因而可以降低發(fā)生并發(fā)癥的危險性?；请孱?，二甲雙胍和胰島素均可以用于2型糖尿病患者，它們在對延緩胰島β細(xì)胞功能衰竭效果相似，而對心血管疾病二甲雙胍效果較好（超重和肥胖者）。單藥治療不能延緩胰腺β細(xì)胞功能的衰竭，可能需要早期聯(lián)合治療。DCCT研究和UKPDS研究都是針對初發(fā)糖尿病的患者，這時強(qiáng)化降糖治療可以給患者帶來明顯的好處。已經(jīng)患糖尿病多年，且已經(jīng)有并發(fā)癥的患者是否也能從強(qiáng)化降糖治療中獲益呢？血糖究竟應(yīng)該控制在多少，是越低越好嗎？使糖化血紅蛋白降低至6.5%以下，會給患者帶來更多的好處嗎？ACCORD,ADVANCE,andVADTTrials

ResearchQuestionACCORDStudyGroup,NEJM2008,358:2545-2559.ADVANCECollaborativeGroup,NEJM2008,358:2560-2572.VADTStudyResultsADAScientificSessionSanFrancisco,2008InPress,DiabetesObesityandMetabolism,2008DoesIntensiveGlucoseControlReduceRiskforCardiovascularDiseaseinType2Diabetes?ACCORD,ADVANCEandVADT

StudyDesignACCORDADVANCEVADTMajorEndpointsCVdeath,Non-fatalMI/StrokeCVdeath,Non-fatalMI/Stroke,macrovacseventCVdeath,Non-fatalMI/Stroke,CHFmacrovacseventStudyRCTRCTRCTdesignGlucoseIntensivevsStandardArm2x2BPcontrol+/-fenofibratevplaceboGlucoseIntensivevsStandardArm2x2Perindopril+indamidevplaceboGlucoseIntensivevsStandardArm2x1AllreceivedBPandLipidRxACCORDStudyGroup,NEJM2008,358:2545-2559.ADVANCECollaborativeGroup,NEJM2008,358:2560-2572.VADTStudyResultsADAScientificSessionSanFrancisco,2008InPress,DiabetesObesityandMetabolism,2008ACCORD,ADVANCEandVADT

DemographicsACCORDADVANCEVADT#Participants10,25111,1401,791populationNorthAmericaEurope/AsiaUSMale62%58%97%Agegroupmeanage40-7962.2>55yrs66>40yrs60.5Non-HispanicWhiteEthnicRepresentation27%Hispanic,AfricanAm37%Asian38%Hispanic,AfricanAm,NativeAmACCORDStudyGroup,NEJM2008,358:2545-2559.ADVANCECollaborativeGroup,NEJM2008,358:2560-2572.VADTStudyResultsADAScientificSessionSanFrancisco,2008InPress,DiabetesObesityandMetabolism,2008ACCORD研究ACCORD研究是美國國立衛(wèi)生研究院主持的一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)共納入10,251例高危中老年2型糖尿病患者，分成兩組，一組嚴(yán)格控制血糖，另一組常規(guī)治療組強(qiáng)化血糖治療組的治療目標(biāo)糖化血紅蛋白控制在6.0%以下，標(biāo)準(zhǔn)治療組控制在7.0%-7.9%之間就可以了。計劃隨訪觀察6年，預(yù)期結(jié)果是更嚴(yán)格的血糖控制可以給患者帶來更多好處。Outcomes:SummaryofACCORD,ADVANCEandVADT*ACCORD(ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes)trialhaltedintensiveglucosegroup(2/6/08)?significantdifferencebetweenintensiveandstandardgroupACCORD*ADVANCEVADTA1C(%)(Intensivevs.Std)6.4vs.7.5?6.4vs.7.0?6.9vs.8.4?NonfatalMI(%)(Intensivevs.Std)3.6vs4.6%?2.7vs.2.86.3vs.6.1CVDeath(%)(Intensivevs.Std)2.6vs.1.8?(1.35HazardRatio)4.5vs.5.22.1vs.1.7Microvascular-nephropathy↓21%retinopathy↓5%NS-Takehome↓riskMIs,but↑riskdeathinintensivearmGlucosecontrolhasnoimpactonCVevents,but↓MicrovascularriskGlucosecontrolhasnoimpactonCVeventsACCORDStudyGroup,NEJM2008,358:2545-2559.ADVANCECollaborativeGroup,NEJM2008,358:2560-2572.VADTStudyResultsADAScientificSessionSanFrancisco,2008InPress,DiabetesObesityandMetabolism,2008AdverseOutcomes:

ACCORD,ADVANCEandVADTIntensivevsStdACCORD*ADVANCEVADTSevereHypoglycemia(%peryr)3.0vs1.00.7vs0.4-Hypoglycemiarequiringassistance(%peryear)4.6vs1.51.8vs0.62.3vs1.1WeightGain>10Kg27.8%vs14.1%0.0vs-1.0-Wtgain(Kg)Intensivegroup3.50.76.8IncreasedMortalityRosigliatzone?NoNoNoACCORDStudyGroup,NEJM2008,358:2545-2559.ADVANCECollaborativeGroup,NEJM2008,358:2560-2572.VADTStudyResultsADAScientificSessionSanFrancisco,2008InPress,DiabetesObesityandMetabolism,2008ACCORD的結(jié)果和思考在試驗(yàn)進(jìn)行了兩年多的時候，強(qiáng)化血糖控制組有257例患者死亡，而標(biāo)準(zhǔn)治療組只有203例死亡。因?yàn)閺?qiáng)化治療組死亡的人數(shù)超過了標(biāo)準(zhǔn)治療組，為了防止強(qiáng)化降糖組出現(xiàn)更多的死亡，這一研究被迫提前終止了。已經(jīng)患糖尿病很長時間，血糖沒有控制好，已經(jīng)出現(xiàn)了并發(fā)癥的患者，強(qiáng)化治療還有沒有用？我們還應(yīng)不應(yīng)該把血糖嚴(yán)格的控制好？要是糖尿病患者不能嚴(yán)格的控制血糖，難道就聽任并發(fā)癥的進(jìn)一步發(fā)展嗎？ADVANCE研究納入了11140個患者，同樣也是將患者分成強(qiáng)化治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組兩組入選患者平均患糖尿病已有8年，也有相當(dāng)一部分患者已經(jīng)出現(xiàn)了并發(fā)癥如心梗腦梗。結(jié)果強(qiáng)化血糖控制的患者死亡率沒有增加并且并發(fā)癥發(fā)生的危險降低了10%，大血管并發(fā)癥比如心梗腦梗降低的并不顯著，但是微血管并發(fā)癥特別是腎病的發(fā)生明顯減少。ACCORD、ADVANCE、VADT的思考在這些病程較長、已有并發(fā)癥的患者當(dāng)中，仍然希望使血糖得到良好的控制，但是這一控制應(yīng)該是循序漸進(jìn)；應(yīng)該注意血糖的下降不應(yīng)該以低血糖明顯增加為代價對于有一些已經(jīng)有嚴(yán)重并發(fā)癥，肝腎功能不好，年齡很大的患者，很容易發(fā)生低血糖，并且發(fā)生低血糖可能誘發(fā)急性心梗腦梗甚至致死，寧可適當(dāng)?shù)姆艑捬强刂频臉?biāo)準(zhǔn)在血糖控制的同時，注意體重的變化ACCORD/ADVANCE/VADT研究都沒有能夠證實(shí)強(qiáng)化血糖控制能夠減少糖尿病人的大血管并發(fā)癥，甚至在ACCORD研究當(dāng)中，強(qiáng)化治療還增加了死亡率，那么對于已經(jīng)出現(xiàn)了糖尿病大血管并發(fā)癥的病人，我們還能不能有什么辦法使病人的并發(fā)癥減少，壽命得到延長呢？Steno-2研究Steno-2研究總共納入了160例糖尿病患者，納入的病人也是已經(jīng)有糖尿病并發(fā)癥的病人，所有入選的病人已經(jīng)有了微量白蛋白尿糖尿病病程平均達(dá)到6年。這些病人被隨機(jī)分入兩組，一組是強(qiáng)化治療組，一組是常規(guī)治療組Steno-2:studydesignPatentswithtype2diabetesandmicroalbuminuria(n=160)Stratificationby

urinaryalbuminexcretionConventionaltherapy(n=80)Intensivetherapy

(n=80)Stepwisebehaviourmodificationandpharmacotherapyaccording

tostricttreatmentgoalsRandomisationTreatmentaccording

tostandardguidelinesSteno-2:Lancet1999;353:617–22Steno-2:treatmentconditionsIntensivegroupAim:tomodifyCVriskfactorstostricttargets:SystolicBP<140DiastolicBP<85HbA1c<6.5Fastingserumtotalcholesterol190mg/dlFastingserumtriglycerides150mg/dlAspirinforthosewith

knownischaemiaorperipheralvasculardiseaseAutomatictreatmentwithACEinhibitorConventionalgroup

Aim:tomodifyCVriskfactorstoconventionaltargets:SystolicBP<160DiastolicBP<95HbA1c<7.5Fastingserumtotalcholesterol:250mg/dlFastingserumtriglycerides:195mg/dlAspirinforthosewithknownischaemiaSteno-2:Lancet1999;353:617–22Steno-2:NEnglJMed2003;348:383–93Steno-2:intensivetreatmenthadagreaterimpactonHbA1candtriglyceridesHbA1c(%)Yearsoffollow-upConventionalIntensiveAdaptedfrom:NEnglJMed2003;348:383–93111098765002468Triglycerides(mg/dl)02468350300250200150100050Steno-2:intensivetreatmenthadagreatereffectonbloodpressureBloodpressure(mmHg)ConventionalIntensiveAdaptedfrom:NEnglJMed2003;348:383–9324689080700160150140130120110100Yearsoffollow-upSystolicDiastolic0Steno-2:intensivetreatmentreducedtotalandLDL-cholesterolTotalcholesterol(mg/dl)LDLcholesterol(mg/dl)05015035025010020030024680TotalConventionalIntensiveYearsoffollow-upAdaptedfrom:NEnglJMed2003;348:383–932468007510050150175125LDLSteno-2:relativeriskreductionwithintensivetreatmentRelativeriskreductionforintensive

vsconventionaltreatment(%)CVDNephropathyRetinopathyAutonomicneuropathy*p<0.05

**p<0.01******Adaptedfrom:NEnglJMed2003;348:383–93Steno-24年以后觀察到了強(qiáng)化治療組比常規(guī)治療組微血管并發(fā)癥方面有50%的下降8年以后觀察到了強(qiáng)化治療組比常規(guī)治療組大血管并發(fā)癥下降了50%。后續(xù)研究5年后再隨訪，不僅微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥的下降得到了保持，而且強(qiáng)化治療組比常規(guī)治療組死亡率也下降了50%。這證實(shí)了DCCT和UKPDS研究中良好的控制具有“記憶效應(yīng)”，即使停止強(qiáng)化治療，它的好處也能維持一段時間，因此嚴(yán)格控制宜早不宜遲。Steno-2的意義對于糖尿病患者的治療絕對不能夠只盯住血糖，必須是對血糖、血壓、血脂、血粘的全面控制，在降壓藥選擇上可以優(yōu)先考慮血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑藥物，在治療上做到“一個都不能少”。大慶研究“中國大慶糖尿病預(yù)防