醫(yī)學免疫學課件：13 innate immunity

天然免疫主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識別機制天然免疫的生物學功能概述免疫系統(tǒng)的功能免疫防御、免疫自穩(wěn)、免疫監(jiān)視免疫防御

天然免疫（固有免疫、非特異性免疫）：效應細胞與分子生來即有，特異性局限，無記憶性適應性免疫（獲得性免疫、特異性免疫）：

效應細胞與分子經(jīng)抗原刺激后獲得，高度特異性，免疫記憶主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識別機制天然免疫的生物學意義免疫防御天然免疫屏障結(jié)構(gòu)體表屏障：物理、化學、生物屏障內(nèi)部屏障：血腦屏障、血胎屏障吞噬細胞：中性粒細胞、單核/巨噬細胞NK、NKT、gdT、B-1；DC、肥大細胞、粒細胞體液中的抗菌物質(zhì)：補體、防御素、炎性介質(zhì)適應性免疫黏膜免疫系統(tǒng)體液免疫：抗毒素、抗菌抗體、抗病毒抗體細胞免疫CTLTDTH及其釋放的CK天然免疫系統(tǒng)的組成屏障結(jié)構(gòu)體表屏障內(nèi)部屏障參與天然免疫的細胞參與天然免疫的分子物理屏障：皮膚黏膜、腸蠕動、呼吸道上皮纖毛運動、尿液沖洗?；瘜W屏障：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、補體等。生物學屏障：皮膚黏膜寄生的正常菌群，如大腸桿菌可分泌細菌素抑制厭氧菌和革蘭氏陽性菌定居和繁殖。體表屏障內(nèi)部屏障：

血－腦脊液屏障軟腦膜、脈絡(luò)叢軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細血管壁和血管壁外的星狀膠質(zhì)細胞構(gòu)成。內(nèi)部屏障：

血胎屏障（基蛻膜）絨毛膜滋養(yǎng)層細胞由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞共同構(gòu)成。天然免疫系統(tǒng)的組成屏障結(jié)構(gòu)參與天然免疫的細胞吞噬細胞：中性粒細胞、單核/巨噬細胞淋巴細胞：gdT細胞、B-1細胞、NKT

其他：DC、肥大細胞、粒細胞、上皮細胞參與天然免疫的分子Figure1-13Neutrophils:disposablephagocytestoclearpathogensFormationofPusPresenceofneutrophilsintissuesites(notblood)isasignofacuteinflammation;recruitedfromblood.Figure1-14MacrophagesengulfbacteriaandproduceinflammatorycytokinesMacrophages:tissueresident吞噬細胞對病原體的識別和吞噬phagocytosis殺傷機制吞噬細胞的吞噬和抗原提呈作用Phagocytes:Macrophages:tissueresidentNeutrophils:recruitedfrombloodDendriticcells:initiallytissueresidentbutmigratetolymphnodesuponinfectionDC吞噬細胞和NK細胞的作用NK殺傷靶細胞的機制天然免疫系統(tǒng)的組成屏障結(jié)構(gòu)參與天然免疫的細胞參與天然免疫的分子防御素/抗菌肽溶菌酶補體炎性介質(zhì)防御素/抗菌肽所有多細胞機體（植物、動物）已發(fā)現(xiàn)400多種多肽，參與非特異免疫；真核細胞發(fā)現(xiàn)4種防御素：a-防御素、b-防御素、植物防御素、昆蟲防御素，哺乳動物a和b防御素；防御素對細菌、真菌、有包膜的病毒有直接殺傷活性；a防御素由中性粒細胞和小腸Paneth細胞產(chǎn)生，可結(jié)合細菌的外膜導致膜屏障的破壞及膜通透性的提高，最終導致細胞死亡;防御素可誘導IL-8、白三烯B4（LTB4）、IFN-γ、IL-6、和IL-10的產(chǎn)生。

*來源于巨噬細胞，存在于各種體液、外分泌液和巨噬細胞溶酶體中；*水解G+細菌胞壁的肽聚糖，使細菌溶解；＊可激活補體，促吞噬。溶菌酶經(jīng)典途徑替代途徑激活C5膜攻擊單位antibodydependentMBL途徑Innateimmunity激活C3產(chǎn)生C5轉(zhuǎn)換酶補體系統(tǒng)免疫復合物MBL＋糖殘基LPS,酵母多糖

共同末端效應（膜攻擊階段）補體的抗感染作用C3a、C4a、C567起趨化作用；C3b和C4b有調(diào)理作用；C3a、C4a、C5a為過敏毒素，可引起脫顆粒，導致血管通透性增強，促進炎癥的發(fā)生和發(fā)展。炎性介質(zhì)促炎細胞因子（TNF-a，IL-1,6,8，IFN-g)可致炎、致熱、促進肝臟合成急性期反應蛋白、趨化和激活吞噬細胞及其他免疫細胞、抑制病毒復制及胞毒作用?；钚匝鹾蚇O參與對病原體的殺傷。脂質(zhì)介質(zhì)（如LTB4、前列腺素、PAF等）參與炎癥反應，利于局限病原體及炎性細胞向炎癥灶的滲出。CytokineActionsinInfection天然免疫主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識別機制天然免疫的生物學意義*病原相關(guān)識別模式*模式識別受體*天然免疫應答特點天然免疫的識別機制StrategyofHost?Microbesareheterogeneousandcanmutate

FOCUS----Onhighlyconserved structurespresentinlargegroupsofmicroorganisms.

PAMPS----Pathogen-associated

molecularpatterns病原相關(guān)分子模式

（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）定義：一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，可被非特異性免疫細胞所識別。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、細菌DNA、雙鏈RNA和葡聚糖等。病原相關(guān)分子模式特征

天然免疫系統(tǒng)成分可識別自己與異己，僅對病原體應答，其識別病原相關(guān)分子具以下特征：1.病原相關(guān)分子只由病原微生物產(chǎn)生,宿主細胞不產(chǎn)生。例如，脂多糖僅由細菌產(chǎn)生，其相應的受體識別脂多糖，因此警告宿主感染微生物。2.被天然免疫系統(tǒng)所識別的這些結(jié)構(gòu)往往對微生物的生存或致病性是必不可少的。3.泛特異性：病原相關(guān)分子是由一群或一類微生物所共同具有的保守結(jié)構(gòu)。例如，脂多糖是所有革蘭氏陰性菌細胞壁的結(jié)構(gòu)，因此，脂多糖受體可以識別任何革蘭氏陰性菌感染。StructureofaGram-PositiveCellWallStructureofaGram-NegativeCellWallPathogen-associatedmolecularpatterns(PAMP)Fungi: Cellwall

:mannan,glucansVirus: DoublestrandsRNA,Virion-CompositionParasite:modifiedsugar,parasitespecifiedprotein(GPIAnchorofcytoplasm)Bacterium:損傷相關(guān)分子模式

（Damageassociatedmolecularpattern,DAMP)宿主體內(nèi)組織損傷而產(chǎn)生的內(nèi)源性模式分子，如感染、應激、無菌性炎癥、壞死和凋亡等導致細胞內(nèi)成分的釋放或細胞外基質(zhì)的降解，形成DAMP。如HMGB1、熱休克蛋白、尿酸等。DAMP可募集和活化固有免疫細胞，包括DC，促進適應性免疫應答。DAMP可通過促進破壞組織的重構(gòu)而恢復內(nèi)環(huán)境平衡。定義：一類主要表達于天然免疫細胞表面、非克隆性分布、可識別一種或多種PAMP的識別分子。PRR的生物學特征：*較少多樣性；*非克隆性表達:同一類型細胞（如巨噬細胞）表達的PRR具有相同的特異性;*介導快速的生物學反應。，無需細胞增殖。

模式識別受體

(Pattern-recognitionreceptors，PRR)Sensorsystems(PRR,PRM)?humoralcomponents:acutephaseproteins,complementendocyticPRRs:scavengerreceptors,lectinreceptorsSignalingPRR:-TLRs(Toll-likereceptors)-NLRs(NOD-likereceptors)-RLHs(RIG-likehelicases)Hostreceptorsthatsensethemoleculesofpathogens1.分泌型PRR甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）*屬于肝臟合成的急性期反應蛋白*識別并結(jié)合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖*激活MBL補體途徑，發(fā)揮調(diào)理、致炎作用。AcutePhaseProteins

甘露糖受體：特異性識別微生物細胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和巖藻糖殘基，介導吞噬細胞吞噬。清道夫受體：識別并與細菌細胞壁某些組分結(jié)合，有效地清除血循環(huán)中的細菌。膜型PRR2.內(nèi)吞型PRREndocyticpattern-recognitionreceptors

3.信號轉(zhuǎn)導型PRR感受細胞外病原體的PRR-TLRs(Toll-likereceptors)感受細胞內(nèi)病原體的PRR-NLRs(NOD-likereceptors)-RLHs(RIG-likehelicases)

定義：

為一家族分子，因其胞外段與果蠅蛋白Toll同源而得名，在免疫應答的誘導和炎性反應中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十余種。

TLR的生物學特征：

*TLR識別的配體均屬于保守的PAMP，并向機體提供微生物感染的信號；*幾乎所有TLR均可單獨或共同識別多種結(jié)構(gòu)不同的配體，某些TLR（TLR4)則須依賴于輔助蛋白才能識別相應配體。*TLR與相應配體結(jié)合

啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導

介導多種生物學效應。Toll樣受體

（Toll-likereceptor,TLR)

Toll分子在果蠅中的抗感染作用TLR-LigandAP-1,NF-kB,IRF-3,IRF-7KinasesZytokine,KostimulatorischeMolekülesiRNAReleaseofLPS(Endotoxin)fromtheGram-NegativeCellWall3.信號轉(zhuǎn)導型PRR感受細胞外病原體的PRR-TLRs(Toll-likereceptors)感受細胞內(nèi)病原體的PRR-NLRs(NOD-likereceptors)-RLHs(RIG-likehelicases)Intracellularsensors

NOD-likereceptorsRIG-likehelicasesLRR識別

PAMP的效應活化天然免疫的效應機制：

-吞噬

-合成抗菌肽-巨噬細胞產(chǎn)生NO誘導炎性介質(zhì)的產(chǎn)生：

細胞因子和趨化因子

誘導APC表達共刺激分子(B7.1+B7.2)

天然免疫與特異性免疫的識別特點識別特點

天然免疫特異性免疫識別抗原種類僅識別微生物既可識別微生物分子抗原和靶分子結(jié)構(gòu)及其產(chǎn)物的組分（PAMP）也可識別非微生物抗原識別的特異性泛特異性 高度特異性識別不同種類的微生物微生物的不同抗原表位識別受體基因在胚系中編碼在個體發(fā)育過程中重排 （BCR體細胞基因突變）識別受體分布非克隆化 克隆化

固有免疫應答的特點快速反應：抗原進入機體后0-96h發(fā)揮作用，預存的固有免疫分子→中性粒細胞等炎癥細胞浸潤，促炎介質(zhì)的釋放；泛特異性：識別PAMP和DAMP；無細胞增殖、分化與克隆擴增；維持時間短且無免疫記憶。PhasesofResponseToAnInfection主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識別天然免疫的生物學意義天然免疫的生物學意義抗感染的第一道防線維持機體自穩(wěn)參與適應性免疫：參與適應性免疫的啟動參與適應性免疫的效應調(diào)節(jié)適應性免疫應答吞噬細胞對衰老和死亡細胞的清除作用紅細胞衰老紅細胞自身正常細胞凋亡細胞吞噬細胞天然免疫啟動適應性免疫應答提供T細胞第一活化信號：

APC表面PRR（甘露糖受體，清道夫受體）識別PAMP

介導APC吞噬、攝取病原體（抗原遞呈）提供T細胞第二活化信號：APC表面TLR識別PAMP

啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導

上調(diào)MHC-II類分子和共刺激分子B7的表達誘導細胞因子表達：TLR

啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導

誘導細胞因子（如IL-12、趨化因子等）表達適應性免疫與天然免疫的協(xié)同效應

Th1-巨噬細胞

Th17-中性粒細胞

IgE-肥大細胞脫顆粒

IC激活補體經(jīng)典途徑抗體對吞噬細胞的調(diào)理作用

ADCC天然免疫影響適應性免疫應答的類型

天然免疫細胞表面PRR

識別不同PAMP而被激活

表達不同細胞因子譜

誘導初始T細胞分化為不同亞群

決定特異性免疫應答類型

Th1和Th2細胞的分化IL-12IFN-

MacrophageNKcellIL-4MastcellTh1Th2Th0