新藥II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路

新藥II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路1

序言在I期臨床試驗(yàn)明確了藥物人體耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和推薦的PR2D(RecommendedPhaseIIDose)，即可以開始啟動(dòng)II期臨床試驗(yàn)。II期臨床試驗(yàn)又稱為探索性臨床試驗(yàn)，是新藥首次在患者身上進(jìn)行、以探索有效性為目的臨床試驗(yàn)。由于新藥臨床研究費(fèi)用高昂、周期較長(zhǎng)，作為承上啟下的II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)至關(guān)重要。申辦者希望通過II期臨床試驗(yàn)，能盡快發(fā)現(xiàn)很有前景的新藥而不至于過早終止研究，同時(shí)又希望能盡早終止無效新藥的進(jìn)一步試驗(yàn)。2

II期臨床試驗(yàn)全景圖I期試驗(yàn)側(cè)重于新藥安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，而II期試驗(yàn)重點(diǎn)則轉(zhuǎn)移到藥效學(xué)上。II期臨床試驗(yàn)主要目標(biāo)是初步考察新藥能否在目標(biāo)患者人群中建立藥效學(xué)相對(duì)比較一致、藥物的毒性可以接受的水平。2.1是什么(Who)II期臨床試驗(yàn)主要用于評(píng)價(jià)新藥在目標(biāo)患者上的初步有效性和安全性。2.2為什么(Why)II期臨床試驗(yàn)?zāi)康呐c研究藥物有效性有關(guān)，其尋求回答的問題包括：①藥物在I期臨床確證的安全劑量范圍內(nèi)對(duì)某一特定適應(yīng)癥的有效性如何？②患者短期的新藥不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)是什么？2.3做什么(What)II期臨床試驗(yàn)包括：①確定新藥作用于目標(biāo)患者的最大和最小有效劑量范圍，為III期臨床試驗(yàn)劑量提供參考；②新藥產(chǎn)生療效的血藥濃度與藥效學(xué)參數(shù)的關(guān)系，即藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系。根據(jù)目的不同，II期臨床有時(shí)又分為IIa期和IIb期。2.4怎么做(How)試驗(yàn)順序：一般按照IIa期、IIb期序貫實(shí)施；設(shè)計(jì)原理：II期作為探索性試驗(yàn)，可以采用多種設(shè)計(jì)方法，如同期對(duì)照、自身對(duì)照、開放試驗(yàn)、三臂試驗(yàn)(陽性藥、安慰劑、試驗(yàn)藥)、劑量-效應(yīng)關(guān)系等的研究；受試者：目標(biāo)適應(yīng)癥患者樣本量：幾十到數(shù)百人判斷終點(diǎn)：客觀緩解率等接下來以腫瘤新藥的II期臨床為例，介紹常見II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。3

腫瘤新藥的II期臨床設(shè)計(jì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法根據(jù)有無對(duì)照組設(shè)置，分為單臂試驗(yàn)和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。另外，還包括隨機(jī)撤藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。3.1單臂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)單臂研究(SingleArmStudy)：即單組臨床試驗(yàn)，顧名思義，就是僅有一個(gè)組的研究，沒有為試驗(yàn)組設(shè)計(jì)相對(duì)應(yīng)的對(duì)照組；常用于新藥研發(fā)的Ⅱa期。腫瘤新藥II期臨床試驗(yàn)中，往往要對(duì)多個(gè)瘤種、多種劑量或用法進(jìn)行探討，目的是淘汰無效劑量、篩選敏感瘤種，以便進(jìn)一步深入研究。單臂試驗(yàn)又分為單臂單階段和單臂多階段，最簡(jiǎn)單的試驗(yàn)設(shè)計(jì)即為單臂單階段試驗(yàn)，其在計(jì)劃的樣本數(shù)量的病人都接受治療后，根據(jù)治療效果最后得出試驗(yàn)結(jié)論。單臂單階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷是：如果在達(dá)到最后樣本量之前，發(fā)現(xiàn)治療無效，也不能終止試驗(yàn)，造成資源浪費(fèi)和倫理學(xué)困境。單臂多階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)能夠避免單階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷，其能在某試驗(yàn)組療效未達(dá)到預(yù)期效果時(shí)，終止該試驗(yàn)組的研究，避免更多的受試者接受無效治療。上述單臂多階段試驗(yàn)計(jì)算具體樣本量時(shí)，又分為最佳設(shè)計(jì)(optimaldesign)和極大極小設(shè)計(jì)(min-maxdesign)。單臂多階段設(shè)計(jì)一般用于探索性研究，其優(yōu)點(diǎn)在于多階段設(shè)計(jì)有明確的早期終止研究的準(zhǔn)則，當(dāng)試驗(yàn)藥的有效率較低時(shí)，可以在早期終止研究，避免更多的受試者接受無效的治療；多階段設(shè)計(jì)也可用來早期淘汰不良反應(yīng)高的藥物。3.2隨機(jī)對(duì)照II期臨床設(shè)計(jì)由于II期臨床試驗(yàn)屬于探索性人體試驗(yàn)，其樣本量少，故大多數(shù)II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為單臂、非隨機(jī)化，并且不設(shè)對(duì)照組，而是采用歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，這增加了對(duì)新藥有效性判斷的不確定性。為了降低III期臨床試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，作為前瞻哨所的II期臨床鼓勵(lì)采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，并且保證樣本量具有一定統(tǒng)計(jì)學(xué)估算基礎(chǔ)。盡管II期隨機(jī)對(duì)照臨床設(shè)計(jì)沒有足夠的統(tǒng)計(jì)把握度對(duì)新藥和標(biāo)準(zhǔn)治療間做出決定性的評(píng)價(jià)，但這種設(shè)計(jì)可以為有前景的新藥優(yōu)先進(jìn)入III期試驗(yàn)提供量化依據(jù)。II期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可應(yīng)用于評(píng)價(jià)：多種劑量、多種給藥方案、試驗(yàn)治療和標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)比的研究，為III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供更加具有借鑒意義的數(shù)據(jù)。II期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般流程如下圖所示。II期隨機(jī)化對(duì)照臨床試驗(yàn)主要目的是通過對(duì)所試驗(yàn)藥物的有效率進(jìn)行評(píng)估，從而選擇有效率最佳的劑量、給藥方案或候選藥物進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。II期隨機(jī)化臨床試驗(yàn)所需的樣本量不足以對(duì)試驗(yàn)藥提供明確的優(yōu)效性、非劣效性或等效性進(jìn)行推斷。3.3隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)隨機(jī)撤藥研究是指通過接受一定時(shí)間受試藥物治療的對(duì)象出現(xiàn)疾病穩(wěn)定性狀態(tài)后，被隨機(jī)分配繼續(xù)使用受試藥物治療或使用安慰劑(即停用活性藥物)治療；繼續(xù)接受藥物治療組和安慰劑組之間出現(xiàn)的任何差異都可以證明活性藥物的療效。隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是：病人經(jīng)過安慰劑使用階段比較短，倫理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)被大大降低。隨機(jī)撤藥方法適合于復(fù)發(fā)性疾病發(fā)作的藥物(例如抗抑郁藥)，抑制癥狀或體征(慢性疼痛、高血壓、心絞痛)的藥物臨床對(duì)照試驗(yàn)等。4

思考II期臨床試驗(yàn)一般是新藥首次應(yīng)用于目標(biāo)患者，以觀察新藥的初步有效性、安全性數(shù)據(jù)。由于III期臨床試驗(yàn)一般為大規(guī)模確證性試驗(yàn)，其常常為多中心、大樣本、長(zhǎng)周期的臨床試驗(yàn)，是FDA評(píng)價(jià)、批準(zhǔn)新藥最關(guān)鍵的證據(jù)，而作為先頭部隊(duì)的II期臨床試驗(yàn)對(duì)III期具有重大意義。合理科學(xué)的II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，不僅能夠在早期辨析新藥進(jìn)一步開發(fā)的價(jià)值，同時(shí)還能夠?yàn)镮II期臨床試驗(yàn)推薦合理的臨床定位、擬用于治療適應(yīng)癥、適宜的納入疾病人群的選擇、主要療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)、給藥劑量、給藥方法、療程等，可謂責(zé)任重大。遲發(fā)性毒性是II期臨床試驗(yàn)中的問題之一，建議II期臨床試驗(yàn)注意同時(shí)檢測(cè)反應(yīng)和毒性變量。另外，孤兒藥或有重大突破性療法新藥在完成II期臨床試驗(yàn)后，申辦者可向FDA申請(qǐng)上市，F(xiàn)DA在評(píng)估患者利益/風(fēng)險(xiǎn)比后，可“有條件批準(zhǔn)”該類新藥基于臨床II期數(shù)據(jù)提前上市銷售；在新藥上市銷售期間，申報(bào)者仍需繼續(xù)進(jìn)行臨床III期試驗(yàn)，以便產(chǎn)品最終獲批。正所謂“秤砣雖小壓千斤”，II期臨床試驗(yàn)在整個(gè)新藥臨