血脂領(lǐng)域指南與臨床試驗(yàn)解讀(全文)

血脂領(lǐng)域指南與臨床試驗(yàn)解讀（全文）血脂異常管理理念風(fēng)云變幻，關(guān)于降脂治療的目標(biāo)值、他汀劑量強(qiáng)度等問(wèn)題，國(guó)外眾多學(xué)術(shù)組織發(fā)布的指南也是眾說(shuō)紛紜。面對(duì)這些指南推薦意見(jiàn)，我國(guó)臨床醫(yī)生應(yīng)如何正確看待呢?此外，近年來(lái)血脂領(lǐng)域的重要研究也備受關(guān)注，例如改善預(yù)后：依折麥布/辛伐他汀有效性國(guó)際研究(IMPROVE-IT)等，對(duì)于這些研究結(jié)果我們又該如何把握呢?本文針對(duì)血脂領(lǐng)域的新近指南和研究進(jìn)行解讀，希望對(duì)臨床醫(yī)生的工作有所幫助。國(guó)外血脂領(lǐng)域指南解讀國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(IAS)指南IAS在2013年發(fā)布了關(guān)于血脂異常管理的全球性推薦意見(jiàn)，該指南編寫(xiě)小組成員為來(lái)自世界各地的15位心血管領(lǐng)域知名專(zhuān)家，指南是在評(píng)估現(xiàn)有的基于循證醫(yī)學(xué)的推薦后整理而成。為降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，IAS對(duì)指南進(jìn)行了7大更新，包括：①該指南是以大量的、多類(lèi)型的研究(流行病學(xué)研究、遺傳學(xué)研究和臨床試驗(yàn))證據(jù)為基礎(chǔ)的國(guó)際共識(shí)性指南;②提出非高密度脂蛋白膽固醇(非HDL-C)是致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇的主要形式;③提出致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或非HDL-C;④提出一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇(包括LDL-C和非HDL-C)的優(yōu)化水平;⑤指出長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)優(yōu)于短期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí);⑥根據(jù)不同國(guó)家或地區(qū)的基線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;⑦生活方式干預(yù)為首要措施，其次為藥物治療。IAS建議仍設(shè)置了LDL-C的優(yōu)化水平(optimallevel)，提出一級(jí)預(yù)防LDL-C＜100mg/dl(2.6mmol/L)或非HDL-C＜130mg/dl，低?；颊呖煞艑捴罫DL-C＜100~129mg/dl或非HDL-C＜130~159mg/dl;二級(jí)預(yù)防LDL-C＜70mg/dl(1.8mmol/L)或非HDL-C＜100mg/dl(2.6mmol/L)。此外，IAS專(zhuān)家組了解到有一些研究人員認(rèn)為ASCVD患者無(wú)論基線(xiàn)LDL-C水平如何，均應(yīng)使用大劑量他汀，但I(xiàn)AS專(zhuān)家組并不同意這樣的推理，也不贊同一味地采用大劑量他汀。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)指南2013年11月，ACC和AHA聯(lián)合頒布膽固醇管理指南，基于全面的對(duì)隨機(jī)臨床研究的分析確定他汀獲益人群的二級(jí)預(yù)防和一級(jí)預(yù)防可減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，確定高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度的他汀治療用于二級(jí)預(yù)防和一級(jí)預(yù)防。關(guān)于LDL-C和非HDL-C治療目標(biāo)提出了全新的觀點(diǎn)，包括：①專(zhuān)家組表示未能找到支持繼續(xù)使用特定的LDL-C和非HDL-C的數(shù)值作為衡量降脂治療的目標(biāo);②適當(dāng)強(qiáng)度的他汀治療應(yīng)廣泛應(yīng)用于那些最可能獲益的人群去減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn);③非他汀治療與其潛在的不良反應(yīng)相比未能提供可被接受的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)減低的獲益，故未推薦非他汀類(lèi)藥物作為常規(guī)應(yīng)用以預(yù)防ASCVD。在一級(jí)預(yù)防的全球風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方面，該指南推薦使用新的匯總隊(duì)列方程評(píng)價(jià)白人和黑人男性、女性10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。該指南制訂專(zhuān)家組認(rèn)為目前的臨床數(shù)據(jù)不能說(shuō)明降脂治療的目標(biāo)值是多少，不知道更低的目標(biāo)值是否能帶來(lái)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的降低以及降低的程度，而為了達(dá)到一個(gè)指定的目標(biāo)值可能會(huì)導(dǎo)致潛在的不良事件發(fā)生，因此擯棄了目標(biāo)值的概念。此外，該指南根據(jù)降脂幅度的差異，定義了不同強(qiáng)度的他汀，對(duì)4類(lèi)人群分別推薦不同強(qiáng)度的他汀治療：①確診ASCVD人群推薦高強(qiáng)度他汀;②原發(fā)性L(fǎng)DL-C≥190mg/dl人群推薦高強(qiáng)度他汀;③40歲以上糖尿病人群推薦中等強(qiáng)度他汀;④10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)≥7.5％人群推薦中、高強(qiáng)度他汀。并且對(duì)有出血性腦卒中史的人群和亞裔人群，該指南提出使用高強(qiáng)度他汀需要謹(jǐn)慎。美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)指南2014年5月初，NLA在年度會(huì)議上發(fā)布了血脂異常管理建議草案，該草案匯集了NLA多位臨床血脂領(lǐng)域?qū)＜?，?jīng)過(guò)6個(gè)月的討論和審議而成，旨在協(xié)調(diào)過(guò)去所發(fā)布的血脂異常管理指南，包括ACC/AHA指南和IAS指南等。與2013年ACC/AHA指南相比，NLA建議草案的主要區(qū)別在于：①更加突出非HDL-C作為干預(yù)目標(biāo);②繼續(xù)保留降膽固醇目標(biāo)值;③更加強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)的基石地位;④ASCVD危險(xiǎn)分層方案明顯不同;⑤為ASCVD低危、中危、高?；颊叩慕的懝檀寄繕?biāo)值給出了同樣的推薦，即非HDL-C＜130mg/dl或LDL-C＜100mg/dl;⑥關(guān)于他汀治療強(qiáng)度的選擇，更傾向于首選中等強(qiáng)度的他汀治療，必要時(shí)逐漸增加治療強(qiáng)度;⑦首先強(qiáng)調(diào)非HDL-C或LDL-C達(dá)到特定目標(biāo)，確實(shí)難以達(dá)標(biāo)者將其降低50％作為替代指標(biāo);⑧認(rèn)為他汀之外的其他類(lèi)型調(diào)脂藥物仍具有較為重要的臨床地位。國(guó)內(nèi)外血脂領(lǐng)域重要研究解讀中國(guó)急性冠脈綜合征(ACS)患者不同劑量他汀治療研究(CHILLAS)該研究是第一項(xiàng)在中國(guó)人群中進(jìn)行的、比較強(qiáng)化他汀治療(阿托伐他汀20~40mg/d或其他他汀等效劑量)和中等劑量他汀(阿托伐他汀10mg/d或其他他汀等效劑量)療效與安全性的多中心研究，共納入1355例急性冠脈綜合征(ACS)患者，隨機(jī)接受強(qiáng)化或中等劑量他汀治療2年。結(jié)果為，在3個(gè)月時(shí)，中等劑量組患者LDL-C降低了20.2％，強(qiáng)化劑量組降低了26.6％;在隨訪(fǎng)2年時(shí)，中等劑量組有3.9％發(fā)生終點(diǎn)事件，強(qiáng)化劑量組有5.5％發(fā)生終點(diǎn)事件。盡管強(qiáng)化他汀治療多降低LDL-C6.4％，但這些沒(méi)有轉(zhuǎn)化成臨床獲益。反而隨著他汀劑量的增加，中國(guó)人群藥物不良反應(yīng)亦增加。心臟保護(hù)研究2――治療高密度脂蛋白膽固醇以減少心血管事件研究(HPSHPS22-THRIVE)該研究共納入25673例阻塞性動(dòng)脈疾病患者(存在心肌梗死、腦血管病、外周動(dòng)脈疾病或糖尿病合并以上疾病或其他癥狀性冠心病史)，其中1萬(wàn)余例來(lái)自中國(guó)。研究顯示，74％中國(guó)患者使用辛伐他汀40mg(AHA定義中等強(qiáng)度)即可使LDL-C降至1.51mmol/L(58mg/dl)水平。而歐洲正好相反，僅有1/3患者服用40mg辛伐他汀可以達(dá)到1.74mmol/L的水平。重要的是，中國(guó)患者肝酶升高及肌病發(fā)生率是歐洲10倍。改善預(yù)后改善預(yù)后：：依折麥布/辛伐他汀有效性國(guó)際研究(IMPROVE-IT)該研究是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的隨機(jī)雙盲、活性藥物對(duì)照、國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，比較辛伐他汀(40mg)和依折麥布(10mg)+辛伐他汀(40mg)在患有ACS的高?；颊咧械呐R床獲益和安全性。結(jié)果顯示，隨訪(fǎng)期間，辛伐他汀治療組加倍劑量者達(dá)27％，依折麥布+辛伐他汀組僅為6％。依折麥布聯(lián)合他汀治療較單用他汀進(jìn)一步降低LDL-C水平達(dá)23％，依折麥布+辛伐他汀組心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)較單用辛伐他汀組顯著降低6.4％。并且，依折麥布聯(lián)合他汀治療安全性良好。我國(guó)臨床醫(yī)生應(yīng)如何應(yīng)對(duì)在我國(guó)血脂異常防治指南發(fā)布之前，為了更好的指導(dǎo)臨床血脂管理實(shí)踐，中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃(CCEP)委員會(huì)組織專(zhuān)家制定并推出了《CCEP血脂異常防治專(zhuān)家建議》，旨在針對(duì)當(dāng)前血脂異常防治方面的一些問(wèn)題進(jìn)行闡述，為我國(guó)臨床醫(yī)生提供科學(xué)合理的指導(dǎo)建議。共識(shí)一切以降低患者ASCVD風(fēng)險(xiǎn)為宗旨。

專(zhuān)家共識(shí)以流行病學(xué)、遺傳學(xué)等多類(lèi)型證據(jù)為基礎(chǔ)，堅(jiān)持百年膽固醇學(xué)說(shuō)不動(dòng)搖，LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病中發(fā)揮核心作用，強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)的重要性，建議以L(fǎng)DL-C為干預(yù)血脂異常的主要靶點(diǎn)，明確提出了一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的LDL-C目標(biāo)值，充分肯定了他汀類(lèi)藥物在降脂治療中的基石地位。根據(jù)降脂幅度差異，定義了不同強(qiáng)度他汀，推薦我國(guó)人群使用中等強(qiáng)度他汀，仍然肯定他汀以外的其他降脂藥物的治療地位。建議保留血脂目標(biāo)值，ASCVD患者目標(biāo)值LDL-C水平應(yīng)＜1.8mmol/L。2013年，血脂異常管理理念風(fēng)云變幻，關(guān)于降脂治療的目標(biāo)值、他汀劑量強(qiáng)度等問(wèn)題，國(guó)外眾多學(xué)術(shù)組織發(fā)布的指南也是眾說(shuō)紛紜。面對(duì)這些指南推薦意見(jiàn)，我國(guó)臨床醫(yī)生應(yīng)如何正確看待呢?此外，近年來(lái)血脂領(lǐng)域的重要研究也備受關(guān)注，例如改善預(yù)后：依折麥布/辛伐他汀有效性國(guó)際研究(IMPROVE-IT)等，對(duì)于這些研究結(jié)果我們又該如何把握呢?本文針對(duì)血脂領(lǐng)域的新近指南和研究進(jìn)行解讀，希望對(duì)臨床醫(yī)生的工作有所幫助。國(guó)外血脂領(lǐng)域指南解讀國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(IAS)指南IAS在2013年發(fā)布了關(guān)于血脂異常管理的全球性推薦意見(jiàn)，該指南編寫(xiě)小組成員為來(lái)自世界各地的15位心血管領(lǐng)域知名專(zhuān)家，指南是在評(píng)估現(xiàn)有的基于循證醫(yī)學(xué)的推薦后整理而成。為降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，IAS對(duì)指南進(jìn)行了7大更新，包括：①該指南是以大量的、多類(lèi)型的研究(流行病學(xué)研究、遺傳學(xué)研究和臨床試驗(yàn))證據(jù)為基礎(chǔ)的國(guó)際共識(shí)性指南;②提出非高密度脂蛋白膽固醇(非HDL-C)是致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇的主要形式;③提出致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或非HDL-C;④提出一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇(包括LDL-C和非HDL-C)的優(yōu)化水平;⑤指出長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)優(yōu)于短期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí);⑥根據(jù)不同國(guó)家或地區(qū)的基線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;⑦生活方式干預(yù)為首要措施，其次為藥物治療。IAS建議仍設(shè)置了LDL-C的優(yōu)化水平(optimallevel)，提出一級(jí)預(yù)防LDL-C＜100mg/dl(2.6mmol/L)或非HDL-C＜130mg/dl，低危患者可放寬至LDL-C＜100~129mg/dl或非HDL-C＜130~159mg/dl;二級(jí)預(yù)防LDL-C＜70mg/dl(1.8mmol/L)或非HDL-C＜100mg/dl(2.6mmol/L)。此外，IAS專(zhuān)家組了解到有一些研究人員認(rèn)為ASCVD患者無(wú)論基線(xiàn)LDL-C水平如何，均應(yīng)使用大劑量他汀，但I(xiàn)AS專(zhuān)家組并不同意這樣的推理，也不贊同一味地采用大劑量他汀。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)指南2013年11月，ACC和AHA聯(lián)合頒布膽固醇管理指南，基于全面的對(duì)隨機(jī)臨床研究的分析確定他汀獲益人群的二級(jí)預(yù)防和一級(jí)預(yù)防可減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，確定高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度的他汀治療用于二級(jí)預(yù)防和一級(jí)預(yù)防。關(guān)于LDL-C和非HDL-C治療目標(biāo)提出了全新的觀點(diǎn)，包括：①專(zhuān)家組表示未能找到支持繼續(xù)使用特定的LDL-C和非HDL-C的數(shù)值作為衡量降脂治療的目標(biāo);②適當(dāng)強(qiáng)度的他汀治療應(yīng)廣泛應(yīng)用于那些最可能獲益的人群去減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn);③非他汀治療與其潛在的不良反應(yīng)相比未能提供可被接受的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)減低的獲益，故未推薦非他汀類(lèi)藥物作為常規(guī)應(yīng)用以預(yù)防ASCVD。在一級(jí)預(yù)防的全球風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方面，該指南推薦使用新的匯總隊(duì)列方程評(píng)價(jià)白人和黑人男性、女性10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。該指南制訂專(zhuān)家組認(rèn)為目前的臨床數(shù)據(jù)不能說(shuō)明降脂治療的目標(biāo)值是多少，不知道更低的目標(biāo)值是否能帶來(lái)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的降低以及降低的程度，而為了達(dá)到一個(gè)指定的目標(biāo)值可能會(huì)導(dǎo)致潛在的不良事件發(fā)生，因此擯棄了目標(biāo)值的概念。此外，該指南根據(jù)降脂幅度的差異，定義了不同強(qiáng)度的他汀，對(duì)4類(lèi)人群分別推薦不同強(qiáng)度的他汀治療：①確診ASCVD人群推薦高強(qiáng)度他汀;②原發(fā)性L(fǎng)DL-C≥190mg/dl人群推薦高強(qiáng)度他汀;③40歲以上糖尿病人群推薦中等強(qiáng)度他汀;④10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)≥7.5％人群推薦中、高強(qiáng)度他汀。并且對(duì)有出血性腦卒中史的人群和亞裔人群，該指南提出使用高強(qiáng)度他汀需要謹(jǐn)慎。美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)指南2014年5月初，NLA在年度會(huì)議上發(fā)布了血脂異常管理建議草案，該草案匯集了NLA多位臨床血脂領(lǐng)域?qū)＜遥?jīng)過(guò)6個(gè)月的討論和審議而成，旨在協(xié)調(diào)過(guò)去所發(fā)布的血脂異常管理指南，包括ACC/AHA指南和IAS指南等。與2013年ACC/AHA指南相比，NLA建議草案的主要區(qū)別在于：①更加突出非HDL-C作為干預(yù)目標(biāo);②繼續(xù)保留降膽固醇目標(biāo)值;③更加強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)的基石地位;④ASCVD危險(xiǎn)分層方案明顯不同;⑤為ASCVD低危、中危、高?；颊叩慕的懝檀寄繕?biāo)值給出了同樣的推薦，即非HDL-C＜130mg/dl或LDL-C＜100mg/dl;⑥關(guān)于他汀治療強(qiáng)度的選擇，更傾向于首選中等強(qiáng)度的他汀治療，必要時(shí)逐漸增加治療強(qiáng)度;⑦首先強(qiáng)調(diào)非HDL-C或LDL-C達(dá)到特定目標(biāo)，確實(shí)難以達(dá)標(biāo)者將其降低50％作為替代指標(biāo);⑧認(rèn)為他汀之外的其他類(lèi)型調(diào)脂藥物仍具有較為重要的臨床地位。國(guó)內(nèi)外血脂領(lǐng)域重要研究解讀中國(guó)急性冠脈綜合征(ACS)患者不同劑量他汀治療研究(CHILLAS)該研究是第一項(xiàng)在中國(guó)人群中進(jìn)行的、比較強(qiáng)化他汀治療(阿托伐他汀20~40mg/d或其他他汀等效劑量)和中等劑量他汀(阿托伐他汀10mg/d或其他他汀等效劑量)療效與安全性的多中心研究，共納入1355例急性冠脈綜合征(ACS)患者，隨機(jī)接受強(qiáng)化或中等劑量他汀治療2年。結(jié)果為，在3個(gè)月時(shí)，中等劑量組患者LDL-C降低了20.2％，強(qiáng)化劑量組降低了26.6％;在隨訪(fǎng)2年時(shí)，中等劑量組有3.9％發(fā)生終點(diǎn)事件，強(qiáng)化劑量組有5.5％發(fā)生終點(diǎn)事件。盡管強(qiáng)化他汀治療多降低LDL-C6.4％，但這些沒(méi)有轉(zhuǎn)化成臨床獲益。反而隨著他汀劑量的增加，中國(guó)人群藥物不良反應(yīng)亦增加。心臟保護(hù)研究2――治療高密度脂蛋白膽固醇以減少心血管事件研究(HPSHPS22-THRIVE)該研究共納入25673例阻塞性動(dòng)脈疾病患者(存在心肌梗死、腦血管病、外周動(dòng)脈疾病或糖尿病合并以上疾病或其他癥狀性冠心病史)，其中1萬(wàn)余例來(lái)自中國(guó)。研究顯示，74％中國(guó)患者使用辛伐他汀40mg(AHA定義中等強(qiáng)度)即可使LDL-C降至1.51mmol/L(58mg/dl)水平。而歐洲正好相反，僅有1/3患者服用40mg辛伐他汀可以達(dá)到1.74mmol/L的水平。重要的是，中國(guó)患者肝酶升高及肌病發(fā)生率是歐洲10倍。改善預(yù)后改善預(yù)后：：依折麥布/