流化床制粒在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用

流化床制粒在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用

水流法也被稱為泡沫法，它利用氣流法將粉末材料懸浮在泡沫中，然后將粉末混合成泡沫，最后得到干燥的最終木材。在此過程中，物料的混合、制粒、干燥同時完成，因此又稱一步制粒。1964年Scott等將Wurster方法作了改進并應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)。我國于1980年引進沸騰制粒、包衣設(shè)備，可取代傳統(tǒng)濕法制粒。1空氣加熱造林流化床制粒機由容器、篩板、噴嘴、捕集袋、空氣進出口、物料進出口等部分組成。經(jīng)凈化的空氣加熱后通過篩板進入容器，加熱物料并使其呈流態(tài)化。此時粘合劑以霧狀噴入，使物料粉末聚結(jié)成粒子核，進而形成顆粒，同步干燥，得到多孔性、表面積較大的柔軟顆粒。2生物小麥粉片的制備與擠出制粒相比，流化床制粒有以下優(yōu)點：(1)混合、制粒、干燥一次完成，生產(chǎn)工藝簡單、自動化程度高；(2)所得顆粒圓整、均勻，溶解性能好；(3)顆粒的流動性和可壓性好，壓片時片重波動幅度小，所得片劑崩解性能好、外觀質(zhì)量佳；(4)顆粒間較少或幾不發(fā)生可溶性成分遷移，減小了由此造成片劑含量不均勻的可能性；(5)在密閉容器內(nèi)操作，無粉塵飛揚，符合GMP要求。流化床適于中成藥，尤其是浸膏量大、輔料相對較少的中藥顆粒的制備，及對濕和熱敏感的藥物制粒。3影響流暢性的因素3.1制備工藝的選擇用親水性材料制粒時，粉末與粘合劑互溶，易凝集成粒，故適宜采用流化床制粒。而疏水性材料的粉粒需藉粘合劑的架橋作用才能黏結(jié)在一起，溶劑蒸發(fā)后，形成顆粒。無論是親水性還是疏水性材料，粉末粒度必須達到80目以上，否則制得的顆粒有色斑或粒徑偏大，分布不均勻，從而影響藥物的溶出和吸收。通過進料前將原輔料在機外預(yù)混可改善制粒效果。吸濕性材料黏性強、流動性差、引濕性強，在貯存過程中易吸潮，若用以制粒則受熱時會使其中易溶成分溶解導(dǎo)致物料軟化結(jié)塊，未噴霧即出現(xiàn)粘篩和大面積結(jié)塊，沸騰幾乎停止(又稱塌床)。因此，在制粒前應(yīng)先進行干燥。經(jīng)噴霧干燥的浸膏粉粒松散均勻、含水量低、流動性好，易于“流化”，是目前最佳沸騰制粒粉料。對于黏性特別大和引濕性強的浸膏粉，可制成濃縮流浸膏作為粘合劑噴霧，以其它黏性不大的原、輔料做顆粒母核。吸濕性較差(如淀粉)的材料成粒較困難，如以水為粘合劑，制得的淀粉顆粒細小，且較松散；改用淀粉漿或糊精漿等黏度較大的溶液作粘合劑，可制得較大粒徑的顆粒。若中藥浸膏粉與輔料的密度相差較大，則沸騰時從下至上的物料密度逐漸減小，無法混勻，成粒也困難，壓得的片劑色斑嚴(yán)重。對此可采用前述制成濃縮流浸膏作粘合劑噴霧的方法解決。但也可能會帶來兩個問題：(1)流浸膏黏度過大，噴槍易堵塞，所得顆粒粒徑也偏大；(2)所得顆粒中流浸膏的含量偏低，與處方量不匹配。此時必須選擇適當(dāng)?shù)妮o料或改進前處理。制粒材料本身的含水量也會影響顆粒質(zhì)量。一般情況下，顆粒粒徑隨含水量的增加而增大。因此，進料后應(yīng)先預(yù)熱物料進行適當(dāng)干燥，再噴粘合劑。3.2合成粉料的顆粒制備進風(fēng)溫度高，溶劑蒸發(fā)快，降低了粘合劑對粉末的潤濕和滲透能力，所得顆粒粒徑小、脆性大、松密度和流動性??；有些粘合劑霧滴在接觸粉料前就已揮干，造成顆粒中細粉較多。若溫度過高，還會使顆粒表面的溶劑蒸發(fā)過快，得到大量外干內(nèi)濕、色深的大顆粒。此外，有些粉料高溫下易軟化，且黏性增大、流動性變差，易粘附在容器壁上，逐漸結(jié)成大的團塊；甚至物料熔融、粘結(jié)在篩板上，堵塞網(wǎng)眼造成塌床。溫度過低，則濕顆粒不能及時干燥，相互聚結(jié)成大的團塊，也會造成塌床。3.3進風(fēng)濕度大進風(fēng)濕度大，則濕顆粒不能及時干燥，易粘結(jié)粉料。當(dāng)以易吸濕的中藥浸膏粉為底料時，若進風(fēng)濕度大，往往可能在物料預(yù)熱時就產(chǎn)生大量結(jié)塊，造成塌床。因此，應(yīng)控制環(huán)境濕度，降低進風(fēng)空氣的濕度。3.4效率低，仿真多粘合劑黏度大，形成的霧滴大，所得顆粒粒徑大、脆性小、硬度大。也易使物料結(jié)塊，堵塞噴嘴，造成粘合劑實際流速低，顆粒中細粉多；甚至在噴嘴處會有粘合劑的液滴滴入物料中，造成塌床。若粘合劑黏度低，則形成的霧滴小，物料成粒困難，所得顆粒中細粉偏多，且較松散。3.5無砂混凝土顆粒粘合劑流速大，形成的霧滴大，則粘合劑的潤濕和滲透能力大，所得顆粒粒徑大，脆性小。在霧化壓力確定的條件下，粘合劑流速增加，顆粒的堆密度大。流速過大時，濕顆粒不能及時干燥會聚結(jié)成團塊，造成塌床；較小時，顆粒粒徑小，有時因霧滴較小而易失去溶劑造成顆粒中細粉多。3.6壓力對粉粒結(jié)構(gòu)的影響壓力增大，易使粘合劑形成細霧，降低對粉末的濕潤能力，所得顆粒粒徑小、脆性大，而松密度和流動性則不受影響。壓力過高會改變流化狀態(tài)，使氣流紊亂，粉粒在局部結(jié)塊；壓力較小則粘合劑霧滴大，顆粒粒徑大。3.7物料麻黃、捕集袋風(fēng)量指進入容器的空氣量，其大小(可通過調(diào)節(jié)風(fēng)門大小控制)直接影響物料的沸騰狀態(tài)。風(fēng)量大，物料保持良好的沸騰狀態(tài)，有利于制粒，且熱交換快，顆粒干燥及時，但細粉也稍偏多。但若風(fēng)量過大，物料沸騰高度過于接近噴槍，致使粘合劑霧化后還未分散就與物料接觸，所得顆粒粒度不均勻。且捕集袋上也容易堆積大量粉塵，影響正常操作。風(fēng)量小，物料沸騰狀態(tài)差，濕顆粒干燥不及時，易造成塌床。3.8預(yù)處理噴霧面積噴嘴位于流化室頂部，其高度影響顆粒的粒徑分布。為使粒徑分布盡可能窄，應(yīng)盡量調(diào)整噴霧面積與濕床表面積一樣大。噴嘴位置越接近流化粉體，所得顆粒粒徑越大，脆性下降，但流動性變化甚微，松密度變化也不大；但過近時，易產(chǎn)生與風(fēng)量過大時相同的情況。若位置過高，則會使粘合劑噴到壁上，使顆粒中細粉增多。3.9采用小體積床靜床深度是指物料沸騰前占容器的深度，其大小取決于機械設(shè)計的生產(chǎn)量和物料性質(zhì)。采用錐形床時，靜床深度低，顆粒成長明顯。因在線速度小，近壁處流化性不佳，靜床深度愈大這種情況愈明顯。靜床深度較淺時流化效果好，粒子均有機會與霧滴相遇，達到傳熱、傳質(zhì)效果。若太淺則氣流直接穿透物料層，不能形成較好的流化狀態(tài)，影響顆粒質(zhì)量。3.10氣壓力及噴槍的選擇噴槍種類、捕集袋質(zhì)量及振搖頻次對顆粒質(zhì)量也有一定影響。影響粘合劑霧化效果的因素有粘合劑黏度、流速、霧化空氣壓力及噴槍種類(單氣流、雙氣流、高速飛輪和高壓無氣噴槍等)。單氣流噴槍價廉但霧化效果欠佳；雙氣流噴槍價格合理、效果較佳。使用時應(yīng)選擇霧化壓力低、霧粒粒徑分布窄、霧錐對稱的噴槍和光滑、通透性好的捕集袋。若底料中黏性強的粉料較多，應(yīng)增加振搖頻次。顆粒成型后，若干燥溫度過高、時間過長，顆粒之間磨擦也會產(chǎn)生較多的細粉。4捕集袋和過濾器一般顆粒粒徑偏大時，可采用降低粘合劑流速、在其中加入水或乙醇、加熱以降低黏度，以及提高進風(fēng)溫度或加大風(fēng)門的方法解決；粒徑偏小時則反之。但有時加大粘合劑流速會使大顆粒的粒徑進一步增大，同時細粉量反而更多。其原因是粉粒量過大，或粘合劑總量偏低、流速偏大，使粘合劑不能均勻分布，使一部分粉粒無法接觸粘合劑。此時要降低固體物料投料量，或降低粘合劑流速并增加其總量，以改善其均勻性，提高顆粒質(zhì)量。當(dāng)連續(xù)使用流化床制粒機時，篩板的網(wǎng)眼易被細粉堵塞，捕集袋上也會粘附較多的細粉，造成風(fēng)量降低，顆粒不易干燥而結(jié)塊；有時干燥時間延長數(shù)倍，顆粒均勻性差。因此，連續(xù)使用一段時間后，應(yīng)清洗容器和篩板，必要時更換捕集袋(可觀察“捕集袋負(fù)壓”這一參數(shù)，當(dāng)捕集袋粘附有較多細粉時，通透性會變差，此參數(shù)值會變大)。靜電是引起細粉粘附捕集袋又一主要原因，可在捕集袋支架上連接導(dǎo)線，將靜電導(dǎo)走。此外，流化床制得的顆粒以及后序加工生產(chǎn)的片劑等都有衛(wèi)生學(xué)要求。因此在生產(chǎn)過程中對所接觸的熱空氣、壓縮空氣都應(yīng)保證無菌。熱空氣一般來源于潔凈區(qū)的空氣，本身具有一定的潔凈級別。并且在進氣管道中都裝有初、中效或高效過濾器，以保證空氣質(zhì)量；壓縮空氣應(yīng)用無油壓縮機及壓縮空氣吸附式干燥器，所用管道為不銹鋼。采用AO級(5×10-7)空氣過濾器，二級過濾器選用ACS級(除臭過濾器)。定期檢查，定期更換過濾介質(zhì)，并對管路清洗消毒。生產(chǎn)結(jié)束后對設(shè)備的清洗也是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要一環(huán)。隨著制劑裝備的發(fā)展，在位清洗技術(shù)(clean-in-place,CIP)被引入醫(yī)藥生產(chǎn)中。CIP清洗技術(shù)符合GMP的要求，是生物制藥行業(yè)的發(fā)展方向。CIP洗滌過程是物理作用和化學(xué)作用兩方面共同完成的。物理作用包括高速湍流、流體噴射和機械攪拌；而化學(xué)作用則是通過水、表面活性劑、堿、酸和衛(wèi)生消毒劑進行的，占有主要地位。在位清洗