常見(jiàn)抗高血壓藥物的研究進(jìn)展

常見(jiàn)抗高血壓藥物的研究進(jìn)展

高血壓是一種常見(jiàn)的疾病，威脅人類(lèi)健康。據(jù)統(tǒng)計(jì),約20%的成人患有高血壓,且在確診病人中,有75%未能得到有效治療。高血壓的發(fā)病率逐年上升,在我國(guó)幾乎是每10年上升50%。高血壓是冠心病、腦血管疾病、腎血管疾病的主要致病因素,也是成人死亡、病殘的主要原因。因此,研制和開(kāi)發(fā)降血壓藥物對(duì)保障人類(lèi)健康、改善患者生活質(zhì)量具有積極的社會(huì)意義,同時(shí)也能產(chǎn)生顯著的經(jīng)濟(jì)效益。1對(duì)心臟疾病的影響現(xiàn)有的抗高血壓藥物主要是通過(guò)植物神經(jīng)系統(tǒng)和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)直接或間接地影響心臟、血管和腎臟等器官發(fā)揮降壓作用。常用的抗高血壓藥物可分為5類(lèi):交感神經(jīng)抑制藥,血管擴(kuò)張藥,利尿降壓藥,鈣拮抗劑,腎素—血管緊張素抑制劑。1.1降壓織物體阻滯劑交感神經(jīng)抑制劑按作用部位不同,又可分為:(1)腎上腺素能受體阻滯劑,如α-受體阻滯劑哌唑嗪(prazosin),β-受體阻滯劑普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)。前者通過(guò)阻斷α-腎上腺素能受體,擴(kuò)張動(dòng)脈兼擴(kuò)靜脈,降低外周血管阻力來(lái)達(dá)到降壓效果。后者通過(guò)減弱或防止β-受體興奮,從而減低心臟排血量等起作用。(2)交感神經(jīng)末梢抑制藥,如利血平(reserpine)。(3)中樞性交感神經(jīng)抑制藥,如甲基多巴(methyldopa)。(4)神經(jīng)節(jié)阻滯劑。1.2血管擴(kuò)張藥通過(guò)擴(kuò)張小動(dòng)脈,降低外周阻力而降低血壓,如肼屈嗪(hydralazine)。1.3減少血容量以減少血容量通過(guò)降低腎小管對(duì)水、鈉的重吸收,增加尿量,使細(xì)胞外液及血容量減少而降低血壓,如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)等。1.4管阻力下降通過(guò)跨膜鈣離子內(nèi)流,調(diào)節(jié)鈣離子運(yùn)轉(zhuǎn),使血管松馳、外周血管阻力降低,血壓下降,如硝苯地平(nifedipine)、維拉帕米(verapamil)、地爾硫艸卓(diltiazem)艸卓(diltiazem)ue2f9等。1.5血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑腎素—血管緊張素系統(tǒng)通過(guò)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)對(duì)正常血壓及電解質(zhì)平衡起著重要的調(diào)節(jié)作用,并與高血壓、心力衰竭、心臟肥大、腎衰、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病有著密切的關(guān)系。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑,如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等阻斷了AngⅡ生成的一條途徑,具有明顯的降壓效果。但血管緊張素轉(zhuǎn)換酶被抑制后,體內(nèi)緩激肽濃度上升,P物質(zhì)增多,不可避免地產(chǎn)生干咳、血管水腫等不良反應(yīng)。此外,由于體內(nèi)AngⅡ不僅可以通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶生成,還可以通過(guò)其它途徑產(chǎn)生(圖1),為最大限度地抑制RAS,最直接、最徹底的手段即是采用受體拮抗劑,在受體水平來(lái)對(duì)抗AngⅡ的強(qiáng)烈收縮血管和釋放醛固酮等病理生理效應(yīng)。AngⅡ受體拮抗劑正是在這種背景下開(kāi)發(fā)的。2血管緊張素及其受體2.1ras主要產(chǎn)物合成轉(zhuǎn)體ang在RAS中,十四肽的血管緊張素原(Ang)在腎素作用下,2個(gè)異亮氨酸間的肽鏈斷裂,生成血管緊張素Ⅰ(AngⅠ),AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等酶的作用下,苯丙氨酸與組氨酸間肽鏈斷裂,產(chǎn)生具有生理活性的AngⅡ(八肽)。Ang:Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tys-SerAngⅠ:Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuAngⅡ:Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheAngⅡ?yàn)閺?qiáng)效血管收縮劑,是RAS中最重要的活性激素,在高血壓的生理病理中起主要作用。AngⅡ能引起小動(dòng)脈收縮,使血管阻力增加;調(diào)節(jié)醛固酮的分泌(釋放增加),使水、鈉重吸收增強(qiáng),血容量上升;也可引起心輸出量增大;AngⅡ還可使兒萘酚胺上升,在交感神經(jīng)末梢則使去甲腎上腺素釋放增加,同時(shí)使平滑肌細(xì)胞增生。2.2ang受體類(lèi)型AngⅡ所具有的生物學(xué)效應(yīng)由受體介導(dǎo),經(jīng)放射性配基絡(luò)合法測(cè)定,AngⅡ受體至少有2種類(lèi)型(AT1,AT2),可能還有AT3、AT4等類(lèi)型,均具種屬和組織特異性(表1)。3類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)分類(lèi)目前上市的AngⅡ受體拮抗劑都是針對(duì)AT1型受體的。AT1拮抗劑抑制AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮、腎小管鈉、水重吸收;抑制RAS對(duì)壓力感受體反射的調(diào)控,提高敏感性,對(duì)交感神經(jīng)興奮具有抑制作用,并介導(dǎo)中樞及外周交感神經(jīng)的加壓作用。臨床使用的AT1受體拮抗劑為非肽類(lèi)藥物,依據(jù)結(jié)構(gòu)可分為2類(lèi):(1)聯(lián)苯四氮唑類(lèi),包括氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦酯(candesartancilexetil)及他索沙坦(tasosartan)。(2)非聯(lián)苯四氮唑類(lèi),包括依普羅沙坦(eprosartan)及替米沙坦(telmisartan)。上述化合物具有以下結(jié)構(gòu)特征:(1)以三級(jí)取代的N為核心,N上的孤電子對(duì)可能作為氫受體形成氫鍵;(2)N上的1個(gè)取代基為親脂性的芳環(huán),除依普羅沙坦為苯環(huán)外,其余均為聯(lián)苯取代;(3)芳環(huán)上有1個(gè)離子性酸性基團(tuán),如四氮唑或羧酸,可能與受體形成離子鍵;(4)N上的另兩個(gè)取代基可不成環(huán)(如纈沙坦)亦可成環(huán)。其中1個(gè)取代基具有親脂性,1個(gè)取代基上含有可作為氫受體的雜原子如O、N。4抗劑合成agg4.1案例2:德國(guó)解析家庭暴力的成鹽工藝氯沙坦是第一個(gè)面市的AngⅡ受體拮抗劑,由DuPontMerck公司于1994年首次在歐洲上市。由芐基溴(1)與咪唑醛(2)的縮合物(3)經(jīng)還原,脫保護(hù)后成鹽得氯沙坦(4)。咪唑醛可由戊腈制備,也可由甘氨酸酯或鹵代乙酸酯、鹵代乙酰鹵制備。4.2rtis公司的特點(diǎn)纈沙坦是第二個(gè)上市的AngⅡ受體拮抗劑,由Novartis公司于1996年上市。纈氨酸甲酯(5)與溴化氰基聯(lián)苯(6)在乙醇中縮合,以三丁基疊氮化錫成環(huán),堿水解、酸化,完成了纈沙坦(8)的制備。4.3奧貝沙坦由咪唑(9)與溴化氰基聯(lián)苯(6)縮合,三丁基疊氮化錫成環(huán),酸化獲得厄貝沙坦(12)。4.4坎地沙坦坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,坎地沙坦,一種最具化合物結(jié)構(gòu)的化合物,以3-硝基鄰苯二甲酸(13)為起始原料,經(jīng)單酯化、氯代、疊氮化、重排得硝基物(16),再與溴化氰基聯(lián)苯縮合,用氯化亞錫還原硝基、原碳酸四乙酯閉環(huán)得咪唑(21),經(jīng)環(huán)合、水解獲得坎地沙坦(22)。坎地沙坦經(jīng)保護(hù)、酯化、脫保護(hù)制得坎地沙坦酯(24)。4.5化合物的合成乙?；劝彼犭p酯(25)與亞胺環(huán)合得嘧啶酮(26),經(jīng)氧氯化磷處理后與對(duì)溴芐胺成環(huán),再在鈀催化劑存在下與29縮合,去保護(hù),即可制備他索沙坦(31)。4.6以-羥基羧酸酯為原料的雙?；サ暮铣?-丁基咪唑(32)經(jīng)碘代、保護(hù)、甲?；⑷ケＷo(hù)得碘代咪唑醛(36),經(jīng)N-芐基化、脫鹵、縮合得β-羥基羧酸酯(39),該酯經(jīng)乙?；笥肈BU消除,堿水解即獲得依普羅沙坦(42)。還可以1,3-二羥基丙酮為原料,經(jīng)類(lèi)似途徑合成。亦可由制備氯沙坦的中間體氯代咪唑醛(2)為原料,經(jīng)芐基化、脫鹵、縮合、水解制得。4.7c-3-甲基-5-羥基苯基磺酸酯的合成4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(45)經(jīng)正丁酰氯?；?硝化后還原,閉環(huán)得咪唑(49),水解后的羧酸(50)與N-甲