血小板減少癥的治療課件

血小板減少癥（Thrombocytopenia，TCP）的治療邯鄲市中心醫(yī)院血液內科二病區(qū)馬曉軍-1-2內容目錄血小板減少的發(fā)生率化療所致血小板減少癥發(fā)生機制化療所致血小板減少癥的全程管理免疫相關性血小板減少癥全程管理妊娠相關性血小板減少癥全程管理黃骨髓白細胞血小板密質骨骨髓解剖松質骨(包含紅骨髓)骨髓里的血管血液干細胞紅細胞血小板的來源經典學說Chronic

Myeloproliferative

Neoplasms

Treatment

(PDQ?)3-a

肺部脈管系統(tǒng):生成血小板骨髓和脾竇狀小管

肺部脈管系統(tǒng)血小板的來源學說肺間質：具備遷移和重建能力的巨核細胞和祖細胞儲備庫肺間質血小板減少癥感染/炎癥?造血

巨核

未成熟

成熟干細胞祖細胞巨核細胞巨核細胞血小板造血

巨核

成熟干細胞

祖細胞

巨核細胞b-4Lefran?ais

et

al.

Nature,

2017,

544(7648):105.血小板的來源學說使用TPO

5天后，肺部巨核細胞數量上升肺毛細血管存在巨大巨核細胞正在釋放前體血小板穿梭中的巨核細胞-5Lefran?ais

et

al.

Nature,

2017,

544(7648):105.在肺血管穿梭的巨核細胞在生產血小板血小板減少癥血小板減少癥(PLT＜100×109/L)是外周血中血小板減少而導致皮膚粘膜和/或內臟出血的疾病，是臨床常見的以凝血功能障礙、出血為特點的一組疾病。包括骨髓障礙性疾病、免疫性血小板破壞增加、DIC、血栓性血小板減少性紫癜、敗血癥、脾亢等。*PLT：血小板計數*LLN：正常值下限國內外定義對LLN值存有差異“An

abnormally

low

number

of

PLATELETS

in

the

blood.

The

lowerlimit

of

normality

is

about

150,000

per

cubic

millimeter.

”“reduced

level

of

platelets

in

circulating

blood,

i.e.<150x109/L.”Eur

Rev

Med

Pharmacol

Sci.2012,16:

743-746.Collins

Dictionary

of

MedicineIllustrated

Dictionary

of

Podiatry

and

Foot

Science6-血小板減少癥是臨床中常見的問題實體腫瘤血小板減少癥的發(fā)生率真實世界研究合作方：零氪科技(北京)有限公司，unpublis-hed

dataASCO

2017

Report血小板減少癥發(fā)生率*數據來自2017

ASCO

156篇最新實體瘤研究報告12.80%發(fā)生比例血小板減少癥發(fā)生率*中國數據

2016.1.1-2017.6.30化療病歷202278份，患者105127人19.60%7ITP是血液科最常見的出血性疾病中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.中華血液病雜志.2012,33(11):975-7.ITP(immune

thrombocytopenia)為一種獲得性自身免疫性出血性疾病ITP約占出血性疾病總數的1/3秦平,侯明.中華-醫(yī)學會血液學分會繼續(xù)教育教材.8UKFranceJapanITP

流行病學資料（國外）特點：成年人隨年齡增大發(fā)病率增高，青中年女性多，60-70歲以上男性多USA9-妊娠相關性血小板減少發(fā)病率孕婦1%-4%為ITP7%合并血小板減少30%需治療Michele

P.Blood,2017,129(21):2829-2835.10-血小板減少癥的發(fā)病機制-11Williams

Hematology

（Ninth

Edition

）血小板減少癥的發(fā)病機制-12Williams

Hematology

（Ninth

Edition

）ITP

的發(fā)病機制-兩個主要方面血小板生成減少2血小板破壞增多1體液免疫細胞免疫脾臟肝臟CD8+機體免疫失衡巨核細胞成熟障礙JImmunol.

2015Jun

15;194(12):5579-5587.Br

JHaematol.2014Apr;165(2):248-58.對ITP的機制認識從自身抗體導致血小板破壞增多，逐漸發(fā)展到更復雜的機制，包括血小板生成減少、T細胞介導的細胞殺傷及免疫調節(jié)功能異常31.Cooper

N,

et

al.

Br

J

Haematol

2006;

133:

364–74;Gernsheimer

T.

Eur

J

Haematol

Suppl

2008;

80:3–8;Provan

D,

et

al.

Blood

2010;

115:

168–86；凋亡肝臟13-化療所致血小板減少14-Chemotherapy-Induced

Thrombocytopenia定義：抗腫瘤藥物(或放射治療)對骨髓、尤其對巨核細胞的抑制作用，導致外周血血小板數量<100×109/L。一般化療后第6-14天內會發(fā)生CIT?；熀驝IT發(fā)生率在20%-60%，9%-15%的實體瘤患者發(fā)生CIT并出血。CIT會導致化療劑量降低或延遲。Kaushansky

K.

Hematol

Oncol

Clin

North

Am.

1996;10:431-455.KuterDJ.Blood.2002;100:3457-3469.Elting

LS,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2001;19:1137-1146.CIT化療所致血小板減少癥(CIT)15-化療所致血小板減少癥發(fā)生機制DJKuter

Oncology

2015;29:282-294.16-化療所致血小板減少癥發(fā)生機制DJKuter

Oncology

2015;29:282-294.CIT發(fā)生率和程度因方案和藥物不同而不同/成人方案瘤種血小板減少發(fā)生率血小板輸注率3度4度替伊莫單抗非霍奇金淋巴瘤(NHL)87%13%30%硼替佐米骨髓瘤28%3%卡鉑各種癌癥類型23%順鉑原發(fā)灶不明4%0%吉西他濱胰腺癌12%1%替莫唑胺膠質母細胞瘤11%吉西他濱/順鉑原發(fā)灶不明37%15%吉西他濱/順鉑非小細胞肺癌(NSCLC)21.2%吉西他濱/順鉑NSCLC4.5%4.5%吉西他濱/奧沙利鉑胰腺癌10%1%吉西他濱/卡鉑NSCLC32%24%9%培美曲塞/順鉑NSCLC4.1%1.8%培美曲塞/卡鉑NSCLC13%11%3%R-CHOP

14NHL9%ICENHL35%23%MAID肉瘤52%MAID肉瘤34%MAID-intensive肉瘤79%氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺乳腺癌Not

reported10%FOLFOXColon

-3.4%17化療所致血小板減少癥發(fā)生機制CIT發(fā)生率和程度因方案和藥物不同而不同/兒童G.Tamamyan

et

al.

Critical

Reviews

in

Oncology/Hematology

99(2016)299-307.化療藥物疾病血小板減少癥左旋門冬酰胺博來霉素卡鉑淋巴瘤/ALL胚組織瘤/淋巴瘤/睪丸腫瘤腦瘤/胚組織瘤/成神經細胞瘤<1%不常發(fā)生81.8%：嚴重25%，第21天最低點，30天恢復順鉑胚組織瘤/成神經細胞瘤/骨肉瘤/睪丸腫瘤25-30%，18-23天最低點，39天恢復環(huán)磷酰胺肉瘤/白血病/淋巴瘤/成神經細胞瘤/眼癌常發(fā)生，10-15天最低點，17-28天恢復阿糖胞苷氮烯咪胺白血病/淋巴瘤霍奇金淋巴瘤/成神經細胞瘤/肉瘤常發(fā)生，第5天開始下降，12-15天最低點，15-25天恢復非常嚴重可能致死，一般開始治療后第18天下降，43%的患者第12天開始下降，10%的患者延到第30天后，一般持續(xù)1周，有報道3周放線菌素D成神經細胞瘤/肉瘤/腎母細胞瘤/睪丸腫瘤>10%，治療后1-7天下降，12-21天最低點，21-25天恢復柔紅霉素地塞米松多柔比星ALL/AML腦瘤/白血病/淋巴瘤ALL/AML/肉瘤/成神經細胞瘤/霍奇金淋巴瘤>10%，10-14天出現最低點，21天恢復-可能出現重度骨髓抑制，血小板減少癥發(fā)生率低于白血病依托泊苷ALL/AML/成神經細胞瘤/睪丸腫瘤/淋巴瘤/腦瘤22-41%(3度4度占1-20%)，9-16天最低點，20天恢復氫化可的松異環(huán)磷酰胺ALL胚組織瘤/肉瘤/淋巴瘤-劑量依賴，6000mg/m2/每周期(20%)；10000-12000mg/m2/每周期(嚴重占8%)巰(基)嘌呤甲氨蝶呤ALL/CMLALL/NHL/骨肉瘤/組織細胞增多病>10%，7-10開始下降，14-16天出現最低點，21-28天開始恢復臨床常發(fā)生，5-12天出現最低點，15-27天恢復甲潑尼龍潑尼松龍硫鳥嘌呤長春堿ALLALL/淋巴瘤

ALL/AML組織細胞增多病/霍奇金淋巴瘤/睪丸腫瘤-->10%，7-10天開始下降，14-16天出現最低點，21-28天恢復1-5%，很快恢復，嚴重血小板減少可能在放化療前發(fā)生并導致骨髓疾病18-血小板計數降低增加患者各級別出血風險概率導致患者放化療延遲、減量或中止增加患者住院治療時間和綜合治療費用化療所致血小板減少癥的全程管理WHY為什么需要全程管理CITSlichter

SJ,

et

al.

Clin

Haematol

7:523-539,

1978SR

Hanson

et

al.

Blood.1985

66:

1105-1109.Lawrence

JB,

Yomtovian

RA,

Dillman

C,

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Am

J

Hematol

48:244-250,

1995.CANCER.

March

15,

2003,

Volume

97,

Number

6Bonadonna.

GN

Eng

J

Med

1995:332:901-6.Naima

Joseph

et

al.

Gynecologic

Oncology

137(2015)

401–405.19-目前有哪些臨床管理依據？常見不良反應事件評價標準(CTCAE)4.0詳細規(guī)定了血小板減少癥定義，其中1度定義為

LLN-75.0x109/L《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(2014版)》定義CIT的定義、診斷以及治療目標與方法《靜脈血栓栓塞(VTE)抗栓治療指南(第10版)》腫瘤VTE患者血小板計數<50.0x109/L進行抗凝時發(fā)生出血的可能性增加三倍臨床已發(fā)表經典研究早期預防使用TPO相關研究四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WAY20-Decousus

H,et

al.

Chest,

2011,

139(1):69-79.四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WAY在靜脈血栓栓塞國際醫(yī)療預防登記處(IMPROVE)VTE預防登記中，血小板計數<50x109/L的患者發(fā)生出血的可能性增加3.37倍。因此血小板數≥50x109/L通常被認為是治療性抗凝的最低安全閾值。21-Thierry

Burnoufa

et

al.

Transfusion

and

Apheresis

Scienc-e

xxx

(2017)

xxx–xxx

.中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WAY目前有哪些臨床處理方式？放化療劑量降低或延遲、中止

是對治療的一種妥協(xié)，很可能顯著影響腫瘤治療的獲益輸注血小板

“不太理想的治療方法”，臨床急救但是暗含危害血小板生長藥物

重組人白細胞介素11-作用范圍窄，臨床副反應多

重組人血小板生成素-rhTPO，全球唯一上市，CIT和ITP適應證

TPO受體激動劑-Eltrombopag&Romiplostim，包括肽類（羅米司亭）和非肽類（艾曲泊帕）兩種藥適應證受限22Bonadonna.

GN

Eng

J

Med

1995:332:901-6.Naima

Joseph

et

al.

Gynecologic

Oncology

137(2015)

40-1–405Thierry

Burnoufa

et

al.

Transfusion

and

Apheresis

Science

xxx

(2017)

xxx–xxx

.化療所致血小板減少癥的全程管理WORTH化療減量0.00

5

10

15

20術后時間(年)無復發(fā)生存率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00

5

10

15

20術后時間(年)總體生存率對照組

1.0<65%標準劑量

0.965-84%標準劑量>85%標準劑量0.80.70.60.50.40.30.20.1對207例淋巴結的乳腺癌患者進行輔助性CMF(環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)治療，結果提示化療減量，患者OS和RFS顯著降低。0.00

2

4

6

8術后時間(年)對2003-2011年184例上皮卵巢癌老年患者接受減瘤術回歸分析，化療周期或劑量延遲能顯著降低患者的生存率。生存率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.010

0

2

4

6

8術后時間(年)生存率化療延遲1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.110無延遲

有延遲

無延遲

延遲一劑量延遲大于一劑量臨床處理方法評價輸注PLT例如同種23常見血小板生長因子（因副作用大，沒有上市）（因副作用大，沒有上市）（因副作用大，沒有上市）（1997年上市）（2005年上市）（ITP,國內未上市）IL-1IL-3IL-6白細胞介素-11（rhIL-11）血小板生成素羅米司亭（Romiplostim，Nplate

）艾曲波?（Eltrombopag，Promacta）（ITP,國內上市）巨核細胞生長因子（PEG-MGDF） （未上市）24-CIT共識一：腫瘤化療所致血小板減少癥的診斷和評估中華腫瘤雜志,2014,11(36):8762-5878.-CIT共識二：CIT的治療使用rhTPO/rhIL-11輸注血小板輸注血小板+rhTPO/rhIL-11是否出血腫瘤化療所致血小板減少癥注：1、血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L

或至血小板較用藥前升高50×109/L

。2、需做手術者，應根據需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平3、IL-11在腎功能受損患者需減量使用。4、對于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房性心律失?；蚬跔顒用}疾病史的患者，尤其是老年患者，不推薦使用rhIL-11

。PLT<10x109/L是否PLT>75x109/L10x109/L<PLT<75x109/L預防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO密切觀察血小板及出血情況-26中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.CIT共識三：CIT的二級預防化療結束后6-24小時內開始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高風險因素注：1、二級預防用藥是指對于出血風險高的患者，為預防下一個化療周期再發(fā)生嚴重血小板減少而預防應用血小板生長因子以保證化療順利進行的方法。2、對于上一周期血小板最低值小于50×109/L，已知血小板最低值出現時間者，可在血小板最低值出現的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10天。3、rhTPO最佳用藥時機需要進一步探討和嘗試。對于采用GC/GP方案者，可以在化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。是否PLT<75x109/L時開始使用rhTPO或rhIL-11-27中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.CIT出血的高風險因素：①既往有出血史②化療前血小板計數<75x109/L③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療④腫瘤細胞骨髓浸潤所造成的血小板減少⑤體能評分≥2⑥既往接受過放療，特別是扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過放療28-重組人白介素-11重組人白細胞介素-11于1997年被FDA批準用于治療CIT。有效提升化療后血小板計數，不良反應多見水鈉潴留、心律失常。重組人白細胞介素-11作用特異性低，作用范圍窄，僅對巨核細胞多倍體有效?；熕卵“鍦p少癥的全程管理WHICHM.

Majka

et

al./Experimental

Hematology

30

(2002)

751-760.29--30rhIL-11不良反應rhIL-11的大部分不良反應均為I/II度，多數為一過性乏力（30%）關節(jié)肌肉酸痛（12.5-25%）體液潴留（22-25%）：白介素11用藥過程中需監(jiān)測體重。如在3天內體重增加2kg以上，提示已有水鈉潴留，即隱性水腫，此時可給予利尿劑進行治療，并監(jiān)測電解質平衡心動過速（12.5%）發(fā)燒（3.1-6.3%）：最高不超過39℃度III/IV度不良反應需停藥使用期間應注意毛細血管滲漏綜合癥的監(jiān)測，如體重、水腫、胸腹腔積液等IL-11產品說明書警告IL-11與心律失常和肺水腫等心血管事件相關，已有心臟停搏的報道，房顫患者使用應謹慎，只有考慮患者的潛在風險和預期獲益后才可使用。NEUMEGA?

product

instruction-31ONS指南重點提示心臟病史的患者慎用rhIL-11對于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房顫或冠狀動脈疾病史的患者使用rhIL-11應慎重；具有上述癥狀風險的患者，如老年或使用大劑量蒽環(huán)類藥物的患者應小心監(jiān)測。ONS：Oncology

Nursing

Society，美國腫瘤護理學會Chemotherapy

and

Biotherapy

Guidelines

and

Recommendations

for

Practice

(3rd

Edition)-32-33血液腫瘤聯(lián)合化療后應用rhIL-11更易出現“滲漏綜合征”的原因：急性白血病化療要達到全面骨髓抑制，細胞毒藥物劑量大（大劑量Ara-C，骨髓移植預處理）。聯(lián)合化療藥物種類多（6-7種化療藥）。合并“粒細胞缺乏”

時常聯(lián)用其他多種細胞因子，特別是同樣具有炎癥因子特性的GM-CSF。液體入量大，心、腎負擔重，容易出入量不平衡。合并感染時，炎癥因子進一步生成并釋放。公司適應證(CFDA/FDA)特比澳?(rhTPO)沈陽三生CIT

(2005年)ITP(2010年)糖皮質激素、IVIg或脾切除治療療效欠佳的慢性ITP(成人2008年，兒童2015年)Promacta?(Eltrombopag)諾華GSK2.血小板減少癥導致抗HCV治療（基于干擾素的抗HCV治療）無法啟動并維持的慢性HCV感染者(2012年)3.IST治療無效的SAA

(2014年)Nplate?(Romiplostim)AMGEN糖皮質激素、IVIg或脾切除治療療效欠佳的慢性ITP

(2008年)化療所致血小板減少癥的全程管理WHICHTPO受體(c-MPL)激動劑特比澳(重組人血小板生成素注射液)說明書羅米司亭及艾曲波帕藥品說明書34-STATRAS/RAFMAPKKERKJAKSHC

GRB2SOS血小板生成素受體C-Mpl?漿失活受體活性受體信號傳導細胞膜P血小板生成素PI3KPPAKT抗凋亡通路PPP化療所致血小板減少癥的全程管理WHICHDJKuter

Oncology

2015;29:282-294.TPO作用機制提升血小板計數保護細胞免凋亡修復放療干細胞損傷35-目前作用于TPO受體(C-MpI)的促血小板生成藥物C-MplEltrombopag瑞弗蘭?小分子化合物，442D非肽類受體激動劑初始劑量25mg/d口服適應癥：ITP和AArhTPO特比澳?重組人血小板生成素332個氨基酸，90kDa全長糖基化重組蛋白與內源性TPO結構一致用法300U/kg/d皮下注射適應癥：CIT和ITPC-Mpl:血小板生成素受體Kuter,

David

J.

et

al.

International

Journal

of

Hematology

98.1(2013):10-23.36-特比澳vs艾曲波帕：C-Mpl結合位點不同PSTAT

PRAS/RAFSOSSHCGRB2JAK細胞漿C-Mpl受體激活信號傳導細胞外細胞膜rhTPO(特比澳?)PPMAPKp42/44血小板生成增加Eltrombopag(瑞弗蘭STAT:信號傳導及轉錄激活因子JAK:兩面神激酶，是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶SHC:原癌基因SHC家族蛋?GRB2:生長因子受體結合蛋白2SOS:編碼信鳥苷釋放蛋白的基因SOS的產物RAS:一種小G蛋?,很常見的細胞分子信號傳導途徑RAF:具有ser/Thr蛋?激酶活性,為MAPK系統(tǒng)激活因子Kuter,

David

J.

et

al.

International

Journal

of

Hematology

98.1(2013):10-23.p42/44:MAPK兩亞家族之一MAPK:絲裂原活化蛋白激酶，一組能被不同的細胞外刺激，如細胞因子、神經遞質、激素、細胞應激及細胞黏附等激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶特比澳直接與C-Mpl受體胞外區(qū)結合，艾曲波帕與C-Mpl受體跨膜域結合37-21181515.9±10.5時間(天數)血小板計數恢復至≥75x10

/Lp=0.00021181514.0±8.9時間(天數)血小板計數恢復至≥100x10

/L35%30%2512

10.3±8.796312963%20

18.2%%15%10%5%0090%9時間(天數)血小板輸注率70605040302010064.4±45.452.4±30.9血小板計數(x109/L)血小板計數下降最低值p=0.0003.53.002.5

2.5±3.92.01.51.00.5時間(天)出血的危險天數33.1%

P<0.053.7±5.7p=0.00016012080400282063.9±142.5240200148.9±67.7血小板計數(x109/L)血小板計數恢復最2高1.1值±9.5p=0.000p=0.000重組人血小板生成素治療實體瘤患者化療后血小板減少的多中心臨床試驗評價特比澳對實體腫瘤化療后血小板減少患者的療效和安全性隨機交叉自身對照試驗共入組154例受試者：(1)預計生存期≥3個月(2)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能分級≤2級(3)前次化療后血小板計數最低值≤75×109/L，恢復后不超過300×109/L

(4)仍需接受至少兩個周期相同方案的化療，劑量調整不超過±10%化療后6-24h皮下注射特比澳用法300U/kg/d，療程14天治療CIT的療效:

特比澳有明確適應證，艾曲波帕目前無CIT相關研究?春梅等.中國醫(yī)學科學院學報

26.4(2004):437-441.38-Gerald

A.Soff

et

al.Literature

Review

of

Thrombopoietin

Receptor

Agonists(T-PO-RA)

forChemotherapy-Induced

Thrombocytopenia(CIT)化療所致血小板減少癥的全程管理WHICHTPO受體激動劑研究新進展2017ESMOREPORT對所有類型腫瘤相關研究進行META分析劑量延遲/減量3/4度血小板減少癥輸注血小板出血P=0.004p=0.88P=0.32P=0.1122%58%39%37%38%24%31%13%15%5%P=0.0050.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8 0.9

1.0患者權重(95%Cl)血栓TPO受體激動劑未治療39TPO與IL-11對比項目TPOIL-11獨創(chuàng)性一類新藥，全球首家上市國內仿制品上市時間2005年1997年作用部位調控巨核細胞分化、成熟及血小板釋放全過程僅作用于巨核細胞分化的相對早期階段選擇性選擇性高，對紅系和粒系幾乎沒有影響選擇性低，對紅系和粒系具有刺激作用表達系統(tǒng)中華倉鼠卵巢細胞表達，不含內毒素，不良反應少而輕大腸桿菌表達，易含內毒素，容易出現發(fā)熱等不良反應劑型及效期高穩(wěn)定水劑，活性高，有效期36個月凍干粉針劑，活性低，有效期24個月起效時間1周起效，2周到達高峰，快速升高血小板，減少出血風險一般3周起效，起效慢，患者出血風險更高半衰期40小時，藥效持久，給藥次數少，省心6-7小時，常規(guī)給藥不易達到穩(wěn)態(tài)濃度，影響療效40-中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.化療所致血小板減少癥的管理WHERE血小板減少癥全程管理最終目標：減少出血風險，保障放化療治療足時、足量進行，保障治療獲益。血小板減少癥全程管理具體目標：

避免血小板計量最低值小于50x109/L

避免血小板輸注

避免出血事件發(fā)生

避免化療劑量減少

避免化療延遲41-免疫性血小板減少癥治療選擇及維持MCC批號REV18071402

有效期2019-07-31，過期資料，視同作廢42-病史，查體，血常規(guī)，血涂片，胸片，B超，風??系列，抗磷脂抗體，HIV/HCV，抗甲狀腺抗體，骨髓象等觀察ITP緊急治療：血小板輸注,IVIg,大劑量甲潑尼龍，促血小板生成藥物，

rhFVIIa一線治療：糖皮質激素（大劑量地塞米松或潑尼松）或IVIg臨床試驗二線治療：1、促血小板生成藥物（rhTPO、艾曲泊帕、羅米司亭）2、抗CD20單克隆抗體3、脾切除（脾切除前對ITP的診斷再評估：骨髓象、MAPA、TPO檢測）觀察其他二線治療：硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達那唑、長春堿類PLT≥30×109/L無出血PLT<10×109/LPLT≥30×109/L，無出血嚴重出血或出血風險PLT<30×109/L，有出血PLT<30×109/L，有出血PLT≥30×109/L，無出血PLT<30×109/L，有出血PLT≥30×109/L，無出血成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(-2016年版)，中華醫(yī)學會血液學分會止血與血栓學4組3中華血液學雜志,2016,37(2)

:89-93.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.02.001ITP

的治療Clinical

Practice

Updates

in

the

Management

Of

Immune

ThrombocytopeniaAyesha

M.

Khan,

PharmD,

BCPS,Halina

Mydra,

PharmD,

and

Ana

Nevarez,

PharmD.

Journal

List

P

T,

v.42(12);2017

Dec,PMC5720488

Wei

Y,

et

al,

Blood.

2016.127(3):296-302-44ITP一線治療選擇明確--療效及不良反應-45ITP二線治療TPO-RAAnti-CD20脾切除1,Provan

D,

et

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Blood

2010;

115:

168–86;

2.

Neunert

C,

et

al.

Blood-

2011;

117:

4190–207;

3.

Ghanima

W,

et

al.

Blood

2012;

120:

94660–9.哪個治療方式是二線首選1-3？二線治療Anti-CD20脾切除哪個治療方式是二線首選1-3？TPO-RAITP1,Provan

D,

et

al.

Blood

2010;

115:

168–86;

2.

Neunert

C,

et

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Blood-

2011;

117:

4190–207;

3.

Ghanima

W,

et

al.

Blood

2012;

120:

94670–9.治療ITP的療效特比澳與艾曲波帕的ITP三期注冊臨床試驗(中國)結果比較篩選6周25

mg

艾曲波帕安慰劑開放期24周延長期隨機分組試驗組N=104對照組N=51既往接受過治療的成人慢性ITP

患者,<30

x

109/L共入組155例患者艾曲波帕初始劑量為25

mg/d(可調整)雙盲期主要終點:血小板計數≥50x109/L的患者比例篩選第一階段7

d 14

d 21

d 28

d 35

d 42

d達那唑達那唑+rhTPO達那唑第二階段隨機分組試驗組N=73達那唑+rhTPO

達那唑對照組N=630

d糖皮質激素治療無效的原發(fā)免疫性血小板減少癥，<20

x109/L共入組136例患者rhTPO給藥劑量300

U/kg/d,14d；達那唑0.2g/次,3次/d主要終點：血小板計數的升高值、顯效率和有效率試驗組血小板計數均值10.5x109/L,對照組血小板計數均值10.3x109/L試驗組血小板計數≤15x109/L占51.9%,對照組血小板計數≤15x109/L占54.9%王書杰等.血栓與止血學2010年第15卷第4期Yang

RC

et

al.

Blood,

Dec

2014,124:1464.48-艾曲泊帕（瑞弗蘭）主要臨床研究Haematol,

2017.

176(1):101-110.2005200620072008200920102011201220132014201520162017艾曲泊帕中國研究5隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究1.

Saleh,

M.N.,

et

al.,

Blood,

2013.

121(3):

p.

537-45;

2.

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JB,

Provan

D,

Shamsi

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Lancet.

2009;373(9664):641-648;

3.Cheng,

G.,

et

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377(9763):

p.393-402;

4.

Bussel

JB,

Saleh

MN,

Vasey

SY,

et

al.2013;160(4):538-546;

5.

Yang,

R.,

et

al.,

Br

JTRA100773B2隨機、雙盲、安慰劑對照的艾曲泊帕6周研究RAISE3隨機、雙盲、安慰劑對照的艾曲泊帕6個月研究REPEAT4開放標簽、單臂、重復用藥研究EXTEND1開放標簽、延伸研究-

49(~2%

with

≥

marrow

fibrosis-2)骨髓纖維化血栓(4%-6%)羅米司亭、rhTPO:抗體產生艾曲泊帕:肝毒性(3%),治療費用高需要持續(xù)用藥TPO-RA以及rhTPO的存在問題50-脾切除哪個治療方式是二線首選1-3？1,Provan

D,

et

al.

Blood

2010;

115:

168–86;

2.

Neunert

C,

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Blood-

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117:

4190–207;

3.

Ghanima

W,

et

al.

Blood

2012;

120:

95610–9.TPO-RAITP二線治療Anti-CD20利妥昔單抗利妥昔單抗是針對B細胞表面CD20抗原的嵌合單克隆抗體，可以短暫性抑制B細胞1,2利妥昔單抗目前沒有獲得ITP的適應癥ASH指南推薦利妥昔單抗用于一線治療（激素，IVIG)失敗，脾切除失敗后血小板低下或不適合脾切除術的有出血風險的ITP患者3IVIg,

intravenous

immunoglobulin1.

Godeau

B,

et

al.

Blood

2008;

112:

999–1004;

2.

Stasi

R,

et

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Thromb

Haem-

ost

2008;

99:

4–13;

3.

Neunert

C,

et

al.

Blood

2011;

117;

4190–207.52利妥昔單抗的療效Platelet

response

at

6

months:47-57%Median

time

to

platelet

response:

5.5weekMedian

duration

of

response:Long

term

remission＞5

years:10.5

months~20%Pavel

VI,

et

al.

Blood2012;119:5985-95Chugh

S

et

al.

Lancet

Haematol2015;2:e75-81.

Amold

D-,

et

al.Blood2012;119:5989-95.Ghanima

W

,

et

al.

Lancet

2015;385;1653-61531、Ann

InternMed.

2007Jan2;146(1):25-33利妥昔單抗用于成年人ITP的治療劑量迄今尚無統(tǒng)一標準，國外大部分研究推薦的治療劑量為利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤的劑量，即375

mg／m2，每周1次，連續(xù)治療4周。1、2007年一項系統(tǒng)評價針對19項觀察性研究共313例成人ITP患者，使用劑量375mg/m2

for

4

weeks，62.5%

患者有效，中位起效時間5.5

w（3-7w)，中位持續(xù)有限時10.5m(6-18m)；毒性較輕微，包括1-2級輸注反應和其他輕微反應，10例發(fā)生更嚴重反應（感染、變態(tài)反應、血栓），9例死亡（感染、出血等）。利妥昔單抗的治療劑量54-比較兩種小劑量利妥昔單抗治療ITP中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院血栓止血診療中心55-兩種治療劑量的療效相近（60%），但起效時間較長利妥昔單抗不良反應輸液反應血清病低丙種球蛋白血癥(1-2%)長期免疫抑制劑：感染風險，乙型肝炎病毒感染再激活嚴重或危及生命的其他副作用Zaja

F1,

EurJHaematol.

2010Oct;85(4):329-34.LancetHaematol.

2015Feb;2(2):e75-81.doi:

Provan

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Haematologica.

2007

Dec;92(12):169150-.81.016-

/S2352-3026(15)00003-4.

Epub

2015

Feb

5.利妥昔單抗的標準劑量VS小劑量56二線治療哪個治療方式是二線首選1-3？1,Provan

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W,

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Blood

2012;

120:

95670–9.TPO-RAITPAnti-CD20脾切除

Removes

the

primarysite

of

destructionanda

site

ofantibodyproduction

Plateletcount

risesrapidly

in

85-90%

60-65%

remain

in

remission

after

5-10

years脾切除的機制及療效Vianelli

et

al,

Haematologica.

2005

Jan;90:72-7意大利Ahmed

et

al,

Ann

Hematol

201595:1429-1434Kojouri

K

et

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Blood

2004104:2623-263458-脾切除的安全性1.

Provan

D,

et

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C,et

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4190–207;

3.

Stasi

R,

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Thromb

Haemost

2008;

99:

4–13.脾切除的并發(fā)癥包括感染，遠期復發(fā)，住院時間延長，死亡風險高1,2脾切除手術相關死亡率較高（1.0%），腹腔鏡脾切除術后死亡率略低（0.2%）1,3術后1年膿毒血癥發(fā)生的相對風險是1.4（95%CI

1.0-2.0），其中，大部分患者發(fā)生鏈球菌性肺部感染，此部分患者死亡風險高達50%2>65歲患者脾切除術后感染風險更高114%患者脾切除后無反應，有反應的患者中20%可能復發(fā)159-脾切除術、TPO-RA、利妥昔單抗治療ITP-60-61ITP其他二線治療環(huán)孢素A達那唑長春堿類

CTXMMF硫唑嘌呤

西羅莫司等-62小結—ITP治療選擇ITP的治療需個體化

糖皮質激素和靜脈用丙種球蛋白是一線用藥

TPO類藥物可以維持ITP治療，但停藥后血小板迅速下降。

CD20抗體類藥物起效比較慢，1年左右復發(fā)率較高，部分ITP可以長期緩解。

脾切除患者接受率差，