1204再生障礙性貧血研究進(jìn)展-疾病特征與治療方案MCC號REV2304285有效期2024-04-06

再生障礙性貧血研究進(jìn)展疾病特征與治療方案MCC號REV2304285有效期2024-04-06，資料過期，視同作廢。AA疾病及發(fā)病機制概述1AA當(dāng)前治療策略與選擇2AA治療進(jìn)展及探索3目錄亞洲人群AA發(fā)病率高于歐美國家,中國AA患者治療情況差異大KojimaS.ExpertReviewofHematology,2017,10(4):1.謝曉恬.中華實用兒科臨床雜志.2014.29(3)161-164.中華血液學(xué)雜志2020年11月第41卷第11期患者總數(shù)ATG+CsA治療CsA+雄激素治療單獨雄激素治療未治療或中藥治療SAA749342012CR1367--PR191135-治療有效率43.2%77.8%58.8%25%-一項上海地區(qū)獲得性再障診治現(xiàn)狀研究正確的臨床治療方案選擇尤為重要！再生障礙性貧血（AA）是造血干細(xì)胞量和（或）質(zhì)的缺陷所致的造血功能衰竭性疾病，主要表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少及骨髓有核細(xì)胞減少，歐美國家再障發(fā)病率約為0.2/10萬，呈現(xiàn)10~25歲和大于60歲是兩個好發(fā)年齡段，無性別差異。亞裔再障年發(fā)病率約為歐美地區(qū)的2~3倍。AA的發(fā)病機制——直接或間接原因造成骨髓衰竭ZengYetal.ClinExpImmunol.2015Jun;180(3):361-70.造血干細(xì)胞本身有缺陷：端粒縮短等；免疫調(diào)節(jié)功能異常：發(fā)揮免疫抑制功能的MSC、NK和Treg細(xì)胞功能下降外部環(huán)境因素（病毒，藥物等）寡克隆性擴增免疫抑制功能下降MSC功能NK細(xì)胞活性Treg細(xì)胞功能HSPC細(xì)胞功能缺陷端粒長度細(xì)胞周期卡控點基因凋亡增殖和定向分化能力骨髓衰竭目前認(rèn)為，T細(xì)胞介導(dǎo)的骨髓損害是AA主要病理機制BodduPC,etal.ExpertReviewofHematology,2017,10(5):1-16.CD8+T細(xì)胞直接介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致HSC損傷和減少。IFN-γ和TNF-α是主要細(xì)胞因子介質(zhì)，負(fù)責(zé)激活細(xì)胞死亡/凋亡機制，包括Fas/FasL途徑。NK細(xì)胞也參與其中，如上調(diào)干細(xì)胞祖細(xì)胞表面的結(jié)合NKG2D配體，減少可溶性NKG2D配體。部分AA患者存在基因突變和克隆性造血獲得性AA不同基因突變的克隆性造血模型3黃菲,等.再生障礙性貧血:克隆性造血與疾病演變[J].臨床血液學(xué)雜志,2018(4)：561-564.SchoettlerML,etal.HematolOncolClinNorthAm.2018Aug;32(4):581-594.OgawaS,etal.Blood.2016Jul21;128(3):337-47.克隆性造血是指具有獨特遺傳學(xué)和（或）分子生物學(xué)標(biāo)記的造血干／祖細(xì)胞維持自我更新增殖的造血模式行為1高達(dá)50%的獲得性AA患者中可發(fā)現(xiàn)克隆性造血2是否所有克隆性造血都是是惡性造血？不同基因突變AA患者對IST的應(yīng)答不同，提示新的分層方案YoshizatoTetal.NEnglJMed.2015Jul2;373(1):35-47.一項利用新型測序手段研究，檢測439例患者668例血液樣品，分析82例患者的樣品，評估不同的突變和克隆與患者預(yù)后的關(guān)系。存在PIGA和BCOR/BCORL1突變的AA患者與免疫抑制治療反應(yīng)良好相關(guān)，也與整體反應(yīng)率更高、持續(xù)反應(yīng)時間更長和無進(jìn)展生存更優(yōu)相關(guān)。包括DNMT3A和ASXL1基因亞組突變與臨床結(jié)局差相關(guān)有利突變（N=37）：PIGA/BCOR/BCORL1;不利突變（N=33）：ASXL1/DNMT3A/TP53/RUNX1/JAK2/JAK3/CSMD1IST治療應(yīng)答不利突變（N=33）未突變（N=173）有利突變（N=37）頻率AA患者基因突變與免疫逃逸、患者結(jié)局相關(guān)GPI靶向性自身免疫性T細(xì)胞攻擊HSC

PIGA突變±IST正常的（多克隆）HSC集合無PIGA突變的HSC減少GPI缺失的（PIGA突變）HSC免疫選擇擴增造血PIGA突變的HSC具有克隆優(yōu)勢PIGA突變的細(xì)胞細(xì)胞表面GPI（糖基磷脂酰肌醇）錨定蛋白表達(dá)缺陷PIGA突變的HSC免疫逃逸模型MuftiGJ,etal.HematolOncolClinNorthAm.2018Aug;32(4):595-607.LuzzattoLetal.BrJHaematol.2018Sep;182(6):758-776.獲得性AA的PIGA突變、HLA突變（或功能缺失）、BCOR/BCORL1突變（可能）與免疫逃逸有關(guān)2。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，AA患者基質(zhì)細(xì)胞相對正常不同條件下培養(yǎng)的CD34+細(xì)胞2AA患者的基質(zhì)細(xì)胞支持正常CD34+細(xì)胞造血（紅）而當(dāng)AA患者的CD34+細(xì)胞在正常基質(zhì)存在下培養(yǎng)時，沒有造血集落形成（綠）KennethK,etal.Williamshematology(9thEdition).2015,Page519.NealS.Young，etal.Hematology(SeventhEdition).Chapter30，2018,Pages394-414.e1研究表明，AA患者基質(zhì)細(xì)胞增殖和生長因子的產(chǎn)生相對正常1。且AA患者對生長因子的反應(yīng)有限，表明在大多數(shù)情況下，細(xì)胞因子缺乏不是病因問題1。最令人信服的論點是，骨髓移植治療AA的大多數(shù)患者是在異體干細(xì)胞移植和自體基質(zhì)的條件下治愈1。新近研究證實，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞缺陷可能與AA有關(guān)GonzagaVF,etal.Stem

CellsInt.2017;2017:8076529.

HamzicE,etal.BritishJournalofHaematology,2015,169(6):804-813.PangY,etal.StemCellsTranslMed.2017;6(7):1569-1575.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）是骨髓基質(zhì)細(xì)胞環(huán)境的天然組分，但僅約占0.001～0.01%。在體外分離培養(yǎng)時，它們表現(xiàn)出成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞形態(tài)，具有形成集落的能力。此外，BMSCs被證明在體內(nèi)自我更新1。AA患者BMSCs增殖、克隆和維持造血的能力明顯降低2

II期試驗證實，異基因BMSC輸注是治療難治性AA一種可行、有效的方法3腎肝過多鐵ROS損傷造血重建基質(zhì)細(xì)胞造血細(xì)胞鐵過載也可抑制骨髓造血功能JinP,etal.InternationalJournalofHematology,2015,101(1):1-10.IsidoriA,etal.Irontoxicity-Itseffectonthebonemarrow.BloodRev.2018Apr13.pii:S0268-960X(17)30150-9.過多鐵間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞HSCHSCs克隆凋亡減少過多的鐵使基質(zhì)細(xì)胞無法支持造血干細(xì)胞（HSC）發(fā)育，阻斷HSC克隆活性2阻斷過量鐵對造血系統(tǒng)的不利影響2在骨髓中，鐵毒性增加ROS，造成造血基質(zhì)細(xì)胞的損傷，并減少造血所必需的分子的表達(dá)。肝臟中的TPO的產(chǎn)生和腎臟中的EPO也可因ROS降低。這些結(jié)果表明，鐵毒性負(fù)面影響造血破壞造血微環(huán)境及其支持機制。AA患者初診時鐵過載發(fā)生率13%。過多的鐵對造成相當(dāng)大的毒性，引起肝臟、心臟、胰腺等器官損傷。臨床前研究顯示，鐵毒性會損傷基質(zhì)細(xì)胞且導(dǎo)致活性氧（ROS）的積累，影響編碼造血調(diào)節(jié)的蛋白的表達(dá)，干擾造血2。獲得性AA機制猜想SchoettlerML,etal.HematolOncolClinNorthAm.2018;32(4):581-594.HSCP固有缺陷免疫失調(diào)HSPC受損驅(qū)動因素？驅(qū)動因素？遺傳易感性？HSPC固有缺陷是AA疾病中的重要部分（已證實端粒變短和體細(xì)胞突變）。在二次打擊的設(shè)定中，免疫失調(diào)發(fā)生在遺傳易感性的基礎(chǔ)上。造血微環(huán)境也可能在疾病中起到作用。美國學(xué)者M(jìn)ichelleL等人認(rèn)為：AA當(dāng)前治療策略與選擇AA疾病及發(fā)病機制概述12AA治療進(jìn)展及探索3目錄SAA當(dāng)前治療策略1–6BacigalupoA.Blood.2017;129:1428-36.ShaoZonghong,ChinJHematol,November2022,Vol.43,No.11.ShaoZonghong,ChinJHematol,January2017,Vol.38,No.1.PatelBA,GroarkeEM,LotterJ,etal.Blood,2022,139(1):34-43.PeffaultdeLatourR,KulasekararajA,IacobelliS,etal..NEnglJMed,2022,386(1):11-23.KillickSB,etal.BrJHaematol.2015;172:187-207.診斷為SAA≤50歲＞

50歲HLA相同的同胞供體？ATG+CsA+TPO-RAHLA匹配的同胞供體骨髓移植（BMT）TPO-RA/二次ATG治療HLA匹配的無關(guān)供體或備選供體骨髓移植（BMT）失敗/復(fù)發(fā)失敗/復(fù)發(fā)治療方案必須與患者的年齡，合并癥及個人意愿相適應(yīng)新診斷難治性是否否2023年2月24日，艾曲泊帕在中國獲批用于既往對免疫抑制治療緩解不充分的SAA患者截至2023年2月，美國、阿根廷、智利、澳大利亞和俄羅斯用于復(fù)發(fā)/難治患者的治療艾曲泊帕是一種TPO受體激動劑：造血干細(xì)胞移植（HSCT）是初診及難治性SAA的重要治療手段KillickSB,etal.BrJHaematol.2016;172:187-207.SuredaA,etal.BoneMarrowTransplant.2015;50:1037-56.LégerCS,NevillTJ.CMAJ.2004;170:1569-77ShaoZonghong,ChinJHematol,November2022,Vol.43,No.11.RiceC,EikemaDJ,MarshJ,etal.BiolBloodMarrowTransplant,2019,25(3):488-495.中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會.異基因造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病指2022.北京：人民衛(wèi)生出版社,2022.異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）HSCT是用供體的骨髓和造血成分替代受者的骨髓和造血成分的過程用健康的造血干細(xì)胞（HSC）替代受損和受抑制的HSC，用耐受的免疫細(xì)胞替代自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞，并最終治愈患者的疾病在SAA患者中進(jìn)行HSCT的理論依據(jù)MSD-HSCT目前仍被認(rèn)為是SAA與TD-NSAA適合移植患者的首選治療方案1,2,4對于難治或一線治療無效的SAA或TD-NSAA患者，也可采用替代供者移植，包括MUD-HSCT、Haplo-HSCT和臍血移植4有經(jīng)驗的移植中心將移植挽救治療年齡放寬至50-60歲5-6AA患者進(jìn)行HSCT的適應(yīng)癥i成功的HSCT可恢復(fù)SAA患者的造血功能，達(dá)到治愈3HSCT流程復(fù)雜，僅有25％患者可獲得HSCT的最佳供體——HLA匹配的同胞供體LégerCS,NevillTJ.CMAJ.2004;170:1569-77.YoungNS,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2010;16(1Suppl):S119-25.BacigalupoA.HematolOncolClinNorthAm.2014;28:1145-55.BacigalupoA,SicaS,SeminHematol.2016;53:115-9.推薦HLA匹配的同胞供體，以限制并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。在特定情況下可以考慮其他供體（HLA匹配的無關(guān)供體，臍帶血，HLA半相合，HLA不匹配），但可參考研究數(shù)據(jù)有限最佳供體是HLA相同的同胞供體1適合移植的SAA患者的一線治療選擇2,3只有25％的患者能獲得合適的同胞供體166–97%相合視為匹配4匹配率取決于種族4匹配率更高和更好的預(yù)處理方案可改善HLA匹配的無關(guān)供體的HSCT結(jié)果2可以考慮哪種供體？HLA相同的同胞供體HLA匹配的無關(guān)配體SAA患者HSCT后面臨各種短期和長期并發(fā)癥KillickSB,etal.BrJHaematol.2016;172:187-207.SuredaA,etal.BoneMarrowTransplant.2015;50:1037-56年齡≥30歲的患者，移植后死亡率是年輕患者的4-9倍預(yù)期壽命減少30％導(dǎo)致死亡的主要原因感染慢性GvHD第二惡性腫瘤和復(fù)發(fā)性疾病呼吸系統(tǒng)疾病心血管疾病異基因HSCT的短期風(fēng)險1異基因HSCT的長期風(fēng)險21年時治療相關(guān)死亡率：匹配的同胞移植：20–30%無關(guān)供體：高達(dá)50%與預(yù)處理方案的毒性相關(guān)：脫發(fā)癥胃腸道（惡心，嘔吐和腹瀉）口咽黏膜炎移植相關(guān)并發(fā)癥：原發(fā)/繼發(fā)植入失敗或移植物排斥移植物抗宿主病（GvHD）存活5年而無疾病復(fù)發(fā)的患者很可能再存活15年，但預(yù)期壽命并未完全恢復(fù)275%SAA患者無法進(jìn)行HSCT，需要行標(biāo)準(zhǔn)IST治療ScheinbergP,YoungNS.Blood.2012;120:1185-96.KillickSB,etal.BrJHaematol.2016;172:187-207.這些患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是IST275%的患者缺少匹配的同胞供體或不符合HSCT要求，需要選擇其他一線治療方案1IST適用于以下情況的一線治療：2輸血依賴型非重型AA患者年齡>40歲的SAA患者年齡≤40歲的SAA患者，缺少HLA相同的同胞供體對IST的難治性可以解釋為5免疫抑制不充分HSC嚴(yán)重缺乏將IST與促進(jìn)造血祖細(xì)胞增殖的藥物（如TPO-RAs）聯(lián)用有充分的理論依據(jù)然而，因免疫抑制不充分或嚴(yán)重HSC缺乏，約1/3患者對IST無反應(yīng)或復(fù)發(fā)ShaoY,etal.BrJHaematol.2013;162:552-5.BacigalupoA,etal.IntJHematol.2016;104:168-74.YoungNS,etal.Blood.2006;108:2509-19.ScheinbergP,etal.NEnglJMed.2011;365:430-8.TownsleyDM,etal.NEnglJMed.2017;376:1540-50.ScheinbergP,etal.AmJHematol.2014;89:571-4.17%49%34%沒有反應(yīng)完全治療反應(yīng)部分治療反應(yīng)IST方案6個月血液學(xué)反應(yīng)3–5馬ATG(hATG)+CsA方案總的血液學(xué)反應(yīng)治療6個月，約70%的患者產(chǎn)生血液學(xué)反應(yīng)1IST方案5年生存率與HSCT相當(dāng)（~75%）2IST后無反應(yīng)/復(fù)發(fā)大約三分之一的患者對IST無反應(yīng)或復(fù)發(fā)3–5在對hATG/CsA有反應(yīng)的患者中，30-40%的患者5年內(nèi)經(jīng)歷血液學(xué)復(fù)發(fā)6hATG療效優(yōu)于rATG，但hATG價格更高，且國內(nèi)不可及ScheinbergP,etal.NEnglJMed.2011;365:430-8.AlashkarF,etal.EurJHaematol.2019Apr11[Epubaheadofprint].反應(yīng)hATG(n=60)n(%)95%CIrATG(n=60)n(%)95%CIP值3個月時37(62)49–7420(33)21-460.0026個月時41(68)56–8022(37)24-49<0.001血液學(xué)反應(yīng)和存活率：馬ATG（hATG）遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于兔ATG（rATG）1,2在大多數(shù)國家，hATG已獲批使用，但有些國家不供應(yīng)或者不能使用，必須從專門進(jìn)口商處獲得。此外，hATG比rATG更貴，這在某些地區(qū)可能是限制使用的因素一項研究分別使用hATG/CsA和rATG/CsA進(jìn)行SAA一線治療，hATG和rATG在6個月時的血液學(xué)反應(yīng)率分別為68%和37%1AdaptedfromScheinbergP,etal.NEnglJMed.2011;365:430-8.rATG和hATG的療效對比hATG和rATG在3個月和6個月時的血液學(xué)反應(yīng)5年生存率6個月生存率6個月時療效反應(yīng)治療前血細(xì)胞計數(shù)影響患者對IST的反應(yīng)和5年生存率ScheinbergP,etal.BrJHaematol.2009;144:206-16.LiR,ZhouJ,LiuZ,etal.FrontImmunol,2022,13:884312.ZaimokuY,PatelBA,ShalhoubR,etal.Haematologica,2022,107(1):126-133.KulasekararajAG,JiangJ,SmithAE,etal.Blood,2014,124(17):2698-2704.年齡較小、網(wǎng)織紅細(xì)胞（未成熟的紅細(xì)胞）絕對計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)可以預(yù)測6個月時ATG的療效反應(yīng)1治療前血細(xì)胞計數(shù)低會降低短期和長期血液學(xué)反應(yīng)和生存概率1-4p<0.0001p<0.01反應(yīng)率（%）p<0.001反應(yīng)率（%）反應(yīng)率（%）IST治療后會發(fā)生多種并發(fā)癥風(fēng)險YoungNS,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2010;16(1Suppl):S119-25.RosenfeldS,etal.JAMA.2003;289:1130-5.FrickhofenN,etal.Blood.2003;101:1236-42.ScheinbergP,etal.Haematologica.2009;94:348-54.ScheinbergP,YoungNS.Blood.2012;120:1185-96.MaciejewskiJP,etal.LeukLymphoma.2004;45:433-40.并發(fā)癥風(fēng)險(%)PNH10MDS或AML8實體腫瘤11進(jìn)展為MDS/AML的危險因素1ATG多療程反復(fù)治療年齡較大ATG與CsA聯(lián)合高劑量或長療程的G-CSF端粒長度縮短近30%患者對IST沒有反應(yīng)13個月內(nèi)無反應(yīng)的患者，預(yù)計5年生存率為40％230%–35%對IST有反應(yīng)的患者停用環(huán)孢素后復(fù)發(fā)1

使用更長療程的CsA并逐漸減少劑量可以將上述比例減少到13%-16%，對長期的復(fù)發(fā)風(fēng)險沒有影響1ATG聯(lián)合CsA方案的并發(fā)癥ATG注射后過敏：給予預(yù)防性用藥以防止嚴(yán)重反應(yīng)（如過敏反應(yīng)）的發(fā)生CsA給藥后的腎功能損害免疫抑制引起的感染：經(jīng)常需要進(jìn)行預(yù)防性抗菌治療細(xì)胞遺傳學(xué)異常和相關(guān)的疾病通常在IST的2-4年內(nèi)發(fā)生，向MDS/AML的轉(zhuǎn)化是最令人擔(dān)憂的并發(fā)癥之一，每10年疾病進(jìn)展的率為10%–15％5,6AA疾病及發(fā)病機制概述1AA當(dāng)前治療策略與選擇2AA治療進(jìn)展及探索3目錄中國單中心研究：艾曲泊帕對中國再生障礙性貧血患者安全有效RuanJ,ZuoW,ChenM,YangC,HanB.AnnHematol.2020Dec;99(12):2755-2761.復(fù)發(fā)/難治性患者43例診斷時中位年齡34歲艾曲劑量：中位75mg/d（范圍：25mg每2天~100mg/d）艾曲療程：中位13個月（范圍3-23個月）有效性：復(fù)發(fā)難治者ORR58%（p=0.008)起效時間（≥PR）：中位3個月（范圍1-6個月）療效預(yù)測因素：中性粒細(xì)胞減少和累及多個細(xì)胞系是療效差的預(yù)測因素安全性：I-II級胃腸道不適、輕度肝毒性和皮膚反應(yīng)，對癥處理后緩解；在隨訪期間，沒有觀察到血栓形成事件；沒有患者因為AE停用艾曲泊帕結(jié)論：艾曲對中國AA患者有效、安全，尤其在骨髓細(xì)胞成分保留更多的患者中更優(yōu)3個月至結(jié)束隨訪，ORR均在50%以上隨訪時間療效3個月6個月12個月隨訪結(jié)束ORR51.1%(22/43)

58.1%(25/43)55.1%(16/29)53.5%(23/43)CR20.9%(9/43)18.6%(8/43)17.2%(5/29)16.3%(7/43)PR30.2%(13/43)39.5%(17/43)37.9%(11/29)37.2%(16/43)中國單中心研究：艾曲泊帕血漿濃度與劑量和其療效相關(guān)WeiZuoetal.62thASHannualmeetingandexposition,poster#2758Studydesign&Treatment2018年1月至2019年1月IST難治性再生障礙性貧血患者EPAG治療且隨訪至少6個月通過高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定穩(wěn)定劑量下EPAG的血漿濃度評價劑量-濃度、濃度-療效和濃度-藥物不良反應(yīng)（ADR）的關(guān)系N=44完整數(shù)據(jù)，男6例（13.6%），女38例（86.4%），中位年齡54歲EPAG中位穩(wěn)定劑量75(IQR50-100)mg/d，中位DOT3(IQR2-4)個月中位隨訪8(IQR7-10)個月，ORR70.5%，CR27.3%EPAG的濃度與其每日劑量呈正相關(guān)（r=0.68,p<0.001）EPAG無效風(fēng)險：濃度11.2-15.2μg/mL

vs濃度3.2-7.2μg/mL=0.028倍（95%CI：0.001-0.864；P=0.041）EPAG療效的濃度cut-off值：12.50μg/mL

（ROC曲線法）EPAG暴露時長與ADR有關(guān)，濃度與ADR無關(guān)（但有趨勢）KeyresultsAuthors’ConclusionsEPAG治療有效，副作用可接受EPAG的血漿濃度與劑量和EPAG的療效相關(guān)RWE：艾曲泊帕±IST治療復(fù)發(fā)/難治性SAA的療效和安全性JiangJi,etal.63thASHannualmeetingandexposition,poster#1124北京協(xié)和醫(yī)院回顧性分析，共納入99例獲得性AA患者（83例NSAA，16例SAA）二線治療：EPAG+IST（CsA/FK506（他克莫司））或EPAG單藥；所有組EPAG起始劑量25mg/天，每2周增加一次劑量，最高150mg/天，直到達(dá)到最佳應(yīng)答，療程至少6個月

研究設(shè)計中位年齡46（13～88）歲；EPAG中位療程11（6～41）個月；中位隨訪18（6～41）個月EPAG+IST組，應(yīng)答者較無應(yīng)答者的基線網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)更高（P=0.040）EPAG單藥組，未發(fā)現(xiàn)總緩解率的預(yù)測因素兩組導(dǎo)致劑量調(diào)整的不良事件發(fā)生率無顯著差異，且均為1-2級；均無死亡病例克隆演變率無顯著差異，EPAG+IST和EPAG單藥治療組的克隆演變率分別為2.8%和3.7%（P=1.000）關(guān)鍵結(jié)果評估和比較艾曲泊帕（EPAG）+免疫抑制治療（IST）和EPAG單藥在真實世界中治療復(fù)發(fā)/難治性AA患者的療效和安全性研究目的

EPAG+IST組(n=27)EPAG組(n=72)P值3個月應(yīng)答率

ORR33.3%22.2%0.284CR6.9%3.7%＞0.056個月應(yīng)答率

ORR61.1%37.0%0.032CR12.5%7.4%＞0.0512個月應(yīng)答率

ORR67.2%42.1%0.051CR20.7%5.3%＞0.05應(yīng)答時間（月）3（1～12）3（1～7）0.67912個月復(fù)發(fā)率9.8％27.3％0.154對于r/rAA患者，EPAG+IST的6個月ORR高于EPAG單藥治療，安全性相當(dāng)基線網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)較高的患者對EPAG+IST治療更易獲得應(yīng)答作者結(jié)論艾曲泊帕治療難治性SAA的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)豐富，臨床獲益確切DesmondR,etal.Blood.2014;123:1818-25WinklerT,etal.Blood.2019;133:2575-85.ChangH,etal.HemaSphere

6(S3):p1822-1823,June2022.YamazakiH,etal.IntJHematol.2019;110:187–96.楊文睿,等.中華血液學(xué)雜志.2020;41(11):890-5.GaoQ,etal.Hematology.2020Dec;25(1):341-347.HwangY,etal.Hematology.2018;23:399-4045.參考文獻(xiàn)類型人群樣本量劑量療程3個月應(yīng)答率6個月應(yīng)答率NIH1II期≥12歲難治性SAA43起始50mg/d最大150mg/d3-4個月應(yīng)答者延長40%（3-4個月）——NIH2II期≥2歲難治性SAA40起始150mg/d6個月應(yīng)答者延長——50%中國注冊研究3II期復(fù)發(fā)/難治性SAA20起始25mg/d最大150mg/d6個月應(yīng)答者延長65%70%日本多中心研究4II期難治/不耐受AA/SAA患者21起始25mg/d最大100mg/d6個月穩(wěn)健應(yīng)答者逐步減?！?8%中國成人5真實世界研究難治性AA37起始25