磷苯妥英鈉注射用濃溶液-藥品臨床應(yīng)用解讀

磷苯妥英鈉注射用濃溶液目錄01基本信息0203有效性04創(chuàng)新性05公平性安全性基本信息（1/2）藥品通用名稱：磷苯妥英鈉注射用濃溶液注冊(cè)規(guī)格：2ml:100mg（按C15H11N2NaO2計(jì)）;10ml:500mg（按C15H11N2NaO2計(jì)）說(shuō)明書適應(yīng)癥：用于治療患者的全身性強(qiáng)直-陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)。

用于預(yù)防和治療神經(jīng)外科圍手術(shù)期和手術(shù)中引起的癲癇發(fā)作。

當(dāng)患者無(wú)法口服苯妥英鈉時(shí)，本品可用于短期替代治療。中國(guó)大陸首次上市時(shí)間：2023年3月目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無(wú)全球首個(gè)上市國(guó)家/地區(qū)及上市時(shí)間：美國(guó)，1996年8月是否為OTC藥品：否參照藥品建議：空白。理由：目前國(guó)內(nèi)上市的抗癲癇注射劑均無(wú)神經(jīng)外科圍手術(shù)期癲癇預(yù)防的適應(yīng)癥已上市抗癲癇注射劑：1.苯巴比妥鈉（僅肌注），1981年，甲類醫(yī)保；2.丙戊酸鈉，2008年，乙類醫(yī)保；3.左乙拉西坦，2018年，乙類醫(yī)保；4.拉考沙胺，2020年，乙類醫(yī)保（國(guó)談22版）基本信息（2/2）用法用量人群劑量輸注速率成人15~20mg/kg100mg/min至150mg/min，最大給藥速率不要超過(guò)150mg/min兒童（2歲至17歲）15~20mg/kg最大給藥速率不超過(guò)0.4mg/kg/min人群劑量輸注速率成人10~20mg/kg最大給藥速率不超過(guò)150mg/min兒童（2歲至17歲）10~15mg/kg最大給藥速率不超過(guò)0.4mg/kg/min表2.非緊急負(fù)荷量（包括預(yù)防和治療手術(shù)中及圍手術(shù)期的癲癇發(fā)作）表1.癲癇持續(xù)狀態(tài)：適應(yīng)癥1：全身性強(qiáng)直-陣攣癲癇持續(xù)狀態(tài)屬醫(yī)學(xué)急癥，年發(fā)病率約為萬(wàn)分之8.82，即12.45萬(wàn)人，死亡率11%~37%，生存者中48%出現(xiàn)精神發(fā)育退滯，37%有神經(jīng)功能缺損。適應(yīng)癥2：癲癇是神外術(shù)中或術(shù)后一項(xiàng)常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，腦外傷、腦腫瘤、腦血管病為癲癇的常見獲得性病因，術(shù)后癲癇發(fā)病率分別為6~53%、40%、30%，病死率高達(dá)3%-33%。所治療疾病基本情況：彌補(bǔ)未滿足的治療需求情況：神經(jīng)外科圍手術(shù)期預(yù)防癲癇的用藥需求高，但目前國(guó)內(nèi)上市的抗癲癇注射劑均無(wú)神外圍手術(shù)期癲癇預(yù)防的適應(yīng)癥。目前抗癲癇針劑適用兒童群體為4歲及以上或無(wú)說(shuō)明，幼兒期兒童用藥選擇少。本品可用于2歲及以上患者。抗癲癇注射劑僅4種，臨床亟需更多有效藥物。有效性（1/3）-適應(yīng)癥：全身性強(qiáng)直-陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)對(duì)苯二氮?類無(wú)效的患者使用磷苯妥英鈉60min內(nèi)癲癇控制率48%地西泮后立即使用磷苯妥英鈉，30min癲癇控制率達(dá)83.8%【1】NakamuraK,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.202394(1):42-48.

【2】KapurJ,

etal.

NEnglJMed.2019;381(22):2103-2113.【3】AlixV.etal.JChildNeurol.2021Jan;36(1):30-37.日本，多中心、前瞻性、非盲法RCT研究成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者左乙拉西坦（94例）和磷苯妥英鈉（82例）可在30min內(nèi)控制新生兒癲癇發(fā)作，有效率56.5%，且可顯著降低對(duì)患兒神經(jīng)發(fā)育的影響。美國(guó)，回顧性觀察隊(duì)列研究新生兒癲癇持續(xù)狀態(tài)103例-磷苯妥英鈉組（23例）VS苯巴比妥組（80例）多中心、隨機(jī)、雙盲、適應(yīng)性反應(yīng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)表在新英格蘭雜志驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者：左乙拉西坦（145例）、磷苯妥英鈉（118例）、丙戊酸鈉（121例）有效性（2/3）-適應(yīng)癥：預(yù)防和治療神經(jīng)外科圍手術(shù)期和手術(shù)中癲癇發(fā)作隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（發(fā)表在新英格蘭雜志）嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷患者：苯妥英鈉組(208例)/安慰劑組(196例)【1】TemkinNR,etal.NEnglJMed.1990;323(8):497-502.【2】InabaK,etal.JTraumaAcuteCareSurg.2013;74(3):766-771

14.2%3.6%早期癲癇發(fā)生率P<0.001前瞻性、多中心研究813例嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷患者苯妥英鈉（407例）左乙拉西坦（406例）苯妥英鈉使重度顱腦損傷患者早期癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低73%重度顱腦損傷預(yù)防治療后，癲癇發(fā)生率僅1.5%，死亡率下降至3.7%，住院時(shí)長(zhǎng)減少4.3天。患者平均住院時(shí)長(zhǎng)（天）P<0.001有效性（3/3）（指南推薦）指南/共識(shí)及發(fā)布時(shí)間推薦內(nèi)容中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)--臨床診療指南癲癇病分冊(cè)（2023）驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)推薦第二治療階段使用美國(guó)抗癲癇學(xué)會(huì)—循證指南：兒童與成人癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南（2016）推薦第二治療階段使用兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)診斷治療的中國(guó)專家共識(shí)（2022）驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)推薦第二治療階段使用美國(guó)《重度創(chuàng)傷性腦損傷管理指南-第四版》2016年，IIA級(jí)推薦推薦重度創(chuàng)傷性腦損傷早期癲癇預(yù)防（7天）顱腦創(chuàng)傷后癲癇防治中國(guó)專家共識(shí)（2017）苯妥英鈉可顯著降低重型顱腦損傷早期癲癇發(fā)作安全性【不良反應(yīng)】常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率＞10%）有：瘙癢、頭痛、頭暈、眩暈、惡心、注射部位疼痛。【禁忌】對(duì)本品或其非活性成分、苯妥英鈉或其他乙內(nèi)酰脲類過(guò)敏史的禁忌。竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇房傳導(dǎo)阻滯、二度和三度房室傳導(dǎo)阻滯或阿斯綜合征，由于注射用苯妥英鈉或本品對(duì)心室自主性的影響。既往因本品或苯妥英鈉引起的急性肝毒性病史。與地拉韋定（delavirdine）聯(lián)用，可能導(dǎo)致失去病毒學(xué)應(yīng)答，或可能產(chǎn)生對(duì)非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥性。警示語(yǔ)·由于本藥品存在嚴(yán)重低血壓和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，成人靜脈注射本品每分鐘不應(yīng)超過(guò)150mg。·在靜脈注射本藥品期間和之后需要進(jìn)行仔細(xì)的心臟監(jiān)測(cè)。·有需要時(shí)可減少給藥速率或停止給藥（詳見【注意事項(xiàng)】）KapurJ,

etal.

NEnglJMed.2019;381(22):2103-2113.2019年新英格蘭雜志發(fā)表的大型RCT研究發(fā)現(xiàn)：磷苯妥英鈉、左乙拉西坦、丙戊酸鈉三種藥物不良反應(yīng)整體發(fā)生率無(wú)顯著性差異；黑框警示的低血壓與心律失常并未有顯著提高；說(shuō)明書收載與同治療領(lǐng)域藥品比整體無(wú)顯著差異創(chuàng)新性（穩(wěn)定的磷苯妥英鈉組合物及其制劑）引入新型輔料Captisiol?（磺丁基-β-環(huán)糊精），增加API溶解度同時(shí)，攻克了溶液型制劑不穩(wěn)定的技術(shù)壁壘調(diào)節(jié)pH值，提高耐受性兒童更適用：該產(chǎn)品有明確兒童用藥年齡描述（2歲及以上），為兒童鼓勵(lì)研發(fā)藥品。開發(fā)了小規(guī)格劑型，兒童適用，不造成浪費(fèi)；儲(chǔ)存運(yùn)輸使用更方便：與美國(guó)上市的磷苯妥英鈉注射液（Cerebyx?）比，磷苯妥英鈉注射用濃溶液儲(chǔ)存條件由原來(lái)的2-8℃儲(chǔ)存，降低為不超過(guò)25℃保存；提高患者依從性：

pH值由原來(lái)的9.0，降低到8.0，更接近生理pH值，使用過(guò)程中降低了血管刺激性，提高患者依從性。減少不良反應(yīng)：苯妥英鈉注射液的輔料丙二醇可引起心律紊亂與低血壓，與第一代苯妥英鈉注射液相比心血管不良反應(yīng)有所減少。公平性（一）1、提高癲癇持續(xù)狀態(tài)控制率，降低患兒繼發(fā)神經(jīng)功能障礙，提高患者生活水平。2、降低神外手術(shù)術(shù)后癲癇發(fā)生率、降低死亡率，減少住院時(shí)間，提升患者健康水平，減輕患者和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所治療疾病對(duì)公共健康的影響1、被列入《首批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》，可同時(shí)滿足兒童、成人、老年患者用藥需求；2、適應(yīng)癥明確，作為神外手術(shù)預(yù)防癲癇用藥，避免臨床超說(shuō)明書使用其他藥物，降低綜合治療成本，減輕患者負(fù)擔(dān)；3、適應(yīng)癥人群精準(zhǔn)，使用醫(yī)?；鹩邢蕖７稀氨；尽痹瓌t1、目錄內(nèi)藥品均無(wú)明確的低