鹽酸托莫西汀口服溶液-藥品臨床應用解讀

鹽酸托莫西汀口服溶液Atomoxetinehydrochlorideoralsolution目錄

鹽酸托莫西汀口服溶液（目錄外申報藥品）1234基本信息創(chuàng)新性與公平性安全性有效性1、基本信息

鹽酸托莫西汀口服溶液（目錄外申報藥品）【通用名稱】鹽酸托莫西汀口服溶液

【規(guī)格】0.4%（100ml:0.4g）（按C17H21NO計）【適應癥】本品用于治療6歲及6歲以上兒童和青少年的注意缺陷/多動障礙（ADHD）【全球首個上市國家及上市時間】

日本，2013年11月【中國大陸首次上市時間】2018年09月11日【目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況】

藥品名稱/規(guī)格上市許可持有人批準文號批準時間鹽酸托莫西汀口服溶液0.4%（100ml:0.4g）（按C??H??NO計）長春瀾江醫(yī)藥科技有限公司國藥準字H202337862023-06-27健民藥業(yè)集團股份有限公司國藥準字H202335732023-05-19山東達因海洋生物制藥股份有限公司國藥準字H202236532022-09-14貴州益佰制藥股份有限公司國藥準字H202135112021-06-18LILLY,S.A.國藥準字H201800572018-09-11

本品為非OTC藥品1、基本信息為方便用藥，本品采用口服給藥裝置進行包裝，包括一個10mL口服注射器（以1mL為刻度單位）和一個壓入式瓶適配器。本品應按下表給藥：體重范圍起始劑量目標劑量(Kg)(mL/日)(mL/日)16-1825192620-213622-243725-283829-314932-344103541136-3851139-4151242-4451345-4861449-5161552-5471655-587175971860-6181862-6481965-6782068-69920≥701020用法口服用藥。本品可單服或與食物同服。不推薦將本品混在食物中或水中用藥，因為這有礙于患者接受完整劑量或者對味覺有負面影響。

用量本品每日早晨單次給藥。每日一次服用未達到滿意臨床效果（耐受性[如惡心或嗜睡]或療效）的患者，改為早晨和下午/傍晚平均分為兩次服用，可能會達到滿意臨床效果。

體重不足70公斤的兒童和青少年用量：本品的初始劑量為0.5mg/kg/日。該初始劑量應維持至少7天，然后根據(jù)治療反應和耐受情況增加劑量。推薦的維持劑量為1.2mg/kg/日（取決于患者的體重和現(xiàn)有的托莫西汀劑量規(guī)格）。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。尚未系統(tǒng)評價單次服藥劑量超過1.8mg/kg或每日總劑量超過1.8mg/kg的安全性。在某些情況下，治療可以一直持續(xù)至患者成年。

體重超過70公斤的兒童/青少年用量：本品的初始劑量應為40mg/日。初始劑量應維持至少7天，然后按照治療反應和耐受情況增加劑量。推薦的維持劑量為80mg/日。劑量超過80mg/日未顯示額外的益處。推薦的最大劑量為100mg/日。尚未系統(tǒng)評價單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。

鹽酸托莫西汀口服溶液（目錄外申報藥品）【用法用量】1、基本信息

鹽酸托莫西汀口服溶液（目錄外申報藥品）關于安全使用本品的其他信息：必須由專業(yè)醫(yī)生進行ADHD的治療，例如兒科醫(yī)生、兒童/青少年精神科醫(yī)生，或精神科醫(yī)生等。應該依據(jù)當前的DSM標準或ICD指導原則進行ADHD的診斷。綜合治療方案通常包括心理的、教育的和社會的方法，目的是使具有下述行為綜合征的患者穩(wěn)定下來：包括長期的注意力持續(xù)時間短、注意力分散、情緒不穩(wěn)定、易沖動、中至重度多動癥、輕微的神經(jīng)系統(tǒng)體征及腦電圖異常。學習能力可能受損或不受損。藥物治療并非適用于所有患有該行為綜合征的患者，必須對患者癥狀的嚴重程度以及與患者年齡和癥狀持續(xù)時間有關的受損程度進行徹底的評估，在此基礎上，做出應用藥物的決定。治療前篩查：在處方本品前，有必要采集相應的病史并對患者的心血管狀況進行基線評價，包括血壓和心率。持續(xù)監(jiān)測：應定期監(jiān)測心血管狀況，包括每次劑量調整后的血壓和脈搏記錄，和至少每6個月一次的血壓和脈搏記錄。對于兒童患者，推薦使用百分位數(shù)圖。停止治療：在研究項目中，尚無關于明顯的停藥癥狀的描述。如出現(xiàn)重大不良事件，需立即停用托莫西汀；否則應該在一個適當?shù)臅r間段內緩慢減量。不需要進行無限期的鹽酸托莫西汀治療。在治療1年后應重新評價是否需要繼續(xù)治療，尤其是當患者已經(jīng)達到穩(wěn)定且令人滿意的臨床反應時。特殊人群肝功能不全：對于中度肝功能不全（Child-PughB級）的患者，初始劑量與目標劑量均應減少至常用劑量的50%。對于重度肝功能不全（Child-PughC級）的患者，初始劑量與目標劑量均應減少至常用劑量的25%。腎功能不全：終末期腎病患者中托莫西汀的全身暴露量高于健康人群（約增加65%），但是根據(jù)mg/kg劑量校正后，兩者并無差異。因此，托莫西汀可按照常規(guī)用藥方案給予患有終末期腎病或程度較輕的腎功能不全的ADHD患者。托莫西汀可能會加重終末期腎病患者的高血壓。約7%的高加索人具有與無功能性CYP2D6酶對應的基因型（稱為CYP2D6弱代謝者）。具有該基因型的患者對托莫西汀的暴露量是具有功能性酶的患者的數(shù)倍。因此，弱代謝者發(fā)生不良事件的風險較高。對于已知具有弱代謝基因型的患者而言，可考慮采用較低的起始劑量與較慢的劑量遞增速度。6歲以下兒童：托莫西汀在6歲以下兒童中的安全性和療效尚未明確。因此，不應將托莫西汀用于6歲以下兒童?！居梅ㄓ昧俊?、基本信息

鹽酸托莫西汀口服溶液（目錄外申報藥品）【參照藥品建議、與參照藥品或已上市的同治療領域藥品相比的優(yōu)勢和不足】已上市同治療領域的一線治療藥品只有哌甲酯。一項旨在檢驗托莫西汀是否不劣于標準對照藥哌醋甲酯緩釋劑的隨機、雙盲、平行組、6周兒童研究顯示，該對照藥物的緩解率優(yōu)于托莫西汀。有效者比例分別為23.5%（安慰劑）、44.6%（托莫西汀）和56.4%（哌甲酯）。托莫西汀和對照藥物均在統(tǒng)計學上優(yōu)于安慰劑，哌醋甲酯在統(tǒng)計學上優(yōu)于托莫西?。╬=0.016）。但是，該研究排除了對興奮劑無反應的患者。哌甲酯為第一類精神藥品，中樞興奮劑，有成癮性；托莫西汀為非中樞興奮類藥物，不存在藥物依賴風險。與托莫西汀相比，哌甲酯治療對ADHD患兒的體格生長指標有更大的消極影響（鄧嵐柳.鹽酸哌甲酯與鹽酸托莫西汀對注意缺陷多動障礙學齡期兒童及青少年體格生長指標的影響[R],2021年5月）?！舅委熂膊』厩闆r、彌補未滿足的治療需求情況、大陸地區(qū)發(fā)病率、年發(fā)病患者總數(shù)等】注意缺陷多動障礙(attention-deficithyperactivitydisorder,ADHD)是一種常見的慢性神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，起病于童年期，表現(xiàn)為與發(fā)育程度不相符的注意缺陷、多動/沖動。ADHD影響著全世界約7.2%的兒童和青少年，我國兒童及青少年ADHD患病率為6.26%。目前認為ADHD由遺傳因素、環(huán)境因素及生物社會因素共同所致。約60%-80%兒童ADHD癥狀可持續(xù)至青少年期，50.9%可延續(xù)至成年期。ADHD可導致同伴問題、學業(yè)問題、意外傷害增加等多方面涉及生命全周期的損害，ADHD對兒童、家庭、社會影響巨大。研究發(fā)現(xiàn)，與疾病持續(xù)至成年相關的因素是是否存在共病、ADHD嚴重程度和ADHD的治療情況。因此，兒童及青少年期ADHD的治療至關重要。ADHD的治療包括藥物治療和非藥物治療，而藥物治療是6歲及以上ADHD兒童非藥物治療無效時的首選方案，約70%的患兒藥物治療有效。

目前治療ADHD的一線藥物有哌甲酯和鹽酸托莫西汀兩種，已納入目錄的口服劑型有哌甲酯口服常釋劑型和緩釋控釋劑型、鹽酸托莫西汀口服常釋劑型。本品為口服溶液，為兒童劑型，更符合ADHD發(fā)病兒童人群的用藥特點，此外鹽酸托莫西汀需要按照體重給藥，口服溶液劑型調節(jié)劑量更方便和準確。2、安全性

鹽酸托莫西汀口服溶液（目錄外申報藥品）【藥品說明書收載的安全性信息】兒童和青少年在兒童安慰劑對照試驗中，頭痛、腹痛和食欲降低是托莫西汀相關的最常見的不良事件，分別有19%、18%和16%的患者報告，但很少導致停藥（頭痛導致的停藥率為0.1%，腹痛為0.2%，食欲降低為0.0%）。腹痛和食欲降低通常為一過性。在治療早期，一些患者在體重和身高方面因食欲降低而導致生長遲緩。一般來說，在最初的體重和身高增長降低后，托莫西汀長期治療患者的體重和身高會恢復到根據(jù)人群基線數(shù)據(jù)所預測的平均水平。約10%-11%的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和嗜睡，特別是在治療的第一個月。但這些事件的嚴重程度通常為輕度至中度且為一過性，并未導致太多患者停止治療（停藥率0.5%）。在兒童和成年人安慰劑對照試驗中，托莫西汀治療組患者的心率、收縮壓和舒張壓升高。托莫西汀對去甲腎上腺素的作用有影響，其治療患者中已有體位性低血壓（0.2%）和暈厥（0.8%）的報告。如患者存在任何可能導致低血壓的情況，應慎用托莫西汀。下述不良反應列表來自于兒童和青少年臨床試驗中的不良事件報告和實驗室檢查以及上市后的自發(fā)報告。頻率估計：十分常見(≥1/10),常見(≥1/100-<1/10),偶見(≥1/1000-<1/100),罕見(≥1/10000-<1/1000)，十分罕見(≥<1/10000)十分常見：食欲下降、頭痛、嗜睡、腹痛、嘔吐、惡心、血壓升高、心率升高常見：厭食（食欲喪失）、易怒、情緒波動、失眠、激越、焦慮、抑郁和情緒低落、抽動、頭暈、瞳孔擴大、便秘、消化不良、皮炎、瘙癢、皮疹、疲勞、昏睡、胸痛、體重減輕偶見：自殺相關事件、攻擊性、敵意、情緒不穩(wěn)定、精神病性癥狀(包括幻覺)、暈厥、震顫、偏頭痛、感覺異常、感覺減退、癲癇發(fā)作、心悸、竇性心動過速、QT間期延長、呼吸困難、血膽紅素升高、多汗、過敏反應、虛弱罕見：雷諾現(xiàn)象、肝功能試驗異常/升高、黃疸、肝炎、肝損傷、急性肝衰竭、排尿躊躇、尿潴留、陰莖持續(xù)勃起、男性生殖器疼痛。2、安全性

鹽酸托莫西汀口服溶液（目錄外申報藥品）【藥品說明書收載的安全性信息】CYP2D6弱代謝型（PM）CYP2D6弱代謝型（PM）患者中發(fā)生率至少為2%且發(fā)生率統(tǒng)計學顯著大于CYP2D6強代謝型（EM）患者的不良事件如下：食欲下降（PM24.1%，EM17.0%）；失眠（包括失眠、中段失眠和初期失眠，PM14.9%，EM9.7%）；抑郁（包括抑郁、嚴重抑郁、抑郁癥狀、情緒低落和煩躁不安，6.5%PM和4.1%EM)，體重降低（PM7.3%，EM4.4%），便秘（PM6.8%，EM4.3%）；震顫（PM4.5%，EM0.9%）；鎮(zhèn)靜（PM3.9%，EM2.1%）；表皮剝脫（PM3.9%，EM1.7%）；遺尿（PM3.0%，EM1.2%）；結膜炎（PM2.5%，EM1.2%）；暈厥（PM2.5%，EM0.7%）；晨間早醒（PM2.3%，EM0.8%）；瞳孔擴大（PM2.0%，EM0.6%）。以下事件不符合上述標準但亦值得注意：廣泛性焦慮障礙（PM0.8%，EM0.1%）。另外，在幾項長達10周的試驗中，PM患者的體重降低更明顯（EM患者平均降低0.6kg，PM患者平均降低1.1kg）?！驹撍幤吩趪鴥韧獠涣挤磻l(fā)生情況】以下內容來自本品日本上市說明書。在以兒童為對象的臨床試驗中，安全性評價對象的278例中，有209例（75.2%）報告了副作用，主要是頭痛（22.3%），食欲減退（18.3%），嗜睡（14.0%），腹痛（12.2%），惡心（9.7%）。在以日本和亞洲成人為對象的臨床試驗中，392例安全性評估對象（包括278例日本患者）中有315例（80.4%）報告了不良反應，主要是惡心（46.9%），食欲減退（20.9%），嗜睡（16.6%），口渴（13.8%）和頭痛（10.5%）（增加成人適應癥時）。（1）重大副作用1）肝功能障礙、黃疸、肝功能衰竭（發(fā)生率不明）：因為有時會出現(xiàn)伴隨肝功能檢查值上升的肝功能障礙、黃疸、肝功能衰竭，所以要充分進行觀察，發(fā)現(xiàn)異常時，要停止給藥，進行適當?shù)奶幚怼?）過敏反應（發(fā)生率不明）：由于可能出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹等過敏反應，應充分進行觀察，發(fā)現(xiàn)異常時應停止給藥，并進行適當?shù)奶幚?。?）其他副作用如發(fā)現(xiàn)不良反應，必要時應采取適當措施，如減量、停藥等。2、安全性

鹽酸托莫西汀口服溶液（目錄外申報藥品）【與目錄內同治療領域藥品安全性方面的主要優(yōu)勢和不足】（1）托莫西汀口服常釋劑型已納入目錄的托莫西汀為口服常釋劑型（膠囊劑），本品為口服溶液劑型，兩種劑型生物等效，具有相同安全性有效性特征。但托莫西汀需按體重給藥，口服溶液劑型劑量調節(jié)更加方便和準確，也更適于兒童使用，能夠提供兒童服用的依從性。（2）哌甲酯

在一項2018年10月至2019年4月的上市后的觀察性研究中，共100例兒童參與試驗，觀察組予以鹽酸哌甲酯治療，對照組予以鹽酸托莫西汀治療，每組各50例。兩組患兒均連續(xù)服用藥物3個月。對照組患兒在治療期間發(fā)生的不良反應有食欲下降6例、嗜睡5例、皮疹4例，不良反應發(fā)生率為30.00%；觀察組患兒的不良發(fā)生率為26.00%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。即鹽酸托莫西汀和鹽酸哌甲酯在安全性方面相似。（梁淑晶.鹽酸托莫西?。ˋTX）與鹽酸哌甲酯（MPH）治療兒童注意缺陷多動障礙（ADHD）的臨床療效及安全性比較[M].2020年7月）

此外，哌甲酯為第一類精神藥品，中樞興奮劑，有成癮性，托莫西汀為非中樞興奮類藥物，不存在藥物依賴風險；與托莫西汀相比，哌甲酯治療對ADHD患兒的體格生長指標有更大的消極影響。3、有效性

鹽酸托莫西汀口服溶液（目錄外申報藥品）【臨床試驗和真實世界中，與對照藥品療效相比較該藥品的主要優(yōu)勢和不足】（1）臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)（來源于說明書）兒童人群在超過5000名兒童和青少年ADHD患者中進行了托莫西汀研究。在6項持續(xù)時間為6-9周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中首先確定了托莫西汀在ADHD治療方面的急性療效。通過比較托莫西汀治療組和安慰劑組從基線到終點的平均變化來評價ADHD的體征和癥狀。所有6項試驗中，托莫西汀在減輕ADHD體征和癥狀方面均統(tǒng)計學顯著優(yōu)于安慰劑。此外，在一項超過400名兒童和青少年參加的1年期安慰劑對照試驗中證明了托莫西汀在維持癥狀緩解方面的療效，該試驗主要在歐洲進行（首先是約3個月的開放性急性治療，隨后是9個月的雙盲安慰劑對照維持治療）。1年后，托莫西汀治療組和安慰劑組的患者復發(fā)比例分別為18.7%和31.4%。托莫西汀治療1年后，繼續(xù)接受托莫西汀治療6個月的患者與停止活性藥物治療并改為安慰劑治療的患者相比，復發(fā)或部分癥狀復發(fā)的可能性較?。ǚ謩e為2%vs.12%）。對于兒童和青少年，長期治療期間應定期評估持續(xù)治療的價值。托莫西汀每日一次晨服或分次在早晨及下午/傍晚服藥均有效。經(jīng)老師和家長確認，托莫西汀每日一次給藥在降低ADHD癥狀嚴重度方面統(tǒng)計學顯著大于安慰劑。活性對照藥研究一項旨在檢驗托莫西汀是否不劣于標準對照藥哌醋甲酯緩釋劑的隨機、雙盲、平行組、6周兒童研究顯示，該對照藥物的緩解率優(yōu)于托莫西汀。有效者比例分別為23.5%（安慰劑）、44.6%（托莫西?。┖?6.4%（哌醋甲酯）。托莫西汀和對照藥物均在統(tǒng)計學上優(yōu)于安慰劑，哌醋甲酯在統(tǒng)計學上優(yōu)于托莫西汀（p=0.016）。但是，該研究排除了對興奮劑無反應的患者。以下內容來自本品英國上市說明書，中國未批準本品用于成人治療?！菊鎸嵤澜绲挠行詳?shù)據(jù)】（來源于文獻）在一項2018年10月至2019年4月的上市后的觀察性研究中，共100例兒童參與試驗，觀察組予以鹽酸哌甲酯治療，對照組予以鹽酸托莫西汀治療，每組各50例。兩組患兒均連續(xù)服用藥物3個月。結果治療后兩組患兒IQ較治療前有了顯著的改善;兩組患兒治療后IQ總分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論為鹽酸托莫西汀與鹽酸哌甲酯治療兒童注意缺陷多動障礙的療效相當,但鹽酸哌甲酯更有助于改善患兒的臨床癥狀。（梁淑晶.鹽酸托莫西?。ˋTX）與鹽酸哌甲酯（MPH）治療兒童注意缺陷多動障礙（ADHD）的臨床療效及安全性比較[M].2020年7月）3、有效性

鹽酸托莫西汀口服溶液（目錄外申報藥品）【臨床指南/診療規(guī)范推薦情況】根據(jù)《中國注意缺陷多動障礙防治指南》第二版解讀：第二版指南中推薦哌甲酯與托莫西汀同為治療的一線用藥，并制定了藥物治療的流程圖，以更好地指導和規(guī)范ADHD治療用藥。在藥物治療方面，第二版指南中指出托莫西汀獲得美國FDA批準，具有用于成人ADHD治療的適應證，其有效性和安全性均較高。對共患抽動障礙的ADHD患者，第二版指南中推薦托莫西汀和可樂定同為首選治療藥物。對共患焦慮障礙的ADHD患者，可以首選托莫西汀治療【國家藥監(jiān)局藥品審評中心出具的《技術評審報告》中關于本藥品有效性的描述】本品提交了在國外開展的兩項支持上市的臨床試驗資料，其中，一項是在美國開展的18名健康成年受試者參加的相對生物利用度試驗（B4Z-LCLYDI），另一項是在日本開展的42名健康成年受試者參加的生物等效性試驗（B4Z-JE-LYEO）。試驗結果證明，本品（口服溶液）與膠囊生物等效，成功橋接膠囊的臨床安全有效性?！九c目錄內同治療領域藥品相比，該藥品有效性方面的優(yōu)勢和不足】（1）托莫西汀口服常釋劑型

已納入目錄的托莫西汀為口服常釋劑型（膠囊劑），本品為口服溶液劑型，兩種劑型生物等效，具有