沙利度胺在風(fēng)濕病中的應(yīng)用

12，000~15，000個(gè)嬰兒受害受其影響的新生兒有40%圍產(chǎn)期死亡無臂、短臂、發(fā)育不良和骨缺乏反響停導(dǎo)致的海豹胎畸形四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

朱

靜1954 1957 1961 1965 1991 1994 1998 2000 Today Thalidomide被合成在德國(guó)生產(chǎn)并上市Thalidomide退市報(bào)道對(duì)麻風(fēng)病人皮疹有效報(bào)道抑制TNFα

表達(dá)抗血管生成特性FDAapprovesforENL報(bào)道對(duì)MM有效治療風(fēng)濕病Paradigmshift神經(jīng)效應(yīng)：類似于巴比妥類藥物，與前額睡眠中樞激活有關(guān)抗血管新生效應(yīng)：抑制由bFGF誘導(dǎo)的血管新生，上調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制內(nèi)皮粘附分子VCAM和E選擇素的表達(dá)免疫調(diào)節(jié)活性：抑制TNF-產(chǎn)生，調(diào)節(jié)多種IL和粘附分子的表達(dá)，促進(jìn)Th免疫反響的轉(zhuǎn)換療效

副作用神經(jīng)效應(yīng)：鎮(zhèn)靜、止吐困倦抗血管新生效應(yīng)：致畸-海豹胎；抗腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；皮疹和血管炎療效相關(guān)免疫調(diào)節(jié)活性：AS；RA；Still’s病；血管炎；多種難治性皮疹轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換TNFαTNFαTNFαTNFαTNFαMonocyte/macrophage沙利度胺TNFα

–tumornecrosisfactor致炎性細(xì)胞因子是炎性疾病的治療靶向1950s1998y免疫調(diào)節(jié)抗炎抗血管生成風(fēng)濕病炎癥性疾病血液系統(tǒng)腫瘤實(shí)體瘤移植物抗宿主病

皮膚病HIV感染相關(guān)疾病2006y抗增殖促凋亡1961-1962y白塞病復(fù)發(fā)性口腔潰瘍硬皮病Crohn病肺間質(zhì)疾病……成人Still病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎紅斑狼瘡血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病對(duì)藥物副作用的擔(dān)憂/恐懼國(guó)外對(duì)適應(yīng)證的嚴(yán)格掌握，F(xiàn)DA-麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑；MM獲得藥物相對(duì)困難藥物價(jià)格昂貴〔國(guó)外〕S.T.E.P.S.TM

Processofobtainingthalidomide…就診

知情同意指令性避孕藥咨詢

妊娠檢測(cè)

教育CDS.T.E.P.S.TM

注冊(cè)藥師提供處方

醫(yī)生調(diào)查病人調(diào)查藥師Celgene系統(tǒng)接受發(fā)藥權(quán)獲取處方權(quán)Celgene語音系統(tǒng)病人獲取Thalidomid?多項(xiàng)研究證實(shí)：反響停對(duì)難治性AS是一個(gè)很有前途的藥物，其生物學(xué)作用機(jī)制與炎癥因子TNF-α基因表達(dá)受抑制有關(guān)比利時(shí)學(xué)者報(bào)道21例SPA患者經(jīng)反響停治療后，所有的關(guān)節(jié)疼痛均緩解黃峰等用反響停治療30例AS，在6個(gè)月時(shí)顯示最大療效入選條件

對(duì)常規(guī)治療6個(gè)月無效ESR/CRP水平明顯升高HLA-B27陽性，已生育的男性患者病情活動(dòng)，疼痛、僵硬明顯主要觀察指標(biāo)

BASDAIBASFI晨僵全身和脊柱疼痛Likert四級(jí)積分開放研究，為期一年，隨訪1年患者和醫(yī)生的總體評(píng)價(jià)積分疲乏程度頸、背與髖部疼痛的程度頸、背與髖部以外的關(guān)節(jié)疼痛與腫脹程度觸壓痛的程度晨僵程度晨僵時(shí)間020406080100Months(用藥后各評(píng)價(jià)點(diǎn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性〕03161215停藥020406080100136Months穿襪子

向前彎腰夠高處物品從椅子起身從地板起身不需扶物直立爬12~15級(jí)臺(tái)階看自己的頸部參加耗體能的活動(dòng)從事全職工作或家務(wù)12150Stopthalidomide(用藥后各評(píng)價(jià)點(diǎn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性〕01000200030004000attoMofTNFalphatranscripts136MonthsofthalidomidetreatmentRT-PCR對(duì)cDNA陣列結(jié)果的驗(yàn)證TNFalphatranscripts(N=10,10and5respectivelyfor1,3and6months)80%的AS患者治療有效，50%的患者到達(dá)4/7主要療效指標(biāo)改善>50%ESR/CRP水平均明顯下降抑制的基因包括：TNF-，IL-1，MIP-11,MIP-2，c-jun,MAL，OX40配基結(jié)果Scoville用反響停50～100mg/d+甲氨蝶呤7.5-20mg/w治療7例難治性RA5例完成療程者中有4例在3-9個(gè)月時(shí)關(guān)節(jié)壓痛改善和腫脹減輕ArthritisRheum,1998,41(9Suppl):S60.單用反響停治療31例難治性RA患者的3年開放性臨床試驗(yàn)-17例(55%)因效果不佳及副作用在第4個(gè)月退出-14例完成4個(gè)月療程(平均260～300mg/d),其中4例療效顯著,6例局部療效,另4例無效-9例有效者繼續(xù)治療4個(gè)月以上,其中6例有進(jìn)一步改善JClinRheumatol,1999,1:261-7.作為單一藥在RA的治療上有一定程度療效,但劑量增加時(shí)這種益處又與其顯著毒性相關(guān)聯(lián)是否小劑量作為RA聯(lián)合治療方案的一局部?對(duì)難治性still病可獲得較好療效，尤其是SOJIA與其他DMARDs合用---普通人能使用的TNF-

抑制劑與生物制劑合用-減少生物制劑的用量或延長(zhǎng)治療間

期生物制劑停用后的序貫治療SLE1975年BarbaRubio等首先報(bào)告反響停對(duì)盤狀紅斑狼瘡有顯著療效本藥對(duì)亞急性皮膚型紅斑狼瘡有相似的療效。尤其適用于局部使用皮質(zhì)類固醇激素和口服氯喹無效的嚴(yán)重病例Mifsud等認(rèn)為盤狀紅斑狼瘡用400毫克/日的開始量效果較好，國(guó)內(nèi)報(bào)道用100-200毫克/日已足夠，皮損明顯好轉(zhuǎn)后遞減劑量一般在服藥1周內(nèi)開始臨床改善，多數(shù)病例在3周至2個(gè)月內(nèi)皮損消退，個(gè)別患者可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月后才完全消退Thalidomide治療SLE皮損文獻(xiàn)報(bào)道反響停用法：100mg/d睡前服用，有效后減至50mg/d.評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：無效；局部有效〔減少?50%〕；完全有效緩解時(shí)間2-12周；平均7周最小劑量50mg/隔日結(jié)果Acaseseriesof48patientstreatedwiththalidomide.JDrugsDermatol.2021Aug;7(8):769-73〔BaylorCollegeofMedicine,Houston,TX〕48patients(M18,F30)，ageof49.6years(range:20-79).結(jié)節(jié)性癢疹,CCLE,SCLE,SLE,扁平苔蘚,扁平毛囊苔蘚,皮膚結(jié)節(jié)病對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效.Patientsweretreatedforameanof7.5months(range:3daysto70months).amajorityofpatientsexperiencedclinicalimprovement.副作用-peripheralneuropathy最常見.結(jié)論:Thalidomide對(duì)頑固性的皮損有效

反響停是近代治療本病的最有效的藥物之一輕型用100毫克/日，控制病癥后減為50毫克/日，連服1-3個(gè)月嚴(yán)重型開始用300毫克/日，病情控制后減為100毫克/日，連用1-3個(gè)月一般輕型者在一周內(nèi)損傷消失，嚴(yán)重者1個(gè)月內(nèi)痊愈。反響停不僅能迅速控制病情，而且還能控制復(fù)發(fā)Thalidomide治療白塞病低劑量(75mg/d)臨睡前口服潑尼松

75mg/d1～2w50mg/d2～8w25mg/d4～12w25mg/biw25mg/w……結(jié)果口腔潰瘍愈合時(shí)間口潰持續(xù)時(shí)間減少結(jié)果每次發(fā)作的潰瘍個(gè)數(shù)減少；無潰瘍發(fā)作的間期延長(zhǎng)結(jié)果治療前后的口潰頻率結(jié)果服用方法：除2例患者外，其余患者均為睡前一次服藥用藥時(shí)間最長(zhǎng)為3年半，最短為4天。用藥劑量為〔25～200〕mg/日療效：總有效率為85%，其中療效很好為27.5%、效較好為27.5%、療效一般為30%、無效為6例〔15%〕服用方法及療效結(jié)果：不良反響不良反響主要表現(xiàn)為嗜睡、口干、便秘和一過性手足麻木停藥后消失結(jié)論沙利度胺對(duì)肝腎血液系統(tǒng)等重要臟器不良反應(yīng)非常輕微安全性較好副反響PNS麻木,感覺異常,肢端疼痛,燒灼感(30%)CNSHangover,神經(jīng)過敏,震顫(10%),精神錯(cuò)亂,耳鳴,疲勞(20-50%),抑郁(5-20%),頭昏眼花,嗜睡(>50%),頭痛,血壓波動(dòng),心動(dòng)過緩(5%)GI便秘(>50%),惡心(5-20%)血液深靜脈血栓(5-30%)Skin紅掌,皮膚紅斑(25%),指甲變脆,瘙癢(20-50%)生殖系統(tǒng)致畸(CriticalWindow,21-56daysafterconception.Effectsoutsidethistimeframeunknown),月經(jīng)不調(diào),性功能下降內(nèi)分泌甲狀腺機(jī)能減退和水腫(5-20%)Eleutherakis-Papaiakovouetal.(2004)Ann.Oncol.15,1151-1160副作用--預(yù)防肢體畸形：短肢畸形〔海豹胎，Phocomelia〕無肢畸形〔amelia〕肢體發(fā)育不良〔dysmelia，骨低塑性，無骨癥〕外耳、眼、心、腹內(nèi)臟器先天性畸形1次服藥50mg或25mg/日X2－3次即可Lancet,2004,363:169

致畸性最危險(xiǎn)的時(shí)期是孕3~8周