沙利度胺在風(fēng)濕病中的應(yīng)用

12，000~15，000個嬰兒受害受其影響的新生兒有40%圍產(chǎn)期死亡無臂、短臂、發(fā)育不良和骨缺乏反響停導(dǎo)致的海豹胎畸形四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

朱

靜1954 1957 1961 1965 1991 1994 1998 2000 Today Thalidomide被合成在德國生產(chǎn)并上市Thalidomide退市報道對麻風(fēng)病人皮疹有效報道抑制TNFα

表達(dá)抗血管生成特性FDAapprovesforENL報道對MM有效治療風(fēng)濕病Paradigmshift神經(jīng)效應(yīng)：類似于巴比妥類藥物，與前額睡眠中樞激活有關(guān)抗血管新生效應(yīng)：抑制由bFGF誘導(dǎo)的血管新生，上調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制內(nèi)皮粘附分子VCAM和E選擇素的表達(dá)免疫調(diào)節(jié)活性：抑制TNF-產(chǎn)生，調(diào)節(jié)多種IL和粘附分子的表達(dá)，促進(jìn)Th免疫反響的轉(zhuǎn)換療效

副作用神經(jīng)效應(yīng)：鎮(zhèn)靜、止吐困倦抗血管新生效應(yīng)：致畸-海豹胎；抗腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；皮疹和血管炎療效相關(guān)免疫調(diào)節(jié)活性：AS；RA；Still’s?。谎苎?；多種難治性皮疹轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換TNFαTNFαTNFαTNFαTNFαMonocyte/macrophage沙利度胺TNFα

–tumornecrosisfactor致炎性細(xì)胞因子是炎性疾病的治療靶向1950s1998y免疫調(diào)節(jié)抗炎抗血管生成風(fēng)濕病炎癥性疾病血液系統(tǒng)腫瘤實體瘤移植物抗宿主病

皮膚病HIV感染相關(guān)疾病2006y抗增殖促凋亡1961-1962y白塞病復(fù)發(fā)性口腔潰瘍硬皮病Crohn病肺間質(zhì)疾病……成人Still病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎紅斑狼瘡血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病對藥物副作用的擔(dān)憂/恐懼國外對適應(yīng)證的嚴(yán)格掌握，F(xiàn)DA-麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑；MM獲得藥物相對困難藥物價格昂貴〔國外〕S.T.E.P.S.TM

Processofobtainingthalidomide…就診

知情同意指令性避孕藥咨詢

妊娠檢測

教育CDS.T.E.P.S.TM

注冊藥師提供處方

醫(yī)生調(diào)查病人調(diào)查藥師Celgene系統(tǒng)接受發(fā)藥權(quán)獲取處方權(quán)Celgene語音系統(tǒng)病人獲取Thalidomid?多項研究證實：反響停對難治性AS是一個很有前途的藥物，其生物學(xué)作用機制與炎癥因子TNF-α基因表達(dá)受抑制有關(guān)比利時學(xué)者報道21例SPA患者經(jīng)反響停治療后，所有的關(guān)節(jié)疼痛均緩解黃峰等用反響停治療30例AS，在6個月時顯示最大療效入選條件

對常規(guī)治療6個月無效ESR/CRP水平明顯升高HLA-B27陽性，已生育的男性患者病情活動，疼痛、僵硬明顯主要觀察指標(biāo)

BASDAIBASFI晨僵全身和脊柱疼痛Likert四級積分開放研究，為期一年，隨訪1年患者和醫(yī)生的總體評價積分疲乏程度頸、背與髖部疼痛的程度頸、背與髖部以外的關(guān)節(jié)疼痛與腫脹程度觸壓痛的程度晨僵程度晨僵時間020406080100Months(用藥后各評價點均有統(tǒng)計學(xué)顯著性〕03161215停藥020406080100136Months穿襪子

向前彎腰夠高處物品從椅子起身從地板起身不需扶物直立爬12~15級臺階看自己的頸部參加耗體能的活動從事全職工作或家務(wù)12150Stopthalidomide(用藥后各評價點均有統(tǒng)計學(xué)顯著性〕01000200030004000attoMofTNFalphatranscripts136MonthsofthalidomidetreatmentRT-PCR對cDNA陣列結(jié)果的驗證TNFalphatranscripts(N=10,10and5respectivelyfor1,3and6months)80%的AS患者治療有效，50%的患者到達(dá)4/7主要療效指標(biāo)改善>50%ESR/CRP水平均明顯下降抑制的基因包括：TNF-，IL-1，MIP-11,MIP-2，c-jun,MAL，OX40配基結(jié)果Scoville用反響停50～100mg/d+甲氨蝶呤7.5-20mg/w治療7例難治性RA5例完成療程者中有4例在3-9個月時關(guān)節(jié)壓痛改善和腫脹減輕ArthritisRheum,1998,41(9Suppl):S60.單用反響停治療31例難治性RA患者的3年開放性臨床試驗-17例(55%)因效果不佳及副作用在第4個月退出-14例完成4個月療程(平均260～300mg/d),其中4例療效顯著,6例局部療效,另4例無效-9例有效者繼續(xù)治療4個月以上,其中6例有進(jìn)一步改善JClinRheumatol,1999,1:261-7.作為單一藥在RA的治療上有一定程度療效,但劑量增加時這種益處又與其顯著毒性相關(guān)聯(lián)是否小劑量作為RA聯(lián)合治療方案的一局部?對難治性still病可獲得較好療效，尤其是SOJIA與其他DMARDs合用---普通人能使用的TNF-

抑制劑與生物制劑合用-減少生物制劑的用量或延長治療間

期生物制劑停用后的序貫治療SLE1975年BarbaRubio等首先報告反響停對盤狀紅斑狼瘡有顯著療效本藥對亞急性皮膚型紅斑狼瘡有相似的療效。尤其適用于局部使用皮質(zhì)類固醇激素和口服氯喹無效的嚴(yán)重病例Mifsud等認(rèn)為盤狀紅斑狼瘡用400毫克/日的開始量效果較好，國內(nèi)報道用100-200毫克/日已足夠，皮損明顯好轉(zhuǎn)后遞減劑量一般在服藥1周內(nèi)開始臨床改善，多數(shù)病例在3周至2個月內(nèi)皮損消退，個別患者可長達(dá)6個月后才完全消退Thalidomide治療SLE皮損文獻(xiàn)報道反響停用法：100mg/d睡前服用，有效后減至50mg/d.評判標(biāo)準(zhǔn)：無效；局部有效〔減少?50%〕；完全有效緩解時間2-12周；平均7周最小劑量50mg/隔日結(jié)果Acaseseriesof48patientstreatedwiththalidomide.JDrugsDermatol.2021Aug;7(8):769-73〔BaylorCollegeofMedicine,Houston,TX〕48patients(M18,F30)，ageof49.6years(range:20-79).結(jié)節(jié)性癢疹,CCLE,SCLE,SLE,扁平苔蘚,扁平毛囊苔蘚,皮膚結(jié)節(jié)病對標(biāo)準(zhǔn)治療無效.Patientsweretreatedforameanof7.5months(range:3daysto70months).amajorityofpatientsexperiencedclinicalimprovement.副作用-peripheralneuropathy最常見.結(jié)論:Thalidomide對頑固性的皮損有效

反響停是近代治療本病的最有效的藥物之一輕型用100毫克/日，控制病癥后減為50毫克/日，連服1-3個月嚴(yán)重型開始用300毫克/日，病情控制后減為100毫克/日，連用1-3個月一般輕型者在一周內(nèi)損傷消失，嚴(yán)重者1個月內(nèi)痊愈。反響停不僅能迅速控制病情，而且還能控制復(fù)發(fā)Thalidomide治療白塞病低劑量(75mg/d)臨睡前口服潑尼松

75mg/d1～2w50mg/d2～8w25mg/d4～12w25mg/biw25mg/w……結(jié)果口腔潰瘍愈合時間口潰持續(xù)時間減少結(jié)果每次發(fā)作的潰瘍個數(shù)減少；無潰瘍發(fā)作的間期延長結(jié)果治療前后的口潰頻率結(jié)果服用方法：除2例患者外，其余患者均為睡前一次服藥用藥時間最長為3年半，最短為4天。用藥劑量為〔25～200〕mg/日療效：總有效率為85%，其中療效很好為27.5%、效較好為27.5%、療效一般為30%、無效為6例〔15%〕服用方法及療效結(jié)果：不良反響不良反響主要表現(xiàn)為嗜睡、口干、便秘和一過性手足麻木停藥后消失結(jié)論沙利度胺對肝腎血液系統(tǒng)等重要臟器不良反應(yīng)非常輕微安全性較好副反響PNS麻木,感覺異常,肢端疼痛,燒灼感(30%)CNSHangover,神經(jīng)過敏,震顫(10%),精神錯亂,耳鳴,疲勞(20-50%),抑郁(5-20%),頭昏眼花,嗜睡(>50%),頭痛,血壓波動,心動過緩(5%)GI便秘(>50%),惡心(5-20%)血液深靜脈血栓(5-30%)Skin紅掌,皮膚紅斑(25%),指甲變脆,瘙癢(20-50%)生殖系統(tǒng)致畸(CriticalWindow,21-56daysafterconception.Effectsoutsidethistimeframeunknown),月經(jīng)不調(diào),性功能下降內(nèi)分泌甲狀腺機能減退和水腫(5-20%)Eleutherakis-Papaiakovouetal.(2004)Ann.Oncol.15,1151-1160副作用--預(yù)防肢體畸形：短肢畸形〔海豹胎，Phocomelia〕無肢畸形〔amelia〕肢體發(fā)育不良〔dysmelia，骨低塑性，無骨癥〕外耳、眼、心、腹內(nèi)臟器先天性畸形1次服藥50mg或25mg/日X2－3次即可Lancet,2004,363:169

致畸性最危險的時期是孕3~8周