海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

PAGE102PAGE26第二類海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原那么〔試行〕本指導(dǎo)原那么旨在指導(dǎo)海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品的研究開發(fā)、產(chǎn)品注冊申報資料撰寫和技術(shù)審評。本指導(dǎo)原那么是對海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品的一般要求，制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充分說明和細化。制造商還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，假設(shè)不適用，需詳細闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原那么是對制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原那么。本指導(dǎo)原那么是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷開展，本指導(dǎo)原那么相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原那么適用于?醫(yī)療器械分類目錄?中第二類海藻酸鹽類產(chǎn)品，分類代號現(xiàn)為6846。海藻酸鹽類產(chǎn)品根據(jù)作用機理不同，主要分兩大類：1、外表用海藻酸鹽敷料一般由非織造布工藝制成。2、海藻酸鹽傷口填充物把非織造布切割成狹長的條子而制成，或在梳棉后把纖維加工成毛條，經(jīng)切割包裝而形成最終產(chǎn)品。本指導(dǎo)原那么不適用于國家食品藥品監(jiān)督管理局確定為三類醫(yī)療器械或不按醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品,如清創(chuàng)膠。二、技術(shù)審查要點〔一〕產(chǎn)品名稱的要求海藻酸鹽類產(chǎn)品的命名應(yīng)采用?醫(yī)療器械分類目錄?或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱；也可按“主要成份+用途+劑型〞的方法命名，例如：海藻酸鹽敷料?！捕钞a(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成海藻酸鹽類產(chǎn)品根本結(jié)構(gòu)是由一定比例的海藻酸鹽和水混合攪拌后通過濕法紡絲得到的海藻酸鹽纖維經(jīng)無紡工藝制成的無紡布或毛束條?！踩钞a(chǎn)品工作原理主要通過海藻酸鹽敷料幫助傷口凝血、吸除傷口過多的分泌物、保持傷口維持一定的濕度，繼而到達促進傷口愈合的預(yù)期用途?！菜摹钞a(chǎn)品作用機理1．高吸濕性海藻酸鹽作為一種親水的多糖物質(zhì)，可以吸收大量的傷口滲出液，使敷料在傷口上使用時間延長，減少更換次數(shù)和護理時間，降低護理費用。2、易去除性海藻酸鹽纖維與滲出液接觸后，通過離子交換形式形成柔軟的凝膠。高M海藻酸鹽敷料可以用溫?zé)岬柠}水溶液淋洗去除，高G海藻酸鹽敷料在治愈過程中，膨化較小，可以整片拿掉，這對傷口新生的嬌嫩組織有保護作用。3、高透氧性海藻酸纖維吸濕后形成親水性凝膠，與親水基團結(jié)合的“自由水〞成為氧氣傳遞的通道，氧氣通過吸附-擴散-解吸的原理從外界環(huán)境進入傷口內(nèi)環(huán)境，有利于傷口愈合。4、凝膠阻塞性質(zhì)海藻酸鹽敷料與傷口滲出液接觸時，纖維吸濕后膨化，大量的滲出液保持在處于凝膠狀的纖維中。此外，單個纖維的膨化，減少了纖維之間的細孔，液體的擴散被停止。海藻酸鹽敷料所具有的“凝膠阻塞〞性質(zhì)，限制了傷口滲出液的擴散。5、生物降解性和相容性海藻酸鹽纖維是一種生物可降解的纖維，對環(huán)境無污染，另外，其生物相容性使其在作為手術(shù)線時可不經(jīng)二次拆線，減少了病人的痛苦?！参濉钞a(chǎn)品適用的相關(guān)標準目前與海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品相關(guān)的常用標準舉例如下：表SEQ表格\*ARABIC1相關(guān)產(chǎn)品標準GB/T191-2024?包裝儲運圖示標志?GB/T9969-2024?工業(yè)產(chǎn)品使用說明書總那么?GB/T16886.1-2024?醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1局部：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗?GB/T16886.5-2024?醫(yī)療器械生物學(xué)評價第5局部：體外細胞毒性試驗?GB/T16886.10-2024?醫(yī)療器械生物學(xué)評價第10局部：刺激與遲發(fā)性超敏反響試驗?GB/T14233.1-2024?醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1局部：化學(xué)分析方法?GB15979－2024?一次性使用衛(wèi)生用品衛(wèi)生標準?YY/T0316-2024?醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用?YY/T0466.1-2024?醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1局部：通用要求?YYT0471.1-2024?接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法第1局部液體吸收性?YYT0471.2-2024?接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法第2局部透氣膜敷料水蒸氣透過率?YYT0471.3-2024?接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法第3局部阻水性?YY/T0471.5-2024?接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法第5局部阻菌性??中華人民共和國藥典?〔2024版〕上述標準包括了注冊產(chǎn)品標準中經(jīng)常涉及到的部件標準和方法標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產(chǎn)品標準時與產(chǎn)品相關(guān)的國家、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確。可以通過對注冊產(chǎn)品標準中“標準性引用文件〞是否引用了相關(guān)標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應(yīng)注意標準編號、標準名稱是否完整標準，年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即，所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產(chǎn)品標準中進行了實質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標準及條文號。注意“標準性應(yīng)用文件〞和編制說明的區(qū)別，通常不宜直接引用或全面引用的標準不納入標準性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現(xiàn)。如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。〔六〕產(chǎn)品的預(yù)期用途海藻酸鹽產(chǎn)品具有吸收傷口滲出液，促進傷口愈合的作用，用于體表創(chuàng)面的護理?！财摺钞a(chǎn)品的主要風(fēng)險海藻酸鹽類產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告應(yīng)符合YY/T0316-2024?醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用?的有關(guān)要求，審查要點包括：1.與產(chǎn)品有關(guān)的平安性特征判定可參考YY/T0316-2024的附錄C；2.危害、可預(yù)見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T0316-2024附錄E、I；3.風(fēng)險控制的方案與實施、綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法可參考YY/T0316-2024附錄F、G、J；4.風(fēng)險可接收準那么，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。以下依據(jù)YY/T0316-2024的附錄E〔表E.1〕列舉了海藻酸鹽類產(chǎn)品產(chǎn)品的危害因素，提示審查人員從以下方面考慮。表2危害清單危害類型形成因素生物學(xué)和化學(xué)危害生物學(xué)和化學(xué)危害產(chǎn)品清潔或消毒不完全海藻酸鹽制備過程中溶劑〔酸/堿〕殘留海藻酸鹽制備過程中重金屬殘留，主要是鐵鹽、砷鹽，導(dǎo)致的危害被人體非預(yù)期吸收后帶來的風(fēng)險包裝不符合要求或老化超過有效期使用未按要求對生產(chǎn)環(huán)境進行控制未能按運輸儲存要求對產(chǎn)品進行防護，造成產(chǎn)品破損滅菌未確認或未按已確認的參數(shù)滅菌污染產(chǎn)品生物相容性產(chǎn)品直接與患者接觸的組件，接觸材料未進行生物相容性評價原輔料變化后未進行生物相容性評價操作危害使用錯誤未注明需在醫(yī)生指導(dǎo)下適用信息危害不適當(dāng)?shù)臉擞洏擞浫鄙倩虿徽_，標記的位置不正確，不能被正確的識別，不能永久貼牢和清楚易認等不完整的說明書說明書中對產(chǎn)品性能特征、預(yù)期用途、使用限制等描述不標準、不完整，導(dǎo)致產(chǎn)品的非預(yù)期或超范圍使用不適當(dāng)?shù)牟僮髡f明未注明需在醫(yī)生指導(dǎo)下適用警告未對一次性使用附件可能再次使用的危害作出適當(dāng)?shù)木妗舶恕钞a(chǎn)品的主要技術(shù)指標產(chǎn)品標準的審查是產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標審查中最重要的環(huán)節(jié)之一。海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標可以分解為技術(shù)性能要求和平安要求兩局部。其中有些技術(shù)性能要求和平安要求又是相關(guān)聯(lián)的。標準中規(guī)定的要求局部是否齊全，可以通過對是否具有以下主要內(nèi)容來進行審評：1.外觀和結(jié)構(gòu)要求外觀尺寸2.海藻酸鹽原料技術(shù)參數(shù)要求應(yīng)參考YY/T0606.8的的方法檢測。其中，至少應(yīng)包括海藻酸鹽鑒別——采用傅里葉變換紅外光譜(FI-IR)海藻酸鹽結(jié)構(gòu)組成——采用1H-核磁共振光譜〔1H-NMR〕海藻酸鹽平均分子量及其分子量分布枯燥失重灰分蛋白質(zhì)含量3.最終產(chǎn)品的性能要求：產(chǎn)品的重金屬含量產(chǎn)品的pH值產(chǎn)品中海藻酸鹽的含量產(chǎn)品中其他輔料〔如有〕的含量產(chǎn)品中添加劑〔如有〕的限度。4．敷料的附加要求液體吸收性透氣膜敷料水蒸氣透過率5.生物性能：無菌〔接觸創(chuàng)面或創(chuàng)口〕環(huán)氧乙烷殘留量〔假設(shè)適用〕生物學(xué)性能：細胞毒性、致敏、皮內(nèi)刺激、全身急性毒性、遺傳毒性6.其他：如產(chǎn)品具有其它功能或特點，也應(yīng)在注冊產(chǎn)品標準中明確。如有不適用的工程，應(yīng)予以說明?！簿拧钞a(chǎn)品的檢測要求產(chǎn)品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。出廠檢驗應(yīng)至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：外觀、含量、尺寸、重金屬含量、pH、無菌、環(huán)氧乙烷殘留。型式檢驗為產(chǎn)品標準全性能檢驗。海藻酸鹽原料應(yīng)每批檢測：海藻酸鹽鑒別、海藻酸鹽結(jié)構(gòu)組成、蛋白質(zhì)含量?！彩钞a(chǎn)品的臨床要求按照?醫(yī)療器械注冊管理方法?附件12的規(guī)定，企業(yè)可進行臨床試驗或與已上市產(chǎn)品進行實質(zhì)性等同比照。對提交的臨床資料的審查應(yīng)注意以下要求：1.申報產(chǎn)品屬境內(nèi)有已批準同類產(chǎn)品上市的，根據(jù)?醫(yī)療器械注冊管理方法?的規(guī)定，可提交同類產(chǎn)品比照說明和臨床試驗資料：〔1〕提供與上市同類產(chǎn)品進行實質(zhì)性等同比照的綜述和數(shù)據(jù)。進行比照并提供數(shù)據(jù)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括但不限于：預(yù)期用途、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、工作原理、生產(chǎn)工藝、主要技術(shù)指標等。比照的主要技術(shù)指標至少應(yīng)包括：海藻酸鹽鑒別、海藻酸鹽結(jié)構(gòu)組成、蛋白質(zhì)含量、產(chǎn)品中海藻酸鹽的含量、產(chǎn)品中其他輔料〔如有〕的含量、產(chǎn)品中添加劑〔如有〕的限度。申請產(chǎn)品與比照產(chǎn)品的主要技術(shù)指標應(yīng)一致，并須提供相應(yīng)的證明材料?！?〕提供同類產(chǎn)品臨床試驗的資料。同類產(chǎn)品臨床試驗資料包括：該同類產(chǎn)品原始的臨床試驗方案和臨床試驗報告〔如果是外文資料，需要譯文和原文同時提交〕；或者省級以上核心醫(yī)學(xué)刊物公開發(fā)表的能夠充分說明產(chǎn)品預(yù)期臨床使用效果的學(xué)術(shù)論文、專著以及文獻綜述。2.境內(nèi)未有同類產(chǎn)品批準上市的，或與已上市同類產(chǎn)品非實質(zhì)等同的，或預(yù)期用于治療或輔助治療的產(chǎn)品，需進行臨床試驗：〔1〕臨床試驗方案應(yīng)合理、科學(xué)，能夠驗證產(chǎn)品的預(yù)期用途。方案中的臨床病例數(shù)確實定理由應(yīng)充分、科學(xué)；選擇對象范圍應(yīng)明確，涵蓋產(chǎn)品的預(yù)期用途；臨床評價標準應(yīng)清晰明確，且得到臨床公認?！?〕臨床試驗報告應(yīng)符合方案的要求。臨床試驗結(jié)果應(yīng)明確，計量或計數(shù)結(jié)果可靠，并進行統(tǒng)計學(xué)分析；試驗效果分析應(yīng)明確統(tǒng)計結(jié)果的臨床意義；臨床試驗結(jié)論應(yīng)明確該產(chǎn)品的預(yù)期用途，符合臨床試驗?zāi)康摹?、臨床試驗根本要求〔1〕受試對象①受試者納入標準及排除標準應(yīng)在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標準及排除標準；對不符合納入標準及符合排除標準的入選者應(yīng)予剔除。②受試者情況描述應(yīng)根據(jù)以下內(nèi)容對受試者進行描述：預(yù)期用途、試驗組人數(shù)、性別及年齡分布、預(yù)期使用的部位、病損類型及程度、受試者狀況、使用輔助材料情況等。③確定樣本含量的根本原那么應(yīng)給出具體的計算公式和公式的出處，并根據(jù)以下五個方面確定所需要的樣本含量，即a.擬采取的試驗設(shè)計類型：常分為單組設(shè)計、配對設(shè)計、成組設(shè)計、單因素多水平設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、重復(fù)測量設(shè)計等；b.擬采取的比較類型：常分為差異性檢驗〔分為單、雙側(cè)檢驗〕、等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗；c.允許犯假陽性錯誤的概率和犯假陰性錯誤的概率；d.主要評價指標的性質(zhì)和有關(guān)的根底數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；e.病例脫落率。注：通常不超過0.05，通常不超過0.2，病例脫落率通常不超過20%。每病種每中心不得少于30例?！?〕觀測指標①應(yīng)明確主要療效指標與次要療效指標；②應(yīng)明確主要平安性指標與次要平安性指標。2、臨床試驗設(shè)計類型和比較類型應(yīng)明確臨床試驗設(shè)計類型和比較類型。假設(shè)屬于非劣效性檢驗、等效性檢驗或優(yōu)效性檢驗的比較類型，應(yīng)事先規(guī)定具有臨床意義的界值。海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品的臨床試驗可考慮采用單組目標值法，不設(shè)置對照組；如有需要，亦可考慮設(shè)置對照組進行比照。3、臨床觀察〔1〕治療前評估臨床方案中治療前評估應(yīng)包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗結(jié)果的任何疾病情況及受試者狀況，預(yù)治療的部位，病損類型及程度等?！?〕臨床操作步驟應(yīng)詳細記錄臨床的操作步驟，如使用方法及頻次。〔3〕治療后評估依據(jù)臨床公認的評價標準對海藻酸鹽類產(chǎn)品進行評價，并記錄評價的結(jié)果?！?〕臨床跟蹤隨訪海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品，臨床跟蹤隨訪應(yīng)不少于1個月。4、評價標準〔1〕有效性評價指標及可接受標準根據(jù)國內(nèi)或國際相應(yīng)病證的診斷療效標準，評估產(chǎn)品使用后及跟蹤隨訪，受試者病證治愈、好轉(zhuǎn)或未愈情況?！?〕平安性評價指標平安性評價指標包括：副反響、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。應(yīng)對每例副反響、不良事件及并發(fā)癥進行描述、制表并提供詳細完備的事件分析報告，還應(yīng)提供失訪受試者的數(shù)目、原因及失訪時間。5、臨床試驗報告〔1〕概述臨床試驗報告內(nèi)容包括：受試者資料、試驗方法、評價方法、評價標準、試驗結(jié)果、試驗結(jié)論、副反響、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗效果分析、適用范圍、禁忌癥和本卷須知、存在問題及改進意見等?！?〕數(shù)據(jù)集應(yīng)對所有受試者報告表中的數(shù)據(jù)進行制表，包括未完成調(diào)查受試者資料的副本；應(yīng)明確給出各種數(shù)據(jù)集的定義?！?〕計算方法與軟件應(yīng)根據(jù)試驗設(shè)計類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計分析目的，合理選擇統(tǒng)計分析方法，對所用的統(tǒng)計學(xué)方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對任何變更進行解釋。應(yīng)明確交代采用何種統(tǒng)計分析軟件對臨床試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析?！?〕結(jié)果報告統(tǒng)計分析結(jié)果的報告，應(yīng)呈現(xiàn)檢驗統(tǒng)計量的值和具體的P值，給出總體參數(shù)的置信區(qū)間；應(yīng)結(jié)合統(tǒng)計學(xué)和專業(yè)知識，給出明確的統(tǒng)計和專業(yè)結(jié)論?！彩弧钞a(chǎn)品的不良事件歷史記錄企業(yè)應(yīng)根據(jù)同類型產(chǎn)品上市質(zhì)量跟蹤情況，如實上報?！彩钞a(chǎn)品說明書、標簽、包裝標識產(chǎn)品說明書一般包括使用說明書和技術(shù)說明書，兩者可合并。說明書、標簽和包裝標識應(yīng)符合?醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理方法?及相關(guān)標準的規(guī)定。1.說明書的內(nèi)容使用說明書至少應(yīng)包含以下主要內(nèi)容：〔1〕產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格?！?〕生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及售后效勞單位?！?〕生產(chǎn)企業(yè)許可證編號、注冊證編號?！?〕標準編號?！?〕產(chǎn)品的性能、主要結(jié)構(gòu)、適用范圍?！?〕禁忌癥、本卷須知以及其他警示、提示的內(nèi)容：禁忌癥:對本品材料過敏患者。本卷須知：〔7〕對醫(yī)療器械標簽所用的圖形、符號、縮寫等內(nèi)容的解釋?！?〕使用說明。〔9〕產(chǎn)品儲存條件、方法。〔10〕使用年限或推薦更換年限。〔11〕產(chǎn)品標準中規(guī)定的應(yīng)當(dāng)在說明書中標明的其他內(nèi)容?！?2〕運輸和貯存限制條件。技術(shù)說明書內(nèi)容：產(chǎn)品組份及含量。2.標簽和包裝標識至少應(yīng)包括以下信息：〔1〕生產(chǎn)企業(yè)名稱；〔2〕產(chǎn)品名稱和型號；〔3〕產(chǎn)品編號或生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號；〔4〕儲存環(huán)境及有效期?！彩匙詥卧獎澐值脑敲春蛯嵗M成成份相同、預(yù)期用途相同、性能指標、性狀相同的海藻酸鹽類產(chǎn)品，假設(shè)用于不同部位，可考慮作為同一注冊單元。舉例：各種類別的海藻酸鹽創(chuàng)面、創(chuàng)傷敷料，可作為同一單元注冊“海藻酸鹽敷料〞?！彩摹惩蛔詥卧械湫彤a(chǎn)品確實定原那么和實例典型產(chǎn)品應(yīng)是同一注冊單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品平安性和有效性的產(chǎn)品,應(yīng)考慮功能到最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高的產(chǎn)品。對于平安結(jié)構(gòu)相同或相近的，一般情況下，較為復(fù)雜的可以替代簡單的。實施檢測時可以針對差異局部和由其引起產(chǎn)品其他相關(guān)平安性、有效性變化的局部進行檢測。但是不同型號的產(chǎn)品不能覆蓋。對海藻酸鹽產(chǎn)品，不同型號規(guī)格的區(qū)別僅限于尺寸或裝量的差異，同一注冊的產(chǎn)品組成成份應(yīng)完全一致。同一單元中不同型號的產(chǎn)品應(yīng)在標準中明確各型號間在主要技術(shù)性能指標、功能配置、外觀等方面的區(qū)別。三、審查關(guān)注點〔一〕注冊產(chǎn)品標準1、注冊產(chǎn)品標準應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性，確定產(chǎn)品平安有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。制定注冊產(chǎn)品標準的技術(shù)指標應(yīng)不低于相關(guān)行業(yè)標準、國家標準或國際標準的適用條款。假設(shè)對公認標準中的試驗方法有所修改，應(yīng)說明修改的內(nèi)容及原因，并提交驗證資料。對于相關(guān)行業(yè)標準、國家標準或國際標準中不適用的推薦要求條款，建議在注冊產(chǎn)品標準編制說明中根據(jù)產(chǎn)品特性說明不適用的原因。2、產(chǎn)品應(yīng)按照GB/T16886和YY/T0268、YY/T0127系列標準進行生物學(xué)要求。除常規(guī)的生物學(xué)相容性評價工程外，海藻酸鹽類產(chǎn)品建議進行急性全身毒性、遺傳毒性試驗。3、注冊產(chǎn)品標準編制說明應(yīng)符合?醫(yī)療器械標準管理方法?〔試行〕的要求。4、標準中應(yīng)明確產(chǎn)品使用的材料；申報的產(chǎn)品型號劃分，應(yīng)盡量采用國家標準、行業(yè)標準的表示方法，應(yīng)能涵蓋產(chǎn)品所有的組件、材料?！捕钞a(chǎn)品的技術(shù)資料1、產(chǎn)品描述產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、原材料來源、原材料制備方法、原材料質(zhì)量控制指標、生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)組成〔相應(yīng)圖示〕、配方、尺寸、技術(shù)指標、特殊性能及規(guī)格型號劃分說明。2、與已上市產(chǎn)品比較主要有：1〕海藻酸鹽來源及制備方法2〕輔料3〕工藝參數(shù)、中間過程的檢驗工程和指標要求。4〕最終產(chǎn)品形式，如：無紡布敷料，傷口填充物等。5〕產(chǎn)品的預(yù)期用途。3、產(chǎn)品名稱產(chǎn)品通用名應(yīng)以發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及?醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄?中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù)。4、原材料提交全部組成材料〔包括海藻酸鹽、所有輔料〔如有〕、防腐劑〔如有〕〕的根本信息，如：化學(xué)名稱、商品名/材料代號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分布、密度、單體、起始物質(zhì)、光學(xué)數(shù)據(jù)、材料熱分析圖譜、組成比例、供應(yīng)商、符合的標準等根本信息。應(yīng)明確所使用的海藻酸鹽、輔料和添加的防腐劑是否已有應(yīng)用于醫(yī)藥的應(yīng)用史，提供海藻酸鹽生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對輔料及防腐劑也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議。海藻酸鹽、輔料及防腐劑均應(yīng)到達藥用級標準。5、產(chǎn)品設(shè)計驗證設(shè)計驗證的重點建議放在產(chǎn)品是否會非預(yù)期的被人體吸收和預(yù)期的臨床使用效果上。6、與包裝材料的相容性試驗與包裝材料的相容性試驗是研究在包裝材料內(nèi)儲存的海藻酸鹽與包裝材料之間產(chǎn)生的吸附、遷移和產(chǎn)生其他變化或相互作用的實驗研究，包括物理相容性、化學(xué)相容性等多方面內(nèi)容。7、產(chǎn)品穩(wěn)定性研究〔三〕使用說明書使用說明書中必須告知用戶的信息是否完整?！菜摹钞a(chǎn)品平安風(fēng)險分析產(chǎn)品的主要風(fēng)險是否已經(jīng)列舉，并通過風(fēng)險控制措施使產(chǎn)品的平安性在合理可接受的程度之內(nèi)。產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告應(yīng)包括以下內(nèi)容：1、風(fēng)險分析方法的描述在產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告中應(yīng)描述所采用的評估產(chǎn)品風(fēng)險的分析方法，假設(shè)選用某一替代法來解決本指導(dǎo)原那么中指出的風(fēng)險，應(yīng)提供足夠詳細的資料來支持采用這種解決風(fēng)險的替代方法。2、風(fēng)險分析報告應(yīng)進行風(fēng)險分析，指出擬申報產(chǎn)品的相關(guān)風(fēng)險以及風(fēng)險分析結(jié)果，并給出降低風(fēng)險的建議措施及產(chǎn)生的效果與評估。〔五〕出廠檢測能力包括外觀、裝量、尺寸、重金屬含量、pH、、無菌、環(huán)氧乙烷殘留要求等，這些指標企業(yè)是否已具備自測能力?！擦撑c與患者接觸部件要關(guān)注企業(yè)是否對產(chǎn)品中與人體接觸的材料是否進行過生物相容性的評價?！财摺钞a(chǎn)品的特殊功能企業(yè)宣稱產(chǎn)品具有的特殊功能，是否采用了合理的方法進行驗證〔如第三方檢測〕或確認〔如臨床試驗〕?！舶恕钞a(chǎn)品檢測檢測報告應(yīng)由國家食品藥品監(jiān)督管理局認可的檢驗機構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢驗機構(gòu)承檢范圍內(nèi)。假設(shè)申報的產(chǎn)品包括多個型號，應(yīng)當(dāng)按材料及組件分類分別選取典型性型號進行檢測，選取檢測的典型性型號應(yīng)當(dāng)能代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的平安性和有效性。符合豁免生物相容性檢測的，應(yīng)提交符合相關(guān)規(guī)定的說明和申請。〔九〕臨床試驗考慮到海藻酸鹽材料，在使用過程中很難防止非預(yù)期的人體吸收，為了保障產(chǎn)品平安可靠，一般需進行臨床試驗。附錄A海藻酸鹽含量檢測方法

〔標準性附錄〕材料樣品：含鈣/鈉比例不同的敷料或纖維；69％硝酸-分析純；1M硝酸〔體積比5%的硝酸/水約1.0M〕；氯化鑭-分析純或氧化鑭-分析純；37％鹽酸-分析純〔如果使用氧化鑭那么使用〕；去離子水/蒸餾水。氯化鈣水合物-分析純氯化鈉-分析純1000ppm鈣儲藏液1000ppm鈉儲藏液儀器原子吸收分光光度計〔AAS〕萬分之一實驗室天平通風(fēng)櫥電熱爐250ml錐形瓶250ml耐熱燒杯150ml耐熱燒杯50mm玻璃漏斗移液管1ml，2ml，4ml，5ml，10ml，15ml，20ml，25ml，50ml玻璃容量瓶100ml，200ml,250ml，1000ml聚乙烯瓶橡膠手套玻璃棒洗耳球耐熱手套濾紙測試前準備氯化鑭備用液配制0.4%La3+稱取17.1g氯化鑭，用蒸餾水溶解，并定容于1L容量瓶中，搖勻。將溶液轉(zhuǎn)移到貼標簽的聚乙烯瓶子中。玻璃器皿清洗步驟用水徹底沖洗玻璃器皿〔3次適宜〕；用清潔劑清洗，然后再沖洗。用吸液管或其他量具添加69％硝酸到每個玻璃器皿中，體積量大約是5％，并參加自來水在通風(fēng)櫥中放置過夜。用自來水沖洗3次，然后用去離子水洗，洗完讓其枯燥。樣品溶液制備確保樣品消化階段是在通風(fēng)櫥內(nèi)進行的〔開啟狀態(tài)〕。實驗全程要戴平安鏡，手套和穿實驗服。在拿熱的錐形燒瓶時要戴抗熱手套?！驳外c樣品〕抽取三個樣品，質(zhì)量約為0.5000g±0.01g，放入標記號的錐形瓶內(nèi)。〔高鈉樣品〕如果樣品是高鈉含量，那么需抽取三個樣品，質(zhì)量約為0.1000g±0.01g，放入標記好的錐形瓶內(nèi)。在實驗記錄本上記錄每一個抽取樣品的重量。用吸液管或吸液槍移取10ml69％硝酸到樣品所在的錐形瓶，確保樣品被酸充分浸潤。將錐形瓶加熱〔在消化完成之前，假設(shè)硝酸蒸發(fā)干，任何熱源都會引起危險〕消化，樣品約消化30分鐘直到敷料/纖維溶解完全。此反響典型現(xiàn)象有硝酸的棕色煙霧和體積變小。不要讓樣品完全煮干或一直沸騰。停止加熱并使樣品溶液/殘渣冷卻。用50ml去離子水小心稀釋剩余物，沖洗用過的漏斗〔溶液應(yīng)該保持無色透明〕，再參加40ml氯化鑭儲藏液。將樣品溶液定量轉(zhuǎn)移到500ml的容量瓶并用去離子水定容。其他平行樣也重復(fù)5.2-5.8的步驟?！财桨财鹨?，不可使加熱器過載〕標準液的配置鈣標準液：1000ppm儲藏液：用萬分之一的天平稱取3.6755g±0.001g的二水氯化鈣。溶解在250ml去離子水中。轉(zhuǎn)移入1000ml的容量瓶并定容。精確紀錄在標準液配制中用去的重量。100ppm的鈣儲藏液：移取20ml的1000ppm的鈣儲藏液到200ml的容量瓶，去離子水定容至刻度。8ppm移取8ml的100ppm的鈣儲藏液到100ml的容量瓶，參加10ml的氯化鑭儲藏液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。10ppm移取10ml的100ppm的鈣儲藏液到100ml的容量瓶，參加10ml的氯化鑭儲藏液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。 15ppm移取15ml的100ppm的鈣儲藏液到100ml的容量瓶，參加10ml的氯化鑭儲藏液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。20ppm移取20ml的100ppm的鈣儲藏液到100ml的容量瓶，參加10ml的氯化鑭儲藏液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。25ppm移取25ml的100ppm的鈣儲藏液到100ml的容量瓶，參加10ml的氯化鑭儲藏液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。轉(zhuǎn)移入已標記的聚乙烯瓶。鈉標準液：1000ppm儲藏液：用萬分之一的天平稱取2.5435g±0.001g的枯燥氯化鈉。溶解在250ml去離子水中。轉(zhuǎn)移入1000ml的容量瓶并定容。精確紀錄在標準液配制中用去的重量。100ppm的鈉儲藏液：移取20ml的1000ppm的鈉儲藏液到200ml的容量瓶，去離子水定容至刻度。1ppm移取1ml的100ppm的鈉儲藏液到100ml的容量瓶，參加10ml的氯化鑭儲藏液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。3ppm移取3ml的100ppm的鈉儲藏液到100ml的容量瓶，參加10ml的氯化鑭儲藏液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。5ppm移取5ml的100ppm的鈉儲藏液到100ml的容量瓶，參加10ml的氯化鑭儲藏液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。 7ppm移取7ml的100ppm的鈉儲藏液到100ml的容量瓶，參加10ml的氯化鑭儲藏液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。9ppm移取9ml的100ppm的鈉儲藏液到100ml的容量瓶，參加10ml的氯化鑭儲藏液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。轉(zhuǎn)移入已標記的聚乙烯瓶?？刂迫芤旱呐渲梅謩e用1000ppm的鈣鈉儲藏液制作5ppm鈉含量和15ppm鈣含量的鈣鈉混合標準液。100ppm的鈣鈉儲藏液：移取20ml的1000ppm的鈣儲藏液到200ml的容量瓶，去離子水定容至刻度。吸取5ml的鈉儲藏液和15ml的鈣儲藏液到100ml容量瓶中，參加5ml的硝酸溶液和10ml的氯化鑭溶液，去離子水定容。儲存于標記的聚乙烯瓶中?！脖Ｙ|(zhì)期兩周〕?？瞻兹芤?50ml錐形燒瓶中參加25ml的去離子水。再參加69%的硝酸加熱直到體積減小，但是不要煮干。由于不存在有機物，不會出現(xiàn)棕色煙霧。冷卻后參加25ml的氯化鑭儲存液，然后移入250ml容量瓶〔去離子水沖洗三次〕。定容后震蕩均勻。儲存于標記的聚乙烯瓶中。儀器分析按照操作標準開機。鈉和鈣的測試順序不分先后。確保儀器參數(shù)：鈣火焰類型：乙炔，貧燃化學(xué)計量燃氣流量：2.0L/min燈電流：10毫安波長：422.7nm帶寬：0.7nm燃燒器高度7mm鈉火焰類型：乙炔，貧燃化學(xué)計量燃氣流量：1.8升每分鐘。燈電流：12毫安波長：589.0nm帶寬：0.2nm燃燒器高度7mm按照AAS的操作規(guī)程作出鈣/鈉標準溶液的標準曲線，并測出控制溶液和樣品溶液的濃度。輸入樣品重量因子，定容因子和稀釋因子，得出樣品中鈣/鈉(mg)的含量。將數(shù)據(jù)保存并打印結(jié)果。測試完畢按照操作規(guī)程關(guān)閉AAS。計算樣品中實際的鈣鈉含量Rs〔mg〕=〔樣品溶液中Ca/Na濃度〕/2樣品重量=Wsmg樣品結(jié)果(w/w%)=Rs/Wsx100%海藻酸鹽含量A=鈣B=鈉海藻酸鹽含量 %=(A/40x2)