生物制劑應(yīng)用

生物制劑的應(yīng)用進(jìn)展臨床免疫學(xué)的歷程微生物疫苗消滅了很多傳染性疾病免疫診斷技術(shù)提高了傳染病、腫瘤和免疫性疾病的認(rèn)識和診斷水平免疫靶向治療給我們帶來了什么？NatureImmunology(9):759-761(2001)自身免疫性疾病的發(fā)生機制針對發(fā)病機制中的一定環(huán)節(jié)主要藥物是生物制劑(蛋白質(zhì))單克隆抗體可溶性生物因子受體生物因子本身調(diào)節(jié)細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞等）生物疫苗

“生物靶向治療”概念生物靶向制劑發(fā)展史：風(fēng)濕性疾病治療中在研的靶點Tcelltargets:Anti-CD3Anti-CD4Anti-CD40LCTLA4-IgBcelltargets:Anti-CD20Anti-CD22Anti-B7Anti-BLysTACI-IgLJP394Cytokinetargets:Anti-IFN(aorg)Anti-TNFaAnti-IL6RAnti-IL-10Complementsystemtargets:Anti-C5C3convertaseinhibitor(Crry-Ig)Regulatorycelltargets:CD4+CD25+TcellsStemcelltransplantation全球(待)上市的TNF拮抗劑FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥中國SFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥給藥途徑依那西普

Enbrel

RA(1998);AS;PsA;PS;JIA皮下注射英夫利西單抗

Remicade

RA(1999);AS;PsA;PS;CD(1998);UCRA;AS;CD靜脈注射阿達(dá)木單抗

Humira

RA;AS;PsA;PS;CD;JIA;皮下注射Certolizumab

Cimzia

CDRA(審批中)皮下注射Golimumab

(全人化單抗)審批中:RA;PsA;AS皮下注射;靜脈注射TNF在類風(fēng)關(guān)中致病機理血管翳/滑膜炎破骨細(xì)胞軟骨細(xì)胞滑膜細(xì)胞關(guān)節(jié)炎癥骨質(zhì)吸收軟骨退化骨侵蝕關(guān)節(jié)疼痛關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)腔狹窄依那西普什么是TNF-αTNF-α是一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子,主要來源于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞在一定條件下也能產(chǎn)生。成熟TNF-α分子量為17KD,以三聚體形式與細(xì)胞表面的TNF受體(TNFR)結(jié)合,介導(dǎo)多種生物學(xué)活性。正常水平的TNF-α可以參與抵抗細(xì)菌、病毒和寄生蟲的感染,促進(jìn)組織修復(fù),引起腫瘤細(xì)胞凋亡等。TNF-α在體內(nèi)的大量產(chǎn)生和釋放則會破壞機體的免疫平衡,與其他炎癥因子一起產(chǎn)生多種病理損傷,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)。應(yīng)用TNF-α的拮抗劑降低疾病中的TNF-α水平,為疾病的治療提供了一種新的途徑。

TNFa是RA

關(guān)節(jié)損傷的重要炎性因子ChoyEHS,PanayiGS.

NEnglJMed.2001;344:907-916.促炎因子與抗炎因子的“平衡”TNFa受體阻滯劑的作用機制競爭性地結(jié)合腫瘤壞死因子（TNF），阻斷免疫細(xì)胞的信號傳遞，從而抑制腫瘤壞死因子活性，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程依那西普(etanercept)為一可溶性TNF

受體，可中和TNF

的體內(nèi)活性單獨使用與MTX療效相當(dāng)，副作用小于MTX目前療效最為肯定的生物制劑用法、規(guī)格與價格成人推薦劑量：25mg/次，用1ml注射用水溶解，皮下注射，2次/周兒童0.8mg/kg.w規(guī)格:25mg/支零售價：670元/支依那西普適應(yīng)癥

（etanerceptFDA批準(zhǔn)）1998 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（2005中國）1999 幼年型類風(fēng)關(guān)（唯一批準(zhǔn)的藥物）2002 銀屑病關(guān)節(jié)炎2003 強直性脊柱炎（已報批）2004 銀屑?。ㄒ褕笈┧幬锩Q起效時間羥氯喹2–6個月柳氮磺胺吡啶1–3個月甲氨喋呤1–2個月來氟米特4–12周Etanercept（強克）幾天到12周Infliximab+甲氨喋呤幾天到4個月硫唑嘌呤2–3個月青霉胺3–6個月金制劑4–6個月米諾四環(huán)素1–3個月環(huán)孢霉素2–4個月葡萄球菌蛋白免疫吸附3個月美國ACR類風(fēng)關(guān)治療指南（2002年修訂）與傳統(tǒng)DMARDs比較藥物名稱藥物毒性NSAIDs胃腸道潰瘍和出血羥氯喹視神經(jīng)損害柳氮磺胺吡啶骨髓抑制甲氨喋呤骨髓抑制,肝纖維化,肝硬化,肺浸潤或纖維化來氟米特腹瀉,脫發(fā),紅斑,頭痛,免疫抑制引發(fā)的感染風(fēng)險Etanercept（強克）未肯定，評估感染或感染的風(fēng)險Infliximab+甲氨喋呤未肯定，評估感染或感染的風(fēng)險硫唑嘌呤骨髓抑制，肝臟毒性,淋巴細(xì)胞增生青霉胺骨髓抑制,蛋白尿金制劑骨髓抑制,蛋白尿米諾四環(huán)素色素沉著,頭暈,陰道感染環(huán)孢霉素腎功能不全,貧血,高血壓激素(10mg/天強的松用量）高血壓,高血糖,骨質(zhì)疏松癥葡萄球菌蛋白免疫吸附貧血,高血壓美國ACR類風(fēng)關(guān)治療指南（2002年修訂）。Arth&Rheu,Vol46,No2,(2002),pp328-346與傳統(tǒng)DMARDs比較傳統(tǒng)治療方法不能阻止RA的病情進(jìn)展生物制劑治療1年：關(guān)節(jié)SHARP評分變化04ETN25mgMTX *P<0.05etanercept

vsMTX?P<0.05聯(lián)合vsMTX

?P<0.05聯(lián)合vs

etanercept關(guān)節(jié)SHARP評分變化/年321-1MTXetanerceptetanercept

＋MTX*??Dvander

heijdeetal.theTEMPOtrial.Lancet.2004Feb28;363(9410):675-81生物制劑治療3年：關(guān)節(jié)骨侵蝕得到逆轉(zhuǎn)Ept:etanercept

Ept,25mg,每周2次TSS:TotalSharpScore*p<.05,etanercept

vsMTX?p<.05,combinationvsMTX?p<.05,combinationvs

etanercept

**?

???

?SUSTAINEDHALTINGOFJOINTDAMAGEWITHCOMBINATIONETANERCEPTANDMETHOTREXATE:3-YEARRESULTSFROMTHETEMPOTRIAL

AnnRheumDis2006;65(SupplII):509

生物制劑的使用－死亡率下降美國從1998－

2005:生物制劑使用達(dá)

40%Michaudetal.Presentedat:EULAR2006.Amsterdam,theNetherlands.AbstractFRI0090.

1999200120032005DMARDs80.982.782.782.0Biologics9.426.838.041.8MTX51.352.052.752.5NSAIDs69.571.168.664.5Cox-2s15.729.228.114.1Analgesics37.838.137.639.9Opiods12.515.617.819.1GIDrugs36.636.139.440.7PPIs14.817.518.420.3Prednisone34.129.527.327.0PercentageofRAPatientsUsingMedicationinAverageMonth對生物靶向治療的看法應(yīng)用與否反映醫(yī)院的?？浦委熕疁?zhǔn)肯定的療效和費用高昂的矛盾變通的治療方案可能是目前解決問題的方法劑量的掌握療程的掌握以其作為早期病情控制的橋梁伍以傳統(tǒng)的DMARDs，可進(jìn)可退改善患者的治療觀念可調(diào)動其配合力度問題1：為何早期使用生物制劑？損傷是早期RA的臨床表現(xiàn)之一RA治療的“窗口期”損傷是早期RA的臨床表現(xiàn)之一常規(guī)檢查難以早期發(fā)現(xiàn)RA的骨質(zhì)破壞RA損傷的檢查需要敏感的方法－MRI早期RA：治療的理想窗口（DMARDs）早期治療：病情改善更理想(Etanercept)問題2：輕中度患者和重度患者哪種療效好？輕中度患者療效好

RA的后期損傷不單獨是免疫本身的因素治療已經(jīng)錯過“窗口期”輕中度RA患者療效明顯好于重癥患者輕中度RA患者療效明顯好于重癥患者問題3：TNF拮抗劑是否能抑制骨破壞？可抑制破骨細(xì)胞的活性，抑制骨破壞的進(jìn)程。破骨細(xì)胞是導(dǎo)致骨侵蝕的關(guān)鍵之一RANKL/RANK/OPG信號通路RANKL：核因子KB受體激活劑配體RANK：破骨細(xì)胞表面RANKL的受體OPG：成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨保護(hù)素TNF通過RANKL使破骨細(xì)胞活性增加TNF抑制劑抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨破壞ChristopherT.etal.J.Clin.Invest.111:821–831(2003).821－832Etanercept

抑制破骨細(xì)胞產(chǎn)生﹡p<0.05未用OPG刺激OPGOPG＋ENTEtanercept

：OPG增加，

RANKL表達(dá)減少RA病人，n=9，Eternacept,25mg/biw,治療前和治療后9周，取滑膜ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.54,No.1,January2006,pp76–81治療前，OPG治療9周后，OPG治療前，RANKL治療9周后，RANKLEtanercept+MTX抑制骨破壞的典型案例患者出生日期：1947.04.20RA確證年份：1998治療前治療2年后ETN+MTX，3年后骨侵蝕得到修復(fù)L.SILVAet.al.Rheumatology2008;1of2問題4：如何用藥劑量：足量！初始療程：三個月？聯(lián)合傳統(tǒng)的DMARDs？是！如何維持治療？Etanercept50mgweekly10001001010.140812162024WeeksConcentration(μg/mL)TNFa拮抗劑的藥代動力學(xué)q8w,every8weeks;EOW,everyotherweek

SimulationsarebasedonZhouH,etal.IntJClin

Pharmacol

Ther.2004;42:267–276foretanercept;StClairEW,etal.ArthRheum.2002;46:1451–1459forinfliximab;anddataonfileatAbbottforadalimumabAdalimumab40mgEOWInfliximab3mgq8wEtanercept25mgtwiceweekly3個月療效達(dá)到平臺，治療3年持續(xù)有效AnnRheumDispublishedonline15Mar2006聯(lián)合用藥：一年后關(guān)節(jié)SHARP評分變化04依那西普

25mgMTX *P<0.05etanercept

vsMTX?P<0.05聯(lián)合vsMTX

?P<0.05聯(lián)合vs

etanercept關(guān)節(jié)SHARP評分變化/年321-1MTXetanerceptetanercept

＋MTX*??Dvander

heijdeetal.theTEMPOtrial.Lancet.2004Feb28;363(9410):675-81聯(lián)合用藥：效果更好(Adalimumab)

MTX：7.5–20mg/w

可以更改傳統(tǒng)DMARDs的種類：

LEF，HCQ，SASP

可以聯(lián)合皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥的種類

如何維持治療？？？？？？

繼續(xù)？減量？停用？問題5：無效怎么辦？一種生物制劑無效可換用其它生物制劑聯(lián)用二種以上的生物制劑，有風(fēng)險！換用其它的TNF拮抗劑仍然有效B細(xì)胞作為抗體生成細(xì)胞的前體B細(xì)胞作為抗原遞呈細(xì)胞和T細(xì)胞的激活細(xì)胞B細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子T細(xì)胞在RA滑膜中的聚集和活化需要B細(xì)胞的參與B細(xì)胞在RA中的作用針對B細(xì)胞的生物靶向治療抗CD20單抗(Rituximab,RTX)抗BlyS抗體(Belimumab)抗CD22抗體(Epratuzumab)BLyS受體融合蛋白(TACI-Ig,Br3-Fc)Rituximab

治療TNF拮抗劑無效的患者問題6：產(chǎn)生抗生物制劑抗體，影響療效？根據(jù)抗體的種類，影響療效程度不同抗IFX抗體會影響IFX治療RA患者的療效抗抗體陰性患者（20/29）抗抗體陽性性患者（8/22）EULAR療效達(dá)標(biāo)患者百分比51例患者經(jīng)IFX+MTX治療1年后，抗IFX陽性率為43%(22/51)P=0.04抗IFX抗體最高水平(AU/mL)治療有效患者治療無效患者429WolbinkGJ,etal.ArthritisRheum.2006;54:711-5.放免法測IFX抗體P=0.025IFX治療AS欠佳與抗IFX抗體有關(guān)deVriesMK,etal.AnnRheumDis.2007;66:1252-4.血清IFX波谷濃度(mg/L)治療有效患者(n=21)治療無效患者(n=17)8.26.3依據(jù)ASAS20，54周時有效與無效患者IFX血清濃度54周時抗IFX抗體陽性與陰性患者ASAS20達(dá)標(biāo)率抗IFX抗體(-)患者抗IFX抗體(+)患者74%9%ASAS20達(dá)標(biāo)率(%)使用IFX6周即可發(fā)現(xiàn)抗IFX抗體

12周出現(xiàn)抗Fab抗體SvensonM,et.al.Rheumatology.2007;46:1828–34.抗IFX抗體(B/T%)抗Fab抗體(B/T%)治療月數(shù)治療月數(shù)抗IFX抗體陽性與IFX輸液反應(yīng)有關(guān)PaoloCampia,etal.CurrentOpinioninAllergyandClinicalImmunology2007,7:393–403治療6個月后，IFX應(yīng)答率下降FinckhA,etal.AnnRheumDis.2006;65:746-52.聯(lián)用MTX或加大IFX劑量可以抑制抗IFX抗體的產(chǎn)生MainiRN,etal.ArthritisRheum.1998;41:1552-63.抗IFX抗體陽性患者百分比IFX1mg/kgIFX3mg/kgIFX10mg/kg■不聯(lián)用MTX■

聯(lián)用MTXTNFBA劑量增加-時間曲線FinckhA,etal.AnnRheumDis.2006;65:746-52.治療1年后，IFX劑量平均增加12%（增幅：24mg/2月或3.01mg/w)

治療2年后，IFX劑量平均增加18%（增幅：37mg/2月或4.60mg/w)ETN或ADA的劑量增幅呈負(fù)增長趨勢劑量增加導(dǎo)致費用增加

而且增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險Stern等[1]2004年報道IFX治療1年后北美人群劑量平均增加為36%,高于Finckh等2006年報道瑞士人群的12%Gilbert等[2]2004年報道美國人群因IFX劑量遞增而每年多支出25%藥費IFX劑量越高，發(fā)生AE風(fēng)險也高(CHF患者死亡率、腫瘤、感染更多見于高劑量組)[3,4]SternR,etal.JRheumatol2004;31:1538–45GilbertTDJr,etal.BMCMusculoskelet

Disord2004;5:36vanVollenhovenRF,etal.AnnRheumDis.2004;63:426-30NevenN,etal.AnnRheumDis2005;64:645–6.ETN的免疫原性不影響AS療效ETN血藥濃度(mg/L)治療有效療效欠佳2.73.03月后治療有效組與療效欠佳組外周血ETN水平治療3月后有76%達(dá)到起效標(biāo)準(zhǔn)deVriesMK,etal.AnnRheumDis.2008.doi:10.1136/ard.2008.089979依納西普獲得性耐藥發(fā)生率低，更經(jīng)濟隨療程延長，依納西普的劑量增幅呈負(fù)增長趨勢[1]1.FinckhA,etal.AnnRheumDis.2006;65:746-52.依納西普獲得性耐藥發(fā)生率低，更經(jīng)濟美國大型醫(yī)保研究表明，依納西普很少發(fā)生增加劑量[1]1.Engel-NitzNM,etal.AnnRheumDis2007;66(SupplII):260不同TNF-

拮抗劑的人源化程度不同單抗類TNF拮抗劑[1]TNF受體-Fc融合蛋白

1.Stamatis-NickC,etal.JAllergyClin

Immunol2005;116:721-9.2.GravesJE,etal.JAmAcadDermatol2007;56(1):e55-79.完全鼠源人鼠嵌合人源化全人化全人化含異體蛋白(鼠)100%25%5%00抗抗體發(fā)生率[2]100%15-50%未見報道12%<10%影響療效是是是是否代表藥物英夫利昔阿達(dá)木強克中和性抗體與非中和性抗體

的產(chǎn)生表示：抗抗體產(chǎn)生部位人鼠嵌合型單抗可變區(qū)（功能區(qū)）人源化單抗決定簇（功能區(qū)）全人受體鉸鏈區(qū)（非功能區(qū)）問題7：副作用較傳統(tǒng)DMARDs明顯輕，可控制感染：結(jié)核增加結(jié)核的易感性或潛在結(jié)核活動危險潛在結(jié)核的臨床表現(xiàn)可能不典型在使用infliximab和adalimumab的患者中報告的結(jié)核病例多于etanercept使用TNFBA之前篩選可減少結(jié)核活動危險應(yīng)做皮試？拍X線胸片？抗TNF治療過程中防治TB頭三個月:每月門診或電話隨訪;之后每三個月隨訪一次出現(xiàn)結(jié)核病隨訪內(nèi)容:活動性TB的癥狀和或體征必要時查影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療是否停用TNFBA？不停用:有案例支持1.專家建議:停用2.視病情需要,在抗TB治療≥1個月后啟用TNFBA全