鈣通道阻滯藥及腎素血管緊張素藥理

第22章鈣通道阻滯藥P203

(calciumchannelblockers)

－鈣拮抗藥(calciumantagonists)概述復(fù)習(xí)生理知識(shí)鈣通道阻滯藥定義（熟悉）鈣通道和鈣離子（了解）鈣通道阻滯藥的分類(lèi)（了解）鈣通道阻滯藥的作用方式（自學(xué)）鈣通道阻滯藥（掌握）+++++++++++++++++++++++++++++++++++++___________________________OutsideInside[Na+]i

=10mM[Na+]o

=140mM[Ca++]i=0.001mM[Ca++]o=2mM[K+]i=140mM[K+]o=4mM[Cl-]o=140mM[Cl-]i=15mMIntra-andExtra-CellularIonConcentrations

Life’schemistryofaqueoussolutionemploysionsaschargecarrierswhichbycrossingcellmembranesgenerateelectricalcurrentsthatsignalcellularfunctions(contractility,secretion).IonsasChargeCarriersacrossCellMembranesNa+PositiveInwardInwardDepolarizationCa++PositiveInwardInwardDepolarizationK+PositiveOutwardOutwardRepolarizationCl-NegativeInwardOutwardRepolarizationChargeDirectionofpassivefluxCurrentgeneratedEffecton

membranepotentialIonCellularSitesRegulatingIntracellularCa++ConcentrationCa++Na+Ca++Ca++Na+Ca++Ca++VOCCa++ROCCa++Na+Ca++MITOSRCa++Ca++ATPInprinciple,alltheseCa++sitesarecandidatesforinteractionswithspecificcategoriesofdrugs,but,inpractice,theavailabilityoftherapeuticallyusefulagentsisthusfarconfinedtoblockersofvoltage-gatedCa++channels(VOC).

選擇性作用于電壓依賴(lài)性鈣通道，抑制Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，影響細(xì)胞功能的藥物。一、鈣通道阻滯藥的定義二、鈣離子的生理意義（1）神經(jīng)細(xì)胞的興奮性（2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。?）腺體分泌（5）細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)二、鈣通道根椐激活方式的不同分二類(lèi)(1)受體調(diào)控的鈣通道

(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)電壓依賴(lài)的鈣通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）1、鈣通道的類(lèi)型MediateCa++influxinresponsetomembranedepolarizationGeneexpressionNeurotransmissionSecretionContractionRegulationofintracellularprocessesFunctionofVoltage-GatedCa++ChannelsTheentryofCa++intothecelliscoupledtomanycellularresponseswhereastheflowofNa+andK+acrosscellmembranesismainlylinkedtoalterationsinmembranepotentials.Thus,Ca++channelselectricalsignalsaretransduced

bythecellintophysiologicallyrelevantCa++transients.LNTPQR心血管系統(tǒng)，以L型為最重要根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性電壓依賴(lài)的鈣通道的主要通道心肌平滑肌竇房結(jié)房室結(jié)參與傳導(dǎo)L型Cardiacactionpotentialgenerationandpropagation(AV-conduction)Excitation-contractioncouplingintheheartRegulationofpacemakeractivityMainFunctionsofL-TypeCa++ChannelsintheCVSystemVascularcontractionMainFunctionsofT-typeCa++ChannelsintheCVsystemN-typeandP-typeCa2+channelsmediateneurotransmitterreleaseinneurons

postsynapticcellCa2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+MyofibrilPlasma

membraneTransversetubuleTerminalcisternaofSRTubulesofSRTriadTSRSkeletalmusclereliesonintracellularCa2+forcontractionCardiaccellsrelyonL-typeCa2+channelsforcontractionandfortheupstrokeoftheAPinslowresponsecellsContractileCells(atria,ventricle)L-TypeCa2+Ca2+Ca2+SlowResponseCells(SAnode,AVnode)L-TypeCa2+Ca2+VascularsmoothmusclereliesonCa2+influxthroughL-typeCa2+channelsforcontraction(graded,Ca2+dependentcontraction)L-TypeCa2+三、鈣拮抗劑的分類(lèi)（了解）

1.1987年WHO分類(lèi)（根據(jù)藥物對(duì)鈣通道阻滯的選擇性）選擇性鈣通道阻滯藥非選擇性鈣通道阻滯藥Ⅰ類(lèi)維拉帕米Ⅱ類(lèi)硝苯地平Ⅲ類(lèi)地爾硫卓Ⅳ類(lèi)氟桂利嗪類(lèi)Ⅴ類(lèi)普尼拉明類(lèi)Ⅵ類(lèi)其他2.1992年IUPHAR分類(lèi)根據(jù)電壓依賴(lài)性鈣通道的亞型⑴Ⅰ類(lèi)選擇性作用于L型鈣通道的藥物硝苯地平nifeidipine尼卡地平nicardipine尼群地平nitrendipine氨氯地平amlodipine尼莫地平nimodipine地爾硫卓diltiazem克侖硫卓clentiazem二氯呋利diclofurineⅠa類(lèi)二氫吡啶類(lèi)Ⅰb類(lèi)地爾硫卓類(lèi)Ⅰc類(lèi)苯烷胺類(lèi)Ⅰd類(lèi)粉防己類(lèi)維拉帕米verapamil等粉防己堿tetrandrine⑵Ⅱ類(lèi)選擇性作用于其他電壓依賴(lài)性鈣通道的藥物

①作用于T型鈣通道米貝地爾、苯妥英②作用于N型鈣通道

conotoxin③作用于P型鈣通道某些蜘蛛毒⑶Ⅲ類(lèi)非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥普尼拉明、氟利桂嗪等。3.根據(jù)應(yīng)用的時(shí)間先后分類(lèi)

第一代：verapamil,nifedipine,diltiazem.

第二代:nimodipine,nicardipine,felodipine.

第三代：pranidipine，amlodipine四、鈣通道阻滯藥的作用方式(了解)藥物離子通道相互作用親和力通道所處的狀態(tài)藥物的理化性質(zhì)有關(guān)失活狀態(tài)激活狀態(tài)親水性疏水性＋↓通道開(kāi)放頻率＋延長(zhǎng)失活后恢復(fù)所需時(shí)間↑維拉帕米細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)阻斷鈣通道作用強(qiáng)弱通道的開(kāi)放頻率取決于（具有頻率依賴(lài)性）開(kāi)放頻率（心率）越快阻斷作用越強(qiáng)室上性心動(dòng)過(guò)速治療減慢傳導(dǎo)硝苯地平細(xì)胞膜外側(cè)阻斷鈣通道抑制通道的失活態(tài)基本無(wú)頻率依賴(lài)性電壓依賴(lài)性有利于其血管選擇性尤其是病變血管硝苯地平維拉帕米鈣通道阻滯藥【藥理作用】1.心臟1)負(fù)性肌力作用心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓阻斷心肌細(xì)胞膜上鈣通道阻斷血管平滑肌細(xì)胞膜上鈣通道血管平滑細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓血壓↓反射性交感N興奮收縮力↓耗氧量↓部分抵消弱弱正性肌力作用（如硝苯地平）強(qiáng)2)負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度延長(zhǎng)有效不應(yīng)期竇房結(jié)房室結(jié)鈣通道阻斷竇房結(jié)自律性減慢心率消除折返激動(dòng)

治療室上性心律失常（維拉帕米和地爾硫卓明顯）硝苯地平作用弱反射性心率血壓3)保護(hù)缺血心肌細(xì)胞②劑量依賴(lài)性地抗氧化作用①減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載對(duì)心肌細(xì)胞的損傷保護(hù)缺血心肌細(xì)胞心肌缺血再灌注→可逆性心功能損害緩解4）逆轉(zhuǎn)心室肥厚可減少內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的釋放明顯減輕左室重量改善舒張功能預(yù)防或改善器官損傷逆轉(zhuǎn)左室肥厚如維拉帕米和氨氯地平2.平滑肌1)血管平滑肌肌漿網(wǎng)發(fā)育較差血管收縮取決于外Ca2+內(nèi)流對(duì)鈣通道阻滯藥的作用很敏感鈣通道阻滯藥外Ca2+內(nèi)流血管舒張?zhí)攸c(diǎn)⑴主要舒張A，以冠脈較敏感大的輸送血管小的阻力血管解除冠脈痙攣冠脈流量側(cè)支循環(huán)量后負(fù)荷心肌耗氧量缺血區(qū)供血供氧⑶對(duì)痙攣血管作用顯著腦血流量⑵尼莫地平可明顯舒張腦血管2)其他平滑肌——舒張①支氣管平滑肌——明顯②胃腸道③輸尿管④子宮平滑肌大劑量可舒張3.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用①阻滯外鈣內(nèi)流減輕鈣超載導(dǎo)致的A壁損傷脂質(zhì)過(guò)氧化氧自由基生成↓保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞抑制②抑制平滑肌增殖動(dòng)脈基質(zhì)蛋白合成血管壁順應(yīng)性⑴減少脂質(zhì)沉積⑵降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇②抑制HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶基因的表達(dá)①抑制血管平滑肌細(xì)胞原癌基因（c-fos）異常表達(dá)③增強(qiáng)生長(zhǎng)因子依賴(lài)性低密度脂蛋白(LDL)受體基因的轉(zhuǎn)錄等

nifedipine使細(xì)胞內(nèi)cAMP↑→溶酶體酶和脂蛋白脂酶的水解活性↑→有助于動(dòng)脈壁脂蛋白的代謝→細(xì)胞內(nèi)膽固醇↓4、對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響⑴降低RBC的脆性保護(hù)紅細(xì)胞⑵增加RBC的變形力改善血液流變學(xué)阻止冠脈損傷的發(fā)展長(zhǎng)期應(yīng)用降低循環(huán)阻力改善組織血液供應(yīng)磷酯激活Ca2+磷酯酶鈣拮抗劑保護(hù)鈉、鈣泵的活性降解×保護(hù)紅細(xì)胞膜示意圖⑶抑制血小板活化

配體(vwF、Ⅱ)＋結(jié)合聚集聚集、合成并釋放活性產(chǎn)物（TXA2、ADP）血小板激活Ca2+通道開(kāi)放[Ca2+]i↑肌動(dòng)蛋白收縮膜受體暴露鈣拮抗劑抑制血小板活化5.腎臟⑴增加腎血流量對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率影響小無(wú)水鈉潴留影響腎小管電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)⑵排鈉利尿6、抑制多種內(nèi)分泌腺的作用較大劑量抑制抑制催產(chǎn)素加壓素促腎上腺皮質(zhì)激素促性腺激素促甲狀腺激素及胰島素醛固酮的分泌還能抑制去甲腎上腺素的釋放

【體內(nèi)過(guò)程】自學(xué)【臨床應(yīng)用】一、心血管疾病鈣拮抗劑舒張外周血管血壓1.高血壓治療二氫吡啶類(lèi)治療硝苯地平尼莫地平尼卡地平維拉帕米地爾硫卓治療重度高血壓輕度高血壓中度高血壓⑴腦血管病快速性心律失常冠心病心源性哮喘的高血壓危象⑵高血壓伴有其它疾病硝苯地平尼莫地平維拉帕米逆轉(zhuǎn)心室肥厚減輕高血壓所致靶器官損傷2.心絞痛保護(hù)缺血心肌細(xì)胞擴(kuò)張A后負(fù)荷負(fù)性肌力負(fù)性頻率心肌耗氧量擴(kuò)張冠脈↑心肌供血供氧增加RBC變形性抑制血小板聚集特點(diǎn)：各種類(lèi)型均有效。治療均可硝苯地平最好硝苯地平+β受體阻斷劑維拉帕米和地爾硫卓效果好不穩(wěn)性心絞痛變異性心絞痛穩(wěn)定性心絞痛3.心律失常負(fù)性頻率負(fù)性傳導(dǎo)室上性后除極觸發(fā)活動(dòng)心律失常效果明顯注：硝苯地平不用于治療心律失常4.肥厚性心肌病5.慢性心功能不全長(zhǎng)效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效維拉帕米和氨氯地平逆轉(zhuǎn)心肌肥厚二.腦血管疾病

代表藥：尼莫地平、氟桂嗪用于短暫性腦缺血、腦栓塞及腦血管痙攣預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺癥及病死率三.其它1、雷諾病硝苯地平等3、急性胃腸痙攣性腹痛2、支氣管哮喘4、痛經(jīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、偏頭痛常用鈣拮抗藥一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥

代表藥有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等二、減慢心率的鈣拮抗藥維拉帕米（verapamil）及地爾硫卓（diltiazem三、其它鈣拮抗藥硝苯地平（nifedipine）③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。①擴(kuò)張血管舒張冠脈和外周血管平滑肌降低外周阻力，并增加心排出量對(duì)各種原因引起的血管痙攣松弛作用好②心臟常用劑量對(duì)心臟抑制較弱。血壓↓→反射性心率增快，心收縮力加強(qiáng)2.臨床應(yīng)用

3.不良反應(yīng)頭痛、面紅、心悸、踝部水腫及低血壓等高血壓外周血管痙攣性疾病無(wú)癥狀性心肌缺血變異性心絞痛

第二十三章腎素血管緊張素藥理

P222第一節(jié)腎素—血管緊張素系統(tǒng)第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACE或激肽酶ⅡRAS系統(tǒng)血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ

糜酶AT1受體血管收縮醛固酮↑兒茶酚胺↑增殖肥大心血管重構(gòu)AT2受體NO↑B2R

血壓↑（－）緩激肽激肽系統(tǒng)激肽

失活－－交感N的張力腎內(nèi)壓↓→腎內(nèi)壓力感受器激活影響腎素分泌的因素如AngⅡ激動(dòng)AT1（腎血管上）受體入球?。潦湛s出球?。?，升高灌注壓濾過(guò)率↑對(duì)水鹽重吸收↑-------腎血流量↓-------尿量↓出球小A＞入球小A遠(yuǎn)曲小管Na+濃度降低→致密斑激活A(yù)ngⅡ的負(fù)反饋前列腺素及NO、多巴胺、緩激肽、心房肽細(xì)胞內(nèi)的cAMP↑及Ca2+↓腎內(nèi)壓↑入球小A出球小A血管緊張素原

腎素

糜酶血管緊張素Ⅱ

血管緊張素ⅠACEAT1受體增殖肥大心血管重構(gòu)血管收縮醛固酮↑兒茶酚胺↑BPAT2受體B2R

NO合成酶PLA2PGI2↑NO↑Ca2+

IP3PLC－

激肽原失活

緩激肽－I血管舒張醛固酮兒茶酚胺逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)+第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類(lèi)（了解）

ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系活性藥與前藥藥理作用及應(yīng)用（掌握）一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類(lèi)（了解）

ACE活性部位含Zn2+結(jié)合點(diǎn)附加結(jié)合點(diǎn)＋ACEI數(shù)目ACEI作用強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間決定ACEIACE失活1.ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)CEI能與之結(jié)合的基團(tuán)ACEI（含COOH

）結(jié)合牢固作用強(qiáng)、持久＋ACESHCOOHPOO—＋ACEI與ACE結(jié)合的基團(tuán)必須為-SH或-COOH2.活性藥與前藥有些藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)變相應(yīng)的酸有效必須在前藥活性藥依那普利依那普利酸福辛普利福辛普利酸酶的正電荷部位(精氨酸)＋離子鍵結(jié)合酶的zh2+結(jié)合＋酶的供氫部位＋氫鍵結(jié)合卡托普利三個(gè)基團(tuán)脯氨酸羧基肽鍵的羰基巰基ACE失去活性AngⅡ↓血管舒張醛固酮↓兒茶酚胺↓阻止心血管病理性重構(gòu)二、作用及應(yīng)用（掌握）BK降解↓NO↑和PG↑增加糖尿病與高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性抗心肌缺血與保護(hù)心肌

清除自由基(含-SH的ACEI)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用BP高血壓伴腎病高血壓伴糖尿病高血壓伴心衰腎病心肌梗塞治療糖尿病性腎病和其它腎病

舒張出球小A→降低腎內(nèi)壓→減輕由腎小球囊內(nèi)壓升高所致的腎功能損傷緩激肽降解減少→腎血管擴(kuò)張腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化所致的雙側(cè)腎血管病加

重腎功能損傷【不良反應(yīng)】AngⅡ↓血管擴(kuò)張醛固酮↓⑶高血鉀BK降解↓⑷咳嗽⑸血管神經(jīng)性水腫⑹低血糖⑺妊娠與哺乳

胎兒畸形、影響新生兒（雷米普利、福辛普利）⑻含-SH的ACEI的不良反應(yīng)味覺(jué)障礙、皮疹及白細(xì)胞缺乏⑴首劑低血壓（卡托普利多見(jiàn)）⑵腎功能損傷出球小A＞入球小A→腎濾過(guò)壓↓糖尿病與高血壓患者對(duì)insulin的敏感性↑

常用ACEI的特點(diǎn)

卡托普利口服易吸收，但食物影響其吸收含-SH，具有清除自由基作用對(duì)心血管損傷和心肌缺血再灌注損傷（與自由基損傷有關(guān)）有防治作用。FDA唯一批準(zhǔn)的治療糖尿病性腎病的藥物。

依那普利口服不受食物的影響在體內(nèi)轉(zhuǎn)為相應(yīng)的酸方可起效，即是前藥。起效較慢、作用強(qiáng)、維持時(shí)間長(zhǎng)對(duì)血糖和脂質(zhì)代謝影響小