丙肝肝硬化的分級(jí)抗病毒治療策略課件

賈戰(zhàn)生教授主任醫(yī)師博士生導(dǎo)師第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心副主任第六屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病與寄生蟲病分會(huì)青年委員中華肝病學(xué)會(huì)陜西分會(huì)常委全軍第九屆醫(yī)學(xué)科委會(huì)專業(yè)委員會(huì)委員主要研究方向：1.病毒性肝炎的防治

2.肝病細(xì)胞治療的基礎(chǔ)與臨床研究

負(fù)責(zé)國(guó)家“十一五”和“十二五”科技重大專項(xiàng)課題負(fù)責(zé)國(guó)家“863”專題項(xiàng)目1項(xiàng)，分題1項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金課題6項(xiàng)軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)發(fā)表論文180余篇主編專著:《肝病細(xì)胞治療》2005年，人衛(wèi)出版社《臨床微生物學(xué)》2010年，人衛(wèi)出版社《細(xì)胞治療學(xué)》2013年，科學(xué)出版社丙肝肝硬化的分級(jí)抗病毒

治療策略

賈戰(zhàn)生第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心Email:jiazsh@

手機(jī)成解毒滅活代謝分解病毒酒精藥物中毒免疫引起肝臟炎癥的因素多作家路遙演員傅彪畫家陳逸飛病毒性肝炎的危害—中國(guó)第一病

發(fā)病率高—病毒性肝炎發(fā)病居傳染病榜首經(jīng)濟(jì)損失嚴(yán)重—直接經(jīng)濟(jì)損失逾6800億具有中國(guó)特色—HBV世界之首,母嬰傳播,家庭聚性虛假?gòu)V告多—“游醫(yī)”和“虛假?gòu)V告”欺騙病人重大專項(xiàng)啟動(dòng)—“十一五”和“十二五”規(guī)劃急性肝炎慢性肝炎重型肝炎肝炎肝硬化免疫細(xì)胞肝炎病毒肝炎病毒（HBV)慢性感染的自然史丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)與干擾素治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案丙肝肝硬化的分級(jí)抗病毒治療策略DAA抗丙型肝炎治療藥物的進(jìn)展內(nèi)容提要一、丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)與干擾素治療1963年Blumberg

1973年SteveM.Feinston

肝炎危害—中國(guó)第一病甲型肝炎病毒乙型肝炎病毒HCV的發(fā)現(xiàn)HoughtonM領(lǐng)導(dǎo)的研究組首次克隆、鑒定丙肝病毒基因序列衣殼RNA基因組病毒顆粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:359-62.

DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,etal.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989病毒顆粒（核心）蛋白病毒顆粒（核心）蛋白>3%（14?。?/p>

2～3%（11?。?lt;2%（6?。┬陆鞑厮拇ㄙF州海南廣東廣西云南河南江蘇安徽湖北臺(tái)灣福建江西湖南

寧夏山西陜西遼寧上海天津黑龍江山東青海甘肅北京河北浙江吉林內(nèi)蒙古重慶（1992-1995全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查）我國(guó)省市自治區(qū)抗-HCV流行率SidneyPestka1982年Roche公司生產(chǎn)出基因工程干擾素在HC的發(fā)現(xiàn)同時(shí)

開始探索IFN治療丙型肝炎

2項(xiàng)普通IFN對(duì)慢性丙肝的前瞻性RCT，均證實(shí)對(duì)患者有效衣殼RNA基因組病毒顆粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:359-62.

DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,etal.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989IFN-αIFN-γIFN-βIFN-Ω↓二、慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案SVR率(%)134480010203040506070普通干擾素1998年1普通干擾素+利巴韋林2002年4派羅欣?+利巴韋林2005年6派羅欣?2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韋林2001554單藥治療方案聯(lián)合治療方案丙型肝炎抗病毒治療的發(fā)展80慢性丙肝抗病毒治療的歷程1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2./2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swain

etal,EASL2007

2002200420072005至今羅氏派羅欣全球上市III期臨床派羅欣療效全面優(yōu)于普通干擾素1獲得國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)最高總體SVR率4制定慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案3派羅欣是治療慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)用藥證實(shí)派羅欣治療獲得SVR即為徹底根治5NIH推薦派羅欣+利巴韋林作為丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn)2G1:SVR約40–50%G2/3:SVR約80%SVR=66%HCVRNA維持陰性>99%丙肝治療方案的演變48周固定療程優(yōu)化基因型EVR更優(yōu)化基因型治療期間的病毒學(xué)應(yīng)答病毒載量Fried研究證明

PEG-IFNa-2a的療效全面優(yōu)于普通IFNFriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.Hadziyannis研究奠定

慢性丙肝個(gè)體化、規(guī)范化方案的基礎(chǔ)HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346-55.基因1型——派羅欣?180

g+RBV1000–1200mg/天，48周療程基因2/3型——派羅欣?180

g+RBV800mg/天，24周療程《丙型肝炎防治指南》的首選用藥以循證醫(yī)學(xué)為原則，參照國(guó)內(nèi)外研究成果制訂派羅欣+利巴韋林方案是《中國(guó)丙肝防治指南》推薦的首選方案中華肝臟病雜志,2004,12(4):194-198中國(guó)丙肝防治指南慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案PEGIFNa-2a180mg+利巴韋林1000mg/d48周>=2logHCVRNA考慮停藥治療到24周HCVRNA檢測(cè)丙肝病毒定性試驗(yàn)(-)丙肝病毒定性試驗(yàn)(+)繼續(xù)治療至48周停藥觀察HCVRNA定性檢測(cè)（-）或定量(-)繼續(xù)治療至48周《中國(guó)丙肝防治指南》基因型1型或HCVRNA>2×106拷貝/ml<2logHCVRNA12周早期病毒學(xué)反應(yīng)中國(guó)丙肝防治指南

慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療方案：PEG-IFN

-2a180μg，每周1次，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800mg/d，治療24周。注：不能耐受利巴韋林者：可單用PEG-IFN

《中國(guó)丙肝防治指南》基因非1型或(和)HCVRNA

<2

106

拷貝/ml

基因型別病毒載量病毒因素認(rèn)知水平藥物類型不良反應(yīng)治療因素應(yīng)答情況應(yīng)答快慢應(yīng)答程度身體狀況肥胖肝硬化合并癥宿主因素個(gè)體化治療患者的個(gè)體差異需要更個(gè)體化的治療方案三、丙肝肝硬化的分級(jí)抗病毒治療策略我國(guó)丙型肝炎病毒感染的臨床特征以上世紀(jì)末輸血或血源感染者為多西部和農(nóng)村地區(qū)發(fā)病比例較高臨床表現(xiàn)隱匿，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)就診斷為肝硬化脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)較早，WBC和PLT下降明顯干擾素治療遇到困難缺乏疫苗和有效并可用于治療的中和抗體患者，女，45歲20年前有輸血史抗HCV+,HCV-RNA

106copies/mlALT80u/L,AST58u/LB超未見異常血常規(guī)正常診斷慢性丙型肝炎處理

PEG-IFN-α180ug皮下注射1/周利巴韋林300mg口服3/日

療程48周典型病例一病例2患者，女，47歲，1989年生產(chǎn)時(shí)有輸血史抗-HCV+,HCV-RNA

2.8×105copies/mlALT65u/L,AST78/LB超肝光點(diǎn)增粗增強(qiáng),

脾大,門靜脈內(nèi)徑1.4cm血常規(guī)WBC

2.1×109/L,PLT28×109/L典型病例二診斷丙肝肝硬化伴脾功能亢進(jìn)處理

失去了干擾素抗病毒機(jī)會(huì)

只能對(duì)癥處理

保肝、升白細(xì)胞、抗纖維化等

分析討論已診斷為丙型肝炎10年前通干擾素規(guī)范治療病情穩(wěn)定5年本次病毒定量反彈再次應(yīng)用PEG-IFN治療病例1病例210年前發(fā)現(xiàn)HCV感染2年前發(fā)現(xiàn)PLT下降發(fā)展到丙肝肝硬化無(wú)法用PEG-IFN治療肝功能損傷恢復(fù)困難鐘某，女，46歲，(ID:10687216)15年前有輸血史“肝硬化伴門脈高壓”住普通外科“脾功能亢進(jìn)”進(jìn)行了脾切除手術(shù)全面檢查發(fā)現(xiàn)，脾亢解除HCV-RNA在104

_106copies/mlALT/AST反復(fù)異常PEG-IFN-利巴韋林抗病毒丙肝肝硬化—脾切除—抗病毒治療

丙肝肝硬化脾切除或皮栓塞后抗病毒治療的臨床觀察

外科脾功能亢進(jìn)的脾切除指證對(duì)脾功能亢進(jìn)患者，首先應(yīng)治療原發(fā)病。不能收效而原發(fā)病允許，可以考慮脾切除。脾亢脾切除的指征有以下幾點(diǎn)：①脾大顯著，造成明顯壓迫癥狀②嚴(yán)重溶血性貧血③相當(dāng)程度的血小板減少及出血癥狀④粒細(xì)胞極度減少并有反復(fù)感染史丙肝肝硬化—脾栓塞—抗病毒治療應(yīng)用部分脾栓塞(PSE)方法治療脾亢是介入治療學(xué)發(fā)展的結(jié)果栓塞的范圍選擇一般在40-70%對(duì)脾亢的改善有明確的效果與脾切除相比其并發(fā)癥較多對(duì)脾臟較大者、伴門脈高壓癥食道靜脈曲張明顯者，不主張進(jìn)行栓塞治療不同治療結(jié)束后各組病毒學(xué)應(yīng)答例數(shù)（%）分組RVR

EVR

ETVR

CHC組 10（35.7） 19（67.9） 23（82.1） GM-CSF組

7（28.0） 14（56.0） 17（68.0） PEG-IFN6（26.1） 9（39.1） 13（56.5）減量組 GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療丙肝肝硬化

各組隨訪時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答情況例數(shù)（%）分組 ETVR

隨訪24周隨訪48周

SVR

復(fù)發(fā)SVR

復(fù)發(fā) CHC組23 17（73.9）6（26.1）16（69.6）7（30.4） GM-CSF組

17 11（64.7）6（35.3）9（52.9）8（47.1） PEG-IFN減量組13 5（38.5）8（61.5）4（30.8）9（69.2）GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療停藥后的隨訪丙肝肝硬化“分級(jí)”抗病毒概念的提出肝硬化的分期：代償期和失代償期對(duì)肝功能的分級(jí)臨床上常用Child分級(jí)，MELD分級(jí)，我們國(guó)家1983年武漢會(huì)議提出的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于丙肝肝硬化病人，干擾素治療的限制主要是脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的血細(xì)胞減少問(wèn)題對(duì)脾功能亢進(jìn)的分級(jí)：主要是根據(jù)血細(xì)胞下降的程度，分為輕、中、重三個(gè)度我們提出：HCV肝硬化的“分級(jí)”抗病毒的建議Ⅰ級(jí)：HCV肝硬化，脾亢由骨髓代償，應(yīng)用一般升白細(xì)胞藥物可以耐受干擾素抗病毒Ⅱ級(jí)：輕度脾亢，應(yīng)用G-MSF和IL-11，可以耐受干擾素抗病毒治療Ⅲ級(jí)：中度脾亢，脾臟重大中度以下，可以應(yīng)用部分脾栓塞治療脾亢，然后耐受干擾素抗病毒治療Ⅳ級(jí)：中或重度脾亢，脾腫大明顯，伴中、重度食道靜脈曲張，采用脾切除后，可應(yīng)用正常劑量或減少劑量干擾素抗病毒Ⅴ級(jí)：丙肝肝硬化肝移植術(shù)后，可應(yīng)用干擾素抗病毒治療四、DAA抗丙型肝炎治療藥物的進(jìn)展DAA:direct-actingantiviralagents

蛋白酶抑制劑III期臨床試驗(yàn)1.JacobsonIM,etal.NEnglJMed.2011;364:2405-2416.2.ShermanKE,etal.NEnglJMed.2011;365:1014-1024.3.ZeuzemS,etal.NEnglJMed.2011;364:2417-2428.4.PoordadF,etal.NEnglJMed.2011;364:1195-1206.5.BaconBR,etal.NEnglJMed.2011;364:1207-1217.TelaprevirTreatment-naiveADVANCE[1]ILLUMINATE[2]Treatment-experiencedREALIZE[3]BoceprevirTreatment-naiveSPRINT-2[4]Treatment-experiencedRESPOND-2[5]已上市的DAA藥物將歐美基因1型患者的SVR提高至65－72%SPRINT-2研究:boceprevir+Peg-IFNa-2b治療G1初治患者PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]

隨機(jī)分組隊(duì)列1=938非黑人患者;隊(duì)列2=159黑人患者BOC=boceprevir(800mgPOtid);PEG=Peg-IFNa-2b(1.5mg/kg/wk);RBV=ribavirin(600-1400mg/d)1097G1初治患者042448722812BOC(RGT)N=368BOC+Peg-IFNa-2b+RBVN=366對(duì)照組N=368TW8-24HCVRNA陰性TW8-24HCVRNA陽(yáng)性PEG+RBV4wkPEG+RBV4wkPEG+RBV4wk安慰劑+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wk安慰劑+Peg-IFNa-2b+RBV20wk隨訪24wk隨訪24wk隨訪24wk隨訪24wk07247212472241247228241247248282412472048282412472DAA三聯(lián)方案為歐美基因1型患者

帶來(lái)更高的治愈希望ADVANCETelaprevir+Peg-IFN-2aSVR(%)SVR(%)4438020406080100020406080100三聯(lián)療法SOC三聯(lián)療法SOCSPRINT-2Boceprevir+Peg-IFN-2b7265JacobsonIM,etal;ADVANCEStudyTeam.NEnglJMed.2011;364(25):2405-16.PoordadF,etal;SPRINT-2Investigators.NEnglJMed.2011;364(13):1195-206.Δ=28Δ=27但是同樣三聯(lián)治療也帶來(lái)的新的問(wèn)題

更加復(fù)雜的治療方案是否需要RGTExtendedRVR等概念的提出耐藥問(wèn)題貧血、皮疹、味覺障礙等不良反應(yīng)發(fā)生率高>30%和其它合并用藥之間的相互作用尚不明了Boceprevir與Telaprevir的常見不良事件Boceprevir三聯(lián)方案與pegIFN/RBV相比最常見的不良事件是貧血、中性粒細(xì)胞減少和味覺障礙不良事件,%Boceprevir+PegIFN/RBVPegIFN/RBV初治患者貧血中性粒細(xì)胞減少味覺障礙(n=1225)502535(n=467)301916經(jīng)治患者貧血味覺障礙(n=323)4544(n=80)2011Boceprevir[packageinsert].May2011.Telaprevir[packageinsert].May2011.不良事件,%Telaprevir+PegIFN/RBV

(n=1797)PegIFN/RBV

(n=493)皮疹5634貧血3617肛直腸癥狀297Telaprevir三聯(lián)方案與pegIFN/RBV相比最常見的不良事件是貧血