2024延緩衰老藥物干預(yù)研究中國老年醫(yī)學(xué)專家共識（完整版）

2024延緩衰老藥物干預(yù)研究中國老年醫(yī)學(xué)專家共識(完整版)種潛在的延緩衰老藥物可能調(diào)節(jié)1個或多個物種的衰老進程。根據(jù)臨床前現(xiàn)出相對可靠性。主要納入標準有：(1)可以延長動物模型的壽命，(2)能夠改善人類衰老的生物標記，(3)治療劑量下的不良反應(yīng)較小，(4)對多個物種和/或哺乳動物的不同品系中的作用具有可重復(fù)性，(5)毒性在可接受范圍；次要納入標準：(1)有靶向衰老相關(guān)途徑的證據(jù)(最好是針對人體),(2)增強抗應(yīng)激能力，(3)預(yù)防多種衰老相關(guān)疾病。二類藥物包括舊藥和新興化合物，這類藥物常只符合較低標準或在不同的衰老調(diào)控研究中表現(xiàn)出相互矛盾的結(jié)果，而新興化合物雖然可能有很大的前景，但從藥物研發(fā)角度來看仍阿卡波糖、亞精胺、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD-)補充劑等[3],這些藥物或在試驗上相對成熟且最接近臨床測試，或是因其基于調(diào)控衰老機制而引起關(guān)注。許多藥物會影響動物模型的衰老，但只有少數(shù)藥物具有人類數(shù)據(jù)，本共識未列出所有藥物。1.雷帕霉素與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑：雷帕霉素(西羅莫司)是一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，可抑制mTOR蛋白激酶的機制靶標，延長包括小鼠在內(nèi)的模式生物的壽命[4]。mTOR不僅是生長、增殖和代謝的中樞調(diào)節(jié)劑，也是衰老的中樞調(diào)節(jié)劑。研究顯示，雷帕霉素不僅能延長動物壽命，還可減緩甚至部分逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)病變，在抑制癌細胞生長[5]、改善認知功能下降[6]、延緩大腦衰老等多種生理過程中發(fā)揮作用。不同遺傳背景的小鼠經(jīng)雷帕霉素處理后，群體平均壽命和最高壽命均得到有效提升[7]。我們的研究團隊發(fā)現(xiàn)在細胞及動物實驗中雷帕霉素可延緩20%,還降低了表達程序性死亡-1(PD-1)受體的CD4和CD8T淋巴細胞的建議與推薦1:雷帕霉素的臨床應(yīng)用常因其不良反應(yīng)受限制，如誘發(fā)促凋亡/促炎癥的衰老細胞持續(xù)增加可能會導(dǎo)致組織損傷，引起多種衰老癥的SASP,但這種衰老細胞的積聚和持續(xù)存在會導(dǎo)致慢性低度促纖維化炎癥狀態(tài)(通常與衰老和慢性疾病相關(guān)),稱為炎性衰老[14]。這種無菌炎癥可引起鄰近和遠處的非衰老細胞的功能障礙，導(dǎo)致組織功能受損和再生能通過Senolytics清除衰老細胞或通過清除衰老細胞阻斷SASP是對抗衰老相關(guān)疾病的潛在策略。第1代Senolytics藥物是通過假設(shè)及藥物機理篩選的方法發(fā)現(xiàn)的，包括酪氨酸激酶受體(TKRs)、生長因子受體(GFRs)、Ephrin受體B1(EFNB1)、原癌基因、酪氨酸蛋白激酶(SRC)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)、熱休克蛋白90(HSP90)、細胞凋亡相關(guān)基因-2(BCL-2)11家族成員和P53。由于30%~70%具有促凋亡、組織破壞性SASP的衰老細胞本身對凋亡具有抗性，因此推測這些衰老細胞依賴抗凋亡、促生存的途徑來避免自我破壞[15]。SRC/酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼(Dasatinib,D)自2006年獲批并廣泛使用，具有較好的安全性，以及存在于水果和其他食物中的天然黃酮類化合物槲皮素(Quercetin,Q)和非瑟酮[16],細胞死亡。其中，達沙替尼可清除衰老的人脂肪細胞祖細胞，而槲皮素可以殺傷衰老的人內(nèi)皮細胞和小鼠骨髓干細胞，兩者聯(lián)合使用效果更強。在Senolytics的第1次臨床試驗中，D+Q改善了特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者的目前應(yīng)用高通量文庫篩選和其他方法來尋找第2代Senolytics藥物些細胞表面蛋白在衰老細胞中的表達比其他類型細胞更高，促使針對這些經(jīng)在幾個衰老相關(guān)疾病的臨床前模型中進行了試驗，包括2型糖尿病及骨衰老相關(guān)的病理變化，并延長種群的中位壽命和最高壽命[19],這種方法苷是一類效果顯著且特異的Senolytics,如地高辛、洋地黃毒苷和哇巴因釋為何應(yīng)用強心苷會選擇性地誘導(dǎo)細胞凋亡。這些化合物可以選擇性殺死多種誘導(dǎo)物導(dǎo)致的衰老細胞，并與其他化學(xué)療法聯(lián)合使用，還能抑制移植瘤的生長、殺死衰老的腫瘤前細胞并減輕小鼠衰老相關(guān)特征?；谂R床前模型的結(jié)果，超過20個Senolytics療法的臨床試驗已經(jīng)完成或正在進行中，見表1。Senolytics的第1個臨床試驗是在有嚴重健康狀況的患者中進行，如糖尿病腎病、阿爾茨海默病、衰弱和IPF[22]。14名IPF患者每周3d接受間歌性D-Q治療，持續(xù)3周，明顯改善了患者的身體功能[17]。一項針對9名糖尿病腎病患者的開放臨床I期試驗初步研究中，口服D-Q3d療程足以在至少11d內(nèi)減少脂肪組織衰老細胞負擔(dān)、炎癥、纖維化和循環(huán)SASP因子，并提示間斷給藥方案可能對人類有效[23]。值得注意的是，在一項臨床Ⅱ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，Senolytics藥劑p53-不穩(wěn)定蛋白雙微體同源基因2(MDM2)抑制劑UBX0101(也稱為Nutlim-3a)在12周的隨訪中，未達到改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛的效果；Nutlin-3a不顯示或只顯示微弱的延緩衰老活性，在某些情況下，甚至可以建議與推薦2:通過Senolytics清除衰老細胞是對抗各種衰老相關(guān)疾病的潛在策略，但仍存在相關(guān)問題，如可能會影響非衰老細胞或無法清除凋亡的衰老細胞等。需注意給藥處理的時間點或通過精準靶向特定的衰老細胞類型來規(guī)避這些潛在障礙，需要更大規(guī)模隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，以評估和確保其安全性及有效性。3.二甲雙胍：二甲雙胍是一種廣泛用于治療2型糖尿病的藥物，在臨床上應(yīng)用已超過60年。二甲雙胍也被稱為“神藥”,很大一部分原因是該依賴的蛋白激酶(AMPK):二甲雙胍會激活A(yù)MPK,從而參與多種三磷酸腺鼠中開展的研究觀察到，應(yīng)用二甲雙胍其生存期顯著增加32)且在生命早揮降糖減脂、抗衰延壽益處。目前已有多個正在進行或即將進行的二甲雙胍靶向延緩衰老的項目。一項關(guān)于胰島素敏感性是否影響二甲雙胍延緩衰老潛力的研究(NCTO4264897)將于2024年4月完成。另一項關(guān)于二甲雙胍預(yù)防高危老年人衰弱的研究(NCT02570672)將于2024年10月完成。這些研究的結(jié)果將有助于更好地評估二甲雙胍對健康壽命的益處。建議與推薦3:二甲雙胍作為安全有效的降糖藥物可能適合人類延緩衰老。二甲雙胍是否能作為抗衰藥物，仍需國際認證的靶向衰老研究項目4.阿卡波糖：阿卡波糖可以抑制腸道中的x-葡萄糖苷酶，從而減緩淀粉和雙糖分解為葡萄糖的速度。阿卡波糖可用來降低餐后高血糖，其獨特的降糖機制被認為是一種潛在的熱量限制藥物，長期治療可以降低體重及控制血糖，改善與衰老相關(guān)的糖耐量異常[35]。研究顯示，阿卡波糖可使雄性小鼠平均壽命延長約17%、雌性小鼠增加約5%,但兩性的最長壽命均有明顯提高[32]。阿卡波糖被認為通過調(diào)節(jié)腸道微生物群來影響人類的壽命，涉及以下機制[36]:(1)抗炎作用：阿卡波糖可通過抑制下丘腦核轉(zhuǎn)錄因子(NF-xB)炎癥途徑的激活來延緩小鼠衰老；(2)減少線粒體ROS的產(chǎn)生：清除ROS或改善線粒體功能障礙可以延緩衰老。目前，阿卡波糖已經(jīng)進入了臨床試驗階段。美國圣安東尼奧醫(yī)學(xué)中心發(fā)起的“阿卡波糖對老年受試者的延緩衰老作用(NCT02865499)”研究，評項研究是美國紐約蒙蒂菲奧里醫(yī)療中心發(fā)起的“阿卡波長壽研究建議與推薦4:阿卡波糖可以延長小鼠健康壽命，改善人類與衰老相亞精胺的膳食來源有很多，包括葡萄柚、豆制品、豆類、玉米、全谷物、外，亞精胺治療顯著減輕慢性腎臟病(CKD)大鼠和人動脈由于亞精胺可以逆轉(zhuǎn)在衰老和骨關(guān)節(jié)炎軟骨中觀察到的多胺合成和自噬學(xué)術(shù)臨床研究中心進行的Ⅱb期試驗，使mg/d),結(jié)果顯示，主觀認知能力下降的受試者長期補充亞精胺并未改變建議與推薦5:動物實驗中補充亞精胺改善健康和延長壽命的證據(jù)較精胺在心血管保護、神經(jīng)調(diào)節(jié)及保護、改善代謝疾病等方面有治療潛力， NR和NMN均是天然產(chǎn)物，人體研究安全性好。兩者在生物利用度了幾項小規(guī)模的臨床試驗。研究表明，老年男性服用3周NR可降低體內(nèi)炎癥因子水平[46]。然而，膳食NR補充劑在肥胖和胰島素抵抗的男性中未單核細胞線粒體呼吸并降低促炎性細胞因子基因表達[48],還可以用于改善中老年人高血壓和主動脈僵硬度，維護心血管健康[49]。動物模型研究表明，NMN可改善衰老相關(guān)疾病，如糖尿病、心力衰竭和阿爾茨海默病等。6周的NMN補充增加中青年業(yè)余跑步者在運動訓(xùn)重或肥胖的糖尿病前期女性的肌肉胰島素敏感性。補充NMN在防止老年人失能和改善疲勞方面具有潛力[52]。亟待大規(guī)模的臨床研究確定NR或NMN在人類中是否具有有益作用，NAD+補充劑是已上市的天然產(chǎn)品，闡明其對延緩衰老的作用非常重要。建議與推薦6:NR和NMN均是天然產(chǎn)物，安全性好，可緩解因衰老導(dǎo)致的部分退行性疾病。1.非甾體類消炎藥：非甾體類消炎藥(NSAIDs)常用于治療輕度至中度疼痛，減輕炎癥，此外還具有抗血栓和抗氧化作用[53]。據(jù)報道，阿司匹林可以延長雄性小鼠壽命，這種性別差異可能是由于其在雄性小鼠中有更關(guān)。長期服用阿司匹林可降低結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生率與死亡率[55]。阿司匹林還可能通過血小板介導(dǎo)的機制阻礙腫瘤轉(zhuǎn)移性擴散。布洛芬可降低患阿爾茨海默病和帕金森病的風(fēng)險，盡管這些發(fā)現(xiàn)仍存在爭議[56]。遺憾的是，阿司匹林的延緩衰老效果未在臨床試驗中得到證實。阿司匹林不僅對沒有心血管危險因素的老年人無預(yù)防心血管疾病的作用，還增加了胃腸道出血的風(fēng)險[57]。低劑量阿司匹林治療既未降低老年人患抑郁癥、全因癡呆、阿爾茨海默病和輕度認知障礙的風(fēng)險[58],也未能降低骨建議與推薦7:盡管NSAIDS具有某些延緩衰老藥物的特征，但目前的臨床證據(jù)難以支持NSAIDs后續(xù)的延緩衰老研究。2.逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：人類基因組中散布著大量重復(fù)元件，其中長散布核元件(LINEs)最為普遍，約占小鼠和人類基因組的20%。6kb的LINE是一個功能齊全的逆轉(zhuǎn)座元件，依賴于編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶在基因組中“跳躍”,可以導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。LINE-1激活同衰老相關(guān)疾病有關(guān)，且在早衰模型Sirt6-/-小鼠中可以觀察到LINE-1的激活。目前臨床上用于抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)逆轉(zhuǎn)錄酶的多種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)也能夠抑制與LINE-1的開放閱讀框2(ORF2)相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄酶活性[60]。LINE-1元件不僅在細胞核表達，還能在細胞質(zhì)中發(fā)生積累并激活I(lǐng)型干擾素反應(yīng)，從而誘導(dǎo)衰老相關(guān)的SASP和某些慢性炎癥的發(fā)生。此外，NRTIs被報道可以改善小鼠衰老相關(guān)的病理變化。NRTIS包括拉米夫定和司他夫定可以降低DNA損傷水平，并延長Sirt6-/-小鼠的壽命，同時拉米夫定還可減輕老年有報道稱NRTIs可降低DNA甲基化年齡，但尚未證明NRTIs可延長正常小鼠壽命[62]。這些發(fā)現(xiàn)使NRTIs成了新的延緩衰老的候選藥物。但是，任何采用NRTIs作為維持人類健康的手段，均需考慮其不良反應(yīng)。研究顯示，96周低劑量司他夫定引起胰島素抵抗增加，血脂狀況惡化，且心血管疾病的風(fēng)險隨著時間的推移而增加[63]。建議與推薦8:NRTIs被報道可以改善小鼠衰老相關(guān)的病理改變，但將其作為延緩衰老藥物，需要更多證據(jù)及考慮其不良反應(yīng)。3.血漿輸注(循環(huán)因子):細胞間通信失調(diào)是衰老的特征之一，會引發(fā)衰老相關(guān)的無菌炎癥以及會導(dǎo)致多種組織功能的內(nèi)環(huán)境變化。因此，通過改變某些血液代謝物濃度來實現(xiàn)健康老化的策略受到廣泛關(guān)注。年輕與老年小鼠血液共享實驗表明，年輕小鼠血液不僅可改善老年小鼠肌肉、肝臟、脊髓和大腦干細胞的再生能力，還可以逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的腎臟結(jié)構(gòu)退化、β細胞增殖能力下降以及骨組織修復(fù)和再生能力減退[64]。此外，采用人臍帶血血漿干預(yù)免疫功能低下的小鼠可誘導(dǎo)小鼠海馬區(qū)基因表達，從而增強海馬腦切片中的長時程增強作用并改善認知與記憶能力[65]。衰老相關(guān)內(nèi)環(huán)境損害組織功能的分子機制研究微有成效。小鼠血液中生長分化因子建議與推薦9:年輕供者血漿輸注是神經(jīng)退行性疾病潛在治療方法，恢復(fù)期血漿療法已被安全用于病毒大流行的管理。但涉及較大的輸血量，自年輕供體的糞便微生物群移植至老年受體小鼠逆轉(zhuǎn)了外周和腦免疫的知行為中與年齡相關(guān)的選擇性損傷[69]。另一項的糞便微生物移植至老年小鼠體內(nèi)可逆轉(zhuǎn)腸道、眼睛和大腦的衰老特征。短期使用合生元可有效改善老年人結(jié)腸細菌群落的組成和代謝活性以及免疫參數(shù)[71],益生菌可改善阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的認知功能，短雙歧桿菌可以改善疑似輕度認知障礙老年益生菌補充劑通過改變社區(qū)老年人腸道微生物群來改善認知功能和情緒，建議與推薦10:益生菌和益生元等具有改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、抑制病原有關(guān)的其他作用，包括作為抗炎藥、抑制mTOR建議與推薦11:葡萄糖胺可以作為抗炎藥、抗氧化劑等，對多種衰老氧化劑還原型谷胱甘肽的組成氨基酸，機體發(fā)生嚴重應(yīng)激時常外源補充，功能障礙、線粒體自噬和營養(yǎng)傳感異常以及基因組損傷來延長小鼠壽命[82]。在一些研究中，氨基酸減少與壽命延長相關(guān)，這使得甘氨酸相關(guān)研究結(jié)果可能自相矛盾[83]。甘氨酸是甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶在蛋氨酸分解代謝中甲基的受體，其在肝臟蛋氨酸清除中起重要作用。蛋氨酸限制可提高幾種衰老模型的生物壽命，但這種限制很難實際實施[84]。甘氨酸可減輕蛋氨酸毒性，前期一項小型研究表明，補充甘氨酸可以延長Fischer344大鼠的壽命，因此補充甘氨酸可能是更好的選擇。一項臨床試驗結(jié)果顯示，在老年人中補充GlyNAC24周，降低了氧化應(yīng)激，糾正了細胞內(nèi)的谷胱甘肽缺乏和線粒體功能障礙，減少了炎癥、胰島素抵抗和在另一項臨床試驗中，在老年人中補充GlyNAC16周是安全且耐受性良好的，并改善和逆轉(zhuǎn)多種與年齡相關(guān)的異常，促進了老年人的健康[86]。這些研究結(jié)果支持在老年人中補充GlyNAC可能是促進健康簡單可行的方建議與推薦12:補充甘氨酸通過限制蛋氨酸水平、激活自噬等途徑達到延緩衰老效果，是有潛力的抗衰藥物?？偨Y(jié)以上延緩衰老藥物(包括一類藥物和二類藥物)對不同衰老特征的影響[87],見表2。干細胞是體內(nèi)可以自我更新復(fù)制，也可以分化產(chǎn)生其他終末分化細胞(功能細胞如神經(jīng)細胞、胰島細胞、肝細胞、肌肉細胞等)的一類未分化(胚胎干細胞)或分化狀態(tài)較低(成體干細胞)的原始細胞。正常狀態(tài)下，干細胞處于休眠狀態(tài)，但在機體損傷或衰老等條件刺激下，干細胞被損傷因子激活，分化產(chǎn)生功能細胞，以替換損傷或衰老的細胞，進而使機體組織器官的再生和衰老維持一個動態(tài)平衡。研究顯示，成體組織干細胞的功能性儲備隨增齡而減少，削弱組織器官的再生潛能。干細胞治療被認為是一種補充再生細胞的有效方法。臨床試驗結(jié)果顯示，老年衰弱患者注射干細胞后，某些癥狀得到改善，炎癥標志物水平有所下降。通過間充質(zhì)干細胞(MSCs)輸注治療衰老的衰弱患者研究顯示，在衰老的衰弱患者中移植骨髓來源的MSCs后存在有益效果，能改善衰老的衰弱患者6min步行距離、認知狀態(tài)和身體功能等[88]。此外，干細胞治療在治療衰老相關(guān)疾病領(lǐng)域也已經(jīng)得到了應(yīng)用和研究。2018年，治療老年癡呆的MSCs藥物AstroStem在日本福岡三一診所獲批商業(yè)化使用。此外，關(guān)于干細胞衍生的細胞外囊泡和線粒體也受到了越來越多的關(guān)注?；谇Ъ毎捌溲苌锏募夹g(shù)，在延緩衰老和治療衰老相關(guān)疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的臨床應(yīng)用前景，為解決衰老相關(guān)疾病的臨床困境提供了新思路。建議與推薦13:干細胞治療是一類科學(xué)延緩衰老的策略，但該方面研究仍處于初期，作用機制及體內(nèi)代謝等尚不明確。需要加強規(guī)范化管理，開展更大規(guī)模和設(shè)計嚴謹?shù)霓D(zhuǎn)化研究，推動干細胞在這一領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化落地。丸：研究表明，動物實驗中能夠改善衰老大鼠大腦神經(jīng)細胞凋亡[92];③左歸丸：研究表明能夠改善自然衰老的線粒體功能[93];④多個調(diào)理脾胃為主的方劑(八珍湯、四君子湯等):其聯(lián)合營養(yǎng)支持、運動鍛煉治療肌少[94],但目前對于肌少癥的中醫(yī)治療研究仍處于起步階段，值得進一步嘗老造成的記憶力減退[95];⑥補腎益智方：能夠改善衰老小鼠的認知障礙人參、黃芪、靈芝、茯苓、大棗等，如人參皂