藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析課件

14三月2024藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析現(xiàn)場核查的定義：研制現(xiàn)場核查：是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請的研制情況進(jìn)行實地確證，對原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報資料真實性、準(zhǔn)確性和完整性的過程。生產(chǎn)現(xiàn)場核查：指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行實地考察，確認(rèn)其是否與核定的或申報的生產(chǎn)工藝相符合的過程。個人觀點(diǎn)：現(xiàn)場核查管理規(guī)定中，自始至終均未出現(xiàn)過GMP相關(guān)的內(nèi)容。即與GMP本身并不適用于藥品研發(fā)的全過程有關(guān)。僅是藥品研發(fā)過程中的中試生產(chǎn)、中試物料及中試檢驗、關(guān)鍵工藝驗證等部分，應(yīng)盡可能的按照GMP的要求形成完整的、可溯源查證的規(guī)范文件，有利于現(xiàn)場核查的有效實施，而并非強(qiáng)制執(zhí)行GMP。一、藥品注冊現(xiàn)場核查分類1、常規(guī)核查分為研制現(xiàn)場核查及生產(chǎn)現(xiàn)場核查1.1研制現(xiàn)場核查藥物臨床前研究核查、藥品臨床試驗現(xiàn)場核查、申報生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查1.2生產(chǎn)現(xiàn)場核查新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場核查、已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑生產(chǎn)現(xiàn)場核查、仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場核查、補(bǔ)充申請生產(chǎn)現(xiàn)場核查2、有因核查藥品審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題、藥品注冊相關(guān)的舉報問題、監(jiān)管部門認(rèn)為需進(jìn)行核查的其他情形。二、研制現(xiàn)場核查常見問題分析1、工藝處方方面2、樣品試制方面3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究方面4、樣品檢驗方面5、委托研究方面6、臨床研究方面1、工藝處方方面1.1未能正確理解輔料的定義，在工藝處方中將工藝物料作為輔料寫入處方。如將藥用炭寫進(jìn)注射劑處方中。在2010藥典二部中，輔料的定義：在生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。在2010藥典三部中，輔料的定義：生物制品在配置過程中說使用的輔助材料，如佐劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等。2、未能充分的做好工藝驗證工作1.2未能充分的做好工藝驗證工作工藝驗證的目的是為了確保大生產(chǎn)時能始終如一的按照擬定工藝條件和工藝參數(shù)生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品，所以工藝驗證就應(yīng)該在全面研究了解了哪些工藝步驟與參數(shù)會對藥品質(zhì)量有重要影響的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考察確定在大生產(chǎn)中這些工藝步驟采用的工藝參數(shù)范圍。因此需驗證哪些工藝參數(shù)是通過前期的工藝研究確定的。通過每一步驟生產(chǎn)單元工藝參數(shù)的研究和確認(rèn)，選擇和確定對產(chǎn)品質(zhì)量影響最大的一些參數(shù)作為制備過程中必須監(jiān)控的參數(shù)，即得到所謂的關(guān)鍵工藝參數(shù)。也就是說，通過關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制，在規(guī)范的生產(chǎn)流程中，產(chǎn)品的質(zhì)量可以得到保證。1.3工藝驗證的規(guī)模和批次：規(guī)模一般是生產(chǎn)規(guī)模的1/3—1/5;批次一般要求展昭工藝研究的研究結(jié)果至少連續(xù)生產(chǎn)三批符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求樣品。工藝驗證批得測試樣品數(shù)量和項目遠(yuǎn)大于正常生產(chǎn)批。1.4例1：如一片劑申報資料中，對于其物料的混合時間確定，他選擇了10分鐘、12分鐘、15分鐘三個點(diǎn)進(jìn)行驗證，結(jié)果選擇了15分鐘。這個就驗證方式就有問題，個人認(rèn)為：如果15分鐘合適，就應(yīng)該繼續(xù)選擇17分鐘進(jìn)行驗證，確定15分鐘混合后的均勻性已經(jīng)符合要求，與混合17分鐘的均勻性無顯著差異。2、樣品試制方面2.1樣品試制現(xiàn)場不符合要求為了節(jié)省成本，未在已通過GMP認(rèn)證的車間生產(chǎn)，選擇一個未通過GMP認(rèn)證的車間來生產(chǎn)。2.2原輔料不符合要求企業(yè)申報仿制藥的原料為半胱氨酸，在現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)其使用乙酰半胱氨酸替代半胱氨酸，企業(yè)認(rèn)為其通過研究發(fā)現(xiàn)使用乙酰半胱氨酸替代半胱氨酸產(chǎn)品質(zhì)量更好。2.3樣品試制量記錄不符合要求由于部分劑型批量大，如片劑，膠囊劑試制會生產(chǎn)幾十萬片（粒），需要用更好的辦法記錄你們實際試制情況，確定你的數(shù)量，平衡你的物料關(guān)系。選擇可以測量的數(shù)據(jù)，來估算其他相關(guān)數(shù)據(jù)。再做好詳細(xì)記錄。3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗方面1、儀器設(shè)備未校驗2、做含量測定未采用雙標(biāo)雙針法3、標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）的來源和標(biāo)定不清晰。4、對于原始實驗圖譜存在質(zhì)疑處，未進(jìn)行很好的佐證。如企業(yè)的原始圖譜存在保留時間一致的問題。應(yīng)主動做好說明工作，并向檢查組說明，必要時在檢查組的監(jiān)督下重復(fù)上述實驗，以確保原始試驗圖譜的真實性4、委托研究方面主要問題存在于合作方之間的關(guān)系非常密切，未能很好的簽訂委托證明材料，委托中使用的樣品未有交接記錄，歸還或者銷毀記錄。5、臨床研究方面1、試驗用藥品交接和使用記錄不完善。2、受試者用藥與臨床方案不一致（如飯前與飯后的問題）3、臨床監(jiān)察原始電子數(shù)據(jù)，備份不足（如出現(xiàn)數(shù)據(jù)丟失，后果自負(fù)）三、實例解析原輔料方面工藝方面動態(tài)批次方面生產(chǎn)規(guī)模方面1、原輔料方面問題解析例1：企業(yè)申報一制劑的仿制品種，在上報資料中，前期研究和驗證過程中的原料藥由沈陽某企業(yè)生產(chǎn)供應(yīng)，在申報過程中，企業(yè)制劑原料藥批件下來了，在生產(chǎn)現(xiàn)場核查時，企業(yè)用自己生產(chǎn)的原料藥來安排生產(chǎn)。解析：這種情況出現(xiàn)在企業(yè)先報原料藥，后來再報制劑的情況說明：仿制藥申報中，原料藥來源發(fā)生變更時需要重新研究再進(jìn)行注冊申報。例2：企業(yè)在07年10月前上報的仿制藥注冊申請已獲批件，準(zhǔn)備首批上市的生產(chǎn)現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)其實際使用的原輔料供應(yīng)商與上報資料不一致，理由是原供應(yīng)商已經(jīng)不生產(chǎn)了。解析：該種情況應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的原輔料變更本案，并開展相應(yīng)的研究工作。例3：用未注冊的輔料替代已注冊的輔料進(jìn)行生產(chǎn)，用低級別的輔料替代高級別的輔料生產(chǎn)。解析：如果沒有相應(yīng)的藥用輔料批準(zhǔn)、進(jìn)口或級別不夠的，應(yīng)對輔料進(jìn)行全面的質(zhì)量控制或進(jìn)一步精制，包括送省藥檢所檢驗。2、工藝方面問題解析2.1對申報品種工藝規(guī)程的制定，特別是關(guān)鍵參數(shù)不具體，可操作性不強(qiáng)，甚至部分工藝參數(shù)不確定；致使藥品生產(chǎn)現(xiàn)場核查時出現(xiàn)實際工藝與上報資料不一致。例1：某品種，注冊申報工藝為50℃溶解，試劑工藝規(guī)程注明為30-50℃，生產(chǎn)現(xiàn)場核查時，在30℃溶解了近1個小時，也未能完全溶解，但是在45℃時可以完全溶解。解析：不能盲目放寬范圍。范圍的上限和下限均應(yīng)能接受挑戰(zhàn)方可。例2：如某原料藥合成過程中的工藝描述：“6NHCL/DMF制備：向N,N-二甲基甲酰胺（DMF）25.00±2.00kg溶液中，通入干燥的鹽酸氣體6.00±1.00kg使其吸收完全（控制溫度小于15℃）。通畢，備用”。現(xiàn)場檢查時無法具體多少克鹽酸加入到DMF溶液中，影響到現(xiàn)