衛(wèi)生毒理學(xué)課件

2024年3月16日1

緒論2024年3月16日2

第一節(jié)

毒理學(xué)概述

第二節(jié)

毒理學(xué)簡史第三節(jié)毒理學(xué)的研究方法第四節(jié)

毒理學(xué)展望

內(nèi)容提要2024年3月16日3第一節(jié)毒理學(xué)概述

毒理學(xué)(toxicology)

是研究化學(xué)、物理和生物因素對機(jī)體的損害作用、生物學(xué)機(jī)制（biologicmechanisms）、危險(xiǎn)度評價(jià)（riskassessment）和危險(xiǎn)度管理（riskmanagement）的科學(xué)。毒理學(xué)主要分為三個(gè)研究領(lǐng)域，即描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)。

衛(wèi)生毒理學(xué)(healthtoxicology)

是利用毒理學(xué)的概念和方法，從預(yù)防醫(yī)學(xué)角度，研究人類生活和生產(chǎn)活動(dòng)中可能接觸到的外來化合物對機(jī)體的生物學(xué)作用，特別是損害作用，亦即毒性作用及其機(jī)理的科學(xué)。衛(wèi)生毒理學(xué)屬于預(yù)防醫(yī)學(xué)的范疇，也是毒理學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科。緒論2024年3月16日4外源化學(xué)物(xenobiotics)

是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。內(nèi)源化學(xué)物

是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。毒理學(xué)研究外源化學(xué)物對機(jī)體的有害作用，而不是有益作用(如營養(yǎng)作用、治療作用等)。

第一節(jié)毒理學(xué)概述緒論2024年3月16日5毒理學(xué)的目的

任何一種化學(xué)物質(zhì)在一定條件下都可能是對機(jī)體有害的，毒理學(xué)的目的就在于研究外源化學(xué)物質(zhì)的毒性和產(chǎn)生毒性作用的條件，闡明劑量一效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系，為制訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)及防治措施提供理論依據(jù)。第一節(jié)毒理學(xué)概述

緒論2024年3月16日616世紀(jì)瑞士ParacelsusThedosemakesthepoison.

第一節(jié)毒理學(xué)概述

緒論2024年3月16日7表1-1某些化學(xué)物的半數(shù)致死量（LD50）化學(xué)物物種LD50（mg/kg)乙醇小鼠10,000氯化鈉小鼠4,000硫酸亞鐵大鼠1,500硫酸嗎啡大鼠900苯巴比托鈉鹽大鼠150DDT大鼠100木印防已苦毒素大鼠5硫酸士的寧大鼠2煙堿大鼠1d-筒劍毒堿大鼠0.5河豚毒素大鼠0.1二惡英豚鼠0.001肉毒桿菌毒素大鼠0.000,01緒論2024年3月16日8毒理學(xué)研究的三個(gè)主要研究領(lǐng)域：

描述毒理學(xué)(descriptivetoxicology)

采用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行適當(dāng)?shù)亩拘栽囼?yàn)，獲得用于評價(jià)人群和環(huán)境特定化學(xué)物暴露的危險(xiǎn)度信息。為化學(xué)物的毒作用機(jī)制提供重要線索，通過形成假設(shè)為發(fā)展機(jī)制毒理學(xué)作出貢獻(xiàn)。

第一節(jié)毒理學(xué)概述

2024年3月16日9第一節(jié)毒理學(xué)概述機(jī)制毒理學(xué)(mechanistictoxiicology)證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀察到的損害作用（癌癥、出生缺陷等）。驗(yàn)證可能與人類無關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的有害效應(yīng)。設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾病。進(jìn)一步加深對基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的了解。

2024年3月16日10第一節(jié)毒理學(xué)概述

人類基因組計(jì)劃（HGP）

環(huán)境基因組計(jì)劃（EGP）毒理基因組學(xué)（toxicogenomics）

2024年3月16日11第一節(jié)毒理學(xué)概述管理毒理學(xué)(regulatorytoxiicology)

根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制定衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食品等進(jìn)入市場足夠安全，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的。

2024年3月16日12第二節(jié)毒理學(xué)簡史古代與中世紀(jì)毒理學(xué)

毒理學(xué)一詞源于希臘文字“toxikon”公元前2735年，神農(nóng)編輯完成了40卷“本草”典籍

公元前2650年，黃帝撰寫了《內(nèi)經(jīng)》古埃及、古希臘及古羅馬等有關(guān)文獻(xiàn)中都有關(guān)于有毒植物和礦物的描述，積累了關(guān)于有毒物質(zhì)及中毒的知識。

2024年3月16日13第二節(jié)毒理學(xué)簡史啟蒙時(shí)代毒理學(xué)16世紀(jì)瑞士醫(yī)生Paracelsus(1493—1541)

意大利內(nèi)科醫(yī)生Ramazzini(1633－1714)

1775年英國外科醫(yī)生Pott(1714-1788)

意大利內(nèi)科醫(yī)生Fontana(1720-1853)進(jìn)一步發(fā)展了靶器官毒性概念。西班牙醫(yī)生Orfila被認(rèn)為是現(xiàn)代毒理學(xué)的奠基人，他是系統(tǒng)利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的第一個(gè)科學(xué)家，并發(fā)展了在組織和體液中鑒定毒物的化學(xué)分析方法。19世紀(jì)的Megendie、Bernard對依米丁、士的寧和箭毒、CO中毒的作用機(jī)制進(jìn)行了研究。2024年3月16日14第二節(jié)毒理學(xué)簡史現(xiàn)代毒理學(xué)1930年實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)的第一本雜志<<ArchivesofToxicology>>創(chuàng)刊，同年在美國成立了NIH1937年引起急性腎衰竭和死亡的“磺胺事件”，促使了美國FDA的成立1955年，Lehman和他的同事共同出版了《食品、藥品和化妝品中化學(xué)物的安全性評價(jià)》通過了許多新的法規(guī)，創(chuàng)辦了許多新的雜志，成立了國際毒理學(xué)協(xié)會(huì)（1965）2024年3月16日15藥理學(xué)主要研究藥物對生物體的有益作用，從而發(fā)揮其在治療疾病中的效能；藥理學(xué)是針對某一種功能異常的研究，如心功能、神經(jīng)傳遞或腎重吸收異常；毒理學(xué)研究化學(xué)物在一定條件下對生物體的有害作用。毒理學(xué)則研究化學(xué)物對機(jī)體的全面的有害作用，具有明顯的多樣性，是回答這樣一個(gè)問題：“會(huì)有什么有害作用發(fā)生?”特別是化學(xué)物的安全性毒理學(xué)評價(jià)(描述毒理學(xué))，具有篩查的特征。第二節(jié)毒理學(xué)簡史2024年3月16日16毒理學(xué)：接觸相————毒物動(dòng)力學(xué)相————毒效相吸收彌散分布劑量－→溶解－－→代謝－－→靶器官－－→效應(yīng)揮發(fā)排泄藥理學(xué)：

藥劑相—————藥物動(dòng)力學(xué)相———藥效相圖l-1毒理學(xué)和藥理學(xué)的共性第二節(jié)毒理學(xué)簡史可吸收部份

起作用部分2024年3月16日17第二節(jié)毒理學(xué)簡史2024年3月16日182024年3月16日19第三節(jié)毒理學(xué)的研究方法毒理學(xué)主要是借助于動(dòng)物模型模擬引起人體中毒的各種條件，觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒性反應(yīng)，再外推到人。由于動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物和人體在解剖、生理和生化代謝過程方面有很多相似之處，這就是利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以外推到人的基礎(chǔ)。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)可采用整體動(dòng)物、游離的動(dòng)物臟器、組織、細(xì)胞進(jìn)行。根據(jù)所采用的方法不同，可分為體內(nèi)試驗(yàn)(invivotest)和體外試驗(yàn)(invitrotest)。毒理學(xué)還利用限定人體試驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查直接研究外源化學(xué)物對人體和人群健康的影響。2024年3月16日20體內(nèi)試驗(yàn)

也稱為整體動(dòng)物試驗(yàn)?？蓢?yán)格控制接觸條件，測定多種類型的毒作用。實(shí)驗(yàn)多采用哺乳動(dòng)物，例如大鼠、小鼠、脈鼠、家兔、倉鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情況下，也采用魚類或其他水生生物、鳥類、昆蟲等。檢測外源化學(xué)物的一般毒性，多在整體動(dòng)物進(jìn)行，例如急性毒性試驗(yàn)，亞急性毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)等。哺乳動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)是毒理學(xué)的基本研究方法，其結(jié)果原則上可外推到人；但體內(nèi)試驗(yàn)影響因素較多，難以進(jìn)行代謝和機(jī)制研究。第四節(jié)毒理學(xué)的研究方法2024年3月16日21體外試驗(yàn)利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行毒理學(xué)研究，多用于外源化學(xué)物對機(jī)體急性毒作用的初步篩檢、作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化過程的深入觀察研究。體外試驗(yàn)系統(tǒng)缺乏整體毒物動(dòng)力學(xué)過程，并且難以研究外源化學(xué)物的慢性毒作用。第四節(jié)毒理學(xué)的研究方法2024年3月16日22體外試驗(yàn)

(1)游離器官：利用器官灌流技術(shù)將特定的液體通過血管流經(jīng)某一離體的臟器(肝臟、腎臟、肺、腦等)，借此可使離體臟器在一定時(shí)間內(nèi)保持生活狀態(tài)，與受試化學(xué)物接觸，觀察在該臟器出現(xiàn)有害作用，以及受試化學(xué)物在該臟器中的代謝情況。(2)細(xì)胞：利用從動(dòng)物或人的臟器新分離的細(xì)胞(原代細(xì)胞，primarycell)或經(jīng)傳代培養(yǎng)的細(xì)胞如細(xì)胞株(cellstrain)及細(xì)胞系(cellline)。(3)細(xì)胞器(organelle)：將細(xì)胞制作勻漿，進(jìn)一步離心分離成為不同的細(xì)胞器或組分，例如線粒體、微粒體、核等，用于實(shí)驗(yàn)。體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)各有其優(yōu)點(diǎn)和局限性，應(yīng)主要根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究的目的要求，采用最適當(dāng)?shù)姆椒?，并且互相?yàn)證。第四節(jié)毒理學(xué)的研究方法2024年3月16日23人體觀察

通過中毒事故的處理或治療，可以直接獲得關(guān)于人體的毒理學(xué)資料，這是臨床毒理學(xué)的主要研究內(nèi)容。有時(shí)可設(shè)計(jì)一些不損害人體健康的受控的實(shí)驗(yàn)，但僅限于低濃度、短時(shí)間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆性。第四節(jié)毒理學(xué)的研究方法2024年3月16日24流行病學(xué)研究

對于在環(huán)境中已存在的外源化學(xué)物，可以用流行病學(xué)方法，將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步在人群調(diào)查中驗(yàn)證，可從對人群的直接觀察中，取得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所不能獲得的資料，優(yōu)點(diǎn)是接觸條件真實(shí)，觀察對象包括全部個(gè)體，可獲得制訂和修訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的資料，以及制定預(yù)防措施的依據(jù)。利用流行病學(xué)方法不僅可以研究已知環(huán)境因素(外源化學(xué)物)對人群健康的影響(從因到果)，而且還可對已知疾病的環(huán)境病因進(jìn)行探索(從果到因)。但流行病學(xué)研究干擾因素多，測定的毒效應(yīng)還不夠深入，有關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志還有待于發(fā)展。

第四節(jié)毒理學(xué)的研究方法2024年3月16日25表1-3毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點(diǎn)

研究方法流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)毒理學(xué)體外試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)

真實(shí)的暴露條件在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用測定在人群的作用表示全部的人敏感性

規(guī)定的限定暴露條件在人群中測定反應(yīng)對某組人群(如哮喘)的研究是有力的能測定效應(yīng)的強(qiáng)度

易于控制暴露條件能測定多種效應(yīng)能評價(jià)宿主持征的作用(如：性別、年齡、遺傳特征等和其他調(diào)控因素飲食等)能評價(jià)機(jī)制

影響因素少，易于控制可進(jìn)行某些深入的研究(如：機(jī)制，代謝)人力物力花費(fèi)較少

缺點(diǎn)耗資、耗時(shí)多(多為回顧性)，無健康保護(hù)難以確定暴露，有混雜暴露問題可檢測的危險(xiǎn)性增加必需達(dá)到2倍以上測定指標(biāo)較粗(發(fā)病率，死亡率)

耗資多較低濃度和較短時(shí)間的暴露限于較少量的人群(一般＜50)限于暫時(shí)、微小、可逆的效應(yīng)一般不適于研究最敏感的人群動(dòng)物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性受控的飼養(yǎng)條件與人的實(shí)際情況不一致暴露的濃度和時(shí)間的模式顯著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用，不能作為毒性評價(jià)和危險(xiǎn)性評價(jià)的最后依據(jù)難以觀察慢性毒作用

第四節(jié)毒理學(xué)的研究方法2024年3月16日26第四節(jié)毒理學(xué)展望從高度綜合（集化學(xué)、生命科學(xué)和基礎(chǔ)學(xué)科知識為一體）到高度分化（形成多個(gè)交叉分支學(xué)科）；從體內(nèi)試驗(yàn)（invivo）到體外試驗(yàn)（invitro）；從結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系（SARs）到三維（3D）定量結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系（QSARs）；從定性毒理學(xué)到定量毒理學(xué)；從微觀（細(xì)胞、生化、分子）、宏觀（環(huán)境）

2024年3月16日27第四節(jié)毒理學(xué)展望從高度綜合到高度分化靶器官毒理學(xué)已成為毒理學(xué)的主要組成部分，如肺毒理學(xué)、血液毒理學(xué)、免疫系統(tǒng)毒理學(xué)等以機(jī)制研究為基礎(chǔ)的毒理學(xué)已形成許多重要的交叉學(xué)科，如分子毒理學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)等

根據(jù)研究對象和學(xué)科領(lǐng)域的不同，毒理學(xué)又進(jìn)一步分化為：藥物毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)等

按照毒理學(xué)的不同性質(zhì)，毒理學(xué)的分支學(xué)科主要?jiǎng)澐譃椋恨r(nóng)藥毒理學(xué)、金屬毒理學(xué)、有機(jī)溶劑毒理學(xué)等

2024年3月16日28第四節(jié)毒理學(xué)展望從整體動(dòng)物試驗(yàn)到替代試驗(yàn)

替代法（alternatives）又稱“3R”法，即

優(yōu)化（refinement）試驗(yàn)方法和技術(shù)

減少（reduction）受試動(dòng)物的數(shù)量和痛苦

取代（replacement）整體動(dòng)物試驗(yàn)的方法2024年3月16日29第四節(jié)毒理學(xué)展望從閾劑量到基準(zhǔn)劑量不可能獲得準(zhǔn)確的閾劑量和最大無作用劑量，但可以獲得“觀察到損害作用的最低劑量（LOAEL）”和“未觀察到損害作用的劑量（NOAEL）”LOAEL和NOAEL是計(jì)算參考劑量（RfD）和確定SF時(shí)的關(guān)鍵參數(shù)。因其常受試驗(yàn)組數(shù)、每組樣本量大小和劑量組距寬窄等因素的影響，故有一定的局限性。由Grump（1984）提出并由Kimmel和Gaylor（1988）進(jìn)一步發(fā)展的基準(zhǔn)劑量法（BMD），被推薦用來替代NOAEL或LOAEL。BMD是指ED1、ED5或ED10的95％可信區(qū)間。2024年3月16日30第四節(jié)毒理學(xué)展望從結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系到定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系根據(jù)化學(xué)物的結(jié)構(gòu)、理化特性和某些生物學(xué)活性，即SARs，可初步預(yù)測其潛在危害性或致癌性SARs法不能超越化學(xué)物的種類，尤其是避開多個(gè)毒性終點(diǎn)，而僅以一種生物學(xué)反應(yīng)來預(yù)測化學(xué)物的毒性QSARs研究，尤其是包括多個(gè)毒性終點(diǎn)以及致突變、致畸和致癌的QSARs研究，為開展環(huán)境中大量存在的混合化合物的危險(xiǎn)度評價(jià)創(chuàng)造了良好的條件。2024年3月16日31第四節(jié)毒理學(xué)展望從危險(xiǎn)度評價(jià)到危險(xiǎn)度管理危險(xiǎn)度評價(jià)程序危害性認(rèn)定，即通過SARs或QSARs分析、體內(nèi)和體外試驗(yàn)以及人群流行病學(xué)調(diào)查，評價(jià)特定化學(xué)物產(chǎn)生損害作用的可能性；劑量－反應(yīng)關(guān)系評價(jià)，即通過分析接觸一定劑量或濃度的化學(xué)物與人群中產(chǎn)生有害效應(yīng)之間的關(guān)系，確定危險(xiǎn)度的基準(zhǔn)值；接觸評定，即要明確人群接觸特定化學(xué)物的總量，并闡明接觸特征，例如接觸類型、水平和持續(xù)時(shí)間等；危險(xiǎn)度特征分析，即通過綜合分析前三個(gè)時(shí)段提供的信息，闡明接觸人群中產(chǎn)生損害作用的性質(zhì)，并預(yù)測該損害作用在接觸人群中的發(fā)生率。2024年3月16日32第四節(jié)毒理學(xué)展望從危險(xiǎn)度評價(jià)到危險(xiǎn)度管理危險(xiǎn)度評價(jià)的根本目的是危險(xiǎn)度管理。從危險(xiǎn)度評價(jià)到危險(xiǎn)度管理，反應(yīng)了從描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)到管理毒理學(xué)研究的全過程。我國政府陸續(xù)頒布了許多法規(guī)條例、毒理學(xué)評價(jià)程序或試驗(yàn)方法。例如，1983年試行并于1994年批準(zhǔn)的《食品安全性毒理學(xué)評價(jià)程序》，1987年頒布的《化妝品安全性評價(jià)程序和方法》，1991年頒布的《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價(jià)程序》和1995年頒布的《農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗(yàn)方法》，1999年試行的《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》和2000年頒布的《化學(xué)品毒性鑒定管理規(guī)范》等。2024/3/1633毒物及其分類在一定條件下，一較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時(shí)或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)成為毒物（poison）。

2024/3/1634毒物及其分類按毒物用途和分布范圍分為：

工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等；

食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等；

日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等；

農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲劑等；

醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等；

環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種學(xué)物質(zhì)等；

生物毒素：如動(dòng)物毒素、植物毒素等；

軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒素；

放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。2024/3/1635毒性一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力，稱為該物質(zhì)的毒性(toxicity)。毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的劑量，即可對機(jī)體造成一定的損害;而毒性較低的物質(zhì)，需要較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。但是一個(gè)物質(zhì)的“有毒”與“無毒”，毒性的大小也是相對的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。選擇毒性（selectivetoxicity）：指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。

2024/3/1636毒性影響毒性的因素：

劑量；接觸途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）；接觸期限、接觸速率和接觸頻率；

2024/3/1637接觸期限 急性毒性試驗(yàn)24小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒 亞急性毒性試驗(yàn)在1個(gè)月或短于1個(gè)月的重復(fù)染毒 亞慢性毒性試驗(yàn)在1個(gè)月至3個(gè)月的重復(fù)染毒 慢性毒性試驗(yàn)在3個(gè)月以上的重復(fù)染毒毒性2024/3/1638接觸頻率毒性毒作用的濃度范圍123ACCBAB↑↑↑↑↑單次染毒重復(fù)染毒圖2-1在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內(nèi)濃度的關(guān)系2024/3/1639毒作用及其分類化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxiceffect）又稱為毒效應(yīng)。是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。2024/3/1640毒作用及其分類毒作用的分類：

速發(fā)或遲發(fā)性作用局部與全身作用可逆與不可逆作用過敏性反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)2024/3/1641毒作用及其分類速發(fā)或遲發(fā)性作用：

速發(fā)性毒作用(immediateeffect)

是指某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。

遲發(fā)性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。2024/3/1642毒作用及其分類局部與全身作用：

局部毒性作用(localeffect)是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。

全身毒性作用(systemiceffect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。

2024/3/1643毒作用及其分類可逆與不可逆作用：

可逆作用(reversibleeffect)是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。2024/3/1644毒作用及其分類過敏性反應(yīng)：

過敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergicreaction)，是機(jī)體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)：

特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)

通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。2024/3/1645損害作用與非損害作用損害作用(adverseeffect)的特點(diǎn)：機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。機(jī)體功能容量降低。機(jī)體對外加應(yīng)激的代償能力降低。機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。2024/3/1646損害作用與非損害作用非損害作用(non-adverseeffect)的特點(diǎn)：不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體功能容量的降低；不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。2024/3/1647損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用。而在生物學(xué)作用中，量的變化往往引起質(zhì)的變化，所以非損害作用與損害作用具有一定的相對意義。有時(shí)難以判斷外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。隨著生命科學(xué)的進(jìn)展，將不斷出現(xiàn)新的概念和方法，有可能過去認(rèn)為是非損害作用的生物學(xué)作用，會(huì)重新判斷為損害作用。因此，應(yīng)充分地認(rèn)識到對損害作用與非損害作用判斷的相對性和發(fā)展性。2024/3/1648

毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)： 指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為：①機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 ②意義不明的生理和生化改變 ③亞臨床改變 ④臨床中毒 ⑤甚至死亡毒效應(yīng)譜2024/3/1649靶器官(targetorgan)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。靶器官2024/3/1650某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因：

①該器官的血液供應(yīng)；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對特異性損傷的易感性；⑤對損傷的修復(fù)能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。

靶器官2024/3/1651

生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)

指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)即其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)，可分為接觸生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。生物學(xué)標(biāo)志2024/3/1652接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。包括體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。生物學(xué)標(biāo)志2024/3/1653

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。

生物學(xué)標(biāo)志2024/3/1654

易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility)是關(guān)于個(gè)體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。生物學(xué)標(biāo)志2024/3/1655生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系2024/3/1656通過動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)研究生物學(xué)標(biāo)志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價(jià)外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具。接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危險(xiǎn)度評價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。生物學(xué)標(biāo)志2024/3/1657第二節(jié)劑量、劑量－量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)曲線2024/3/1658劑量劑量(dose)

是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。接觸劑量(exposuredose)又稱外劑量(externaldose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸。吸收劑量(absorbeddose)又稱內(nèi)劑量(internaldose)，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。到達(dá)劑量(delivereddose)又稱靶劑量(targetdose)或生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量。2024/3/1659反應(yīng)（response）指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩類。量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)2024/3/1660量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)(gradedresponse)通常與表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。

2024/3/1661劑量-量反應(yīng)關(guān)系和

劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量－量反應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）

表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）

表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中指反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。

2024/3/1662劑量-量反應(yīng)關(guān)系和

劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量－量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量－反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念。在毒理學(xué)研究中，劑量－反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。

2024/3/1663劑量-反應(yīng)曲線對稱S形曲線S形曲線非對稱S形曲線直線拋物線2024/3/16642024/3/1665第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)致死劑量閾劑量和最大無作用劑量毒作用帶2024/3/1666第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)毒性的描述方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度

比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量

毒性參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)）

毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）

2024/3/1667致死劑量致死劑量或濃度指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來表示。絕對致死量或濃度(LD100或LC100)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0)2024/3/1668致死劑量絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。2024/3/1669閾劑量和最大無作用劑量閾劑量（thresholddose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimaleffectlevel,MEL）。急性閾劑量（acutethresholddose,Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量（chronicthresholddose,Limch）則為長期反復(fù)多次接觸所得。

2024/3/1670閾劑量和最大無作用劑量觀察到的損害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機(jī)體是可以區(qū)別的。2024/3/1671閾劑量和最大無作用劑量最大無作用劑量（maximalno-effectdose,ED0）指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。

2024/3/1672閾劑量和最大無作用劑量未觀察到的損害作用劑量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。2024/3/1673毒作用帶毒作用帶（toxiceffectzone）是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。

2024/3/1674

毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸毒作用帶

低高

──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL閾LOAELNOAEL閾LOAELMTDMLDLD50LD100

或VSD└────┘└────┘LD01

慢性急性

2024/3/1675毒作用帶急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/LimacZac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。

2024/3/1676毒作用帶慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：

Zch=Limac/LimchZch值大，說明Limac

與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。

2024/3/1677第四節(jié)安全限值

安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)是指為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會(huì)觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，對個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。2024/3/1678第四節(jié)安全限值安全限值動(dòng)物試驗(yàn)外推到人通常有三種基本的方法：利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))；利用藥物動(dòng)力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評價(jià)并考慮到受體敏感性的差別)，利用數(shù)學(xué)模型。2024/3/1679第四節(jié)安全限值每日容許攝人量(acceptabledailyintake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會(huì)對人體健康造成任何可測量出的健康危害。最高容許濃度(maximalallowableconcentration，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。閾限量(thresholdlimitvalue,TLV)為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會(huì)推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。參考劑量(referencedose，RfD)是指一種日平均劑量和估計(jì)值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水平時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌(或非致突變)性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。80內(nèi)容概要

第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)

第二節(jié)吸收

第三節(jié)分布

第四節(jié)排泄

第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化81第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)外源化學(xué)物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖3-1外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程82Absorption↓Distribution↓Metabolism↓Excretion第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)83Toxicokinetics(毒物動(dòng)力學(xué))Toxicodynamics(毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué))Biotransportation(生物轉(zhuǎn)運(yùn))Biotransformation(生物轉(zhuǎn)化)一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)84二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)85二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)86影響生物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：外源化學(xué)物本身的結(jié)構(gòu)、分子量的大小、脂/水分配系數(shù)的大小、帶電性、與內(nèi)源性物質(zhì)的相似性等。影響簡單擴(kuò)散的主要因素：生物膜的濃度梯度、厚度、面積、脂/水分配系數(shù)、解離度等。脂/水分配系數(shù)(lipid/waterpartitioncoefficient)：化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達(dá)到平衡時(shí)在脂相和水相的溶解度比值。二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)87

吸收（abosorption）:外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程。

first-passeffect:

一、經(jīng)胃腸道吸收：吸收的特點(diǎn)和影響因素：小腸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、胃腸液的PH值、胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)茵叢的影響第二節(jié)吸收88二、經(jīng)呼吸道吸收：吸收部位：氣態(tài)物質(zhì)的水溶性影響因素：

blood/gaspartitioncoefficient:氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。

三、經(jīng)皮膚吸收：不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底四、其它：注射第二節(jié)吸收89

分布(distribution)指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。影響因素：組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。

redistribution:如

鉛第三節(jié)分布90一、毒物在組織中的貯存：毒理學(xué)意義（雙重）

血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫：清蛋白

肝臟和腎臟作為貯存庫

脂肪組織作為貯存庫

骨骼組織作為貯存庫二、特殊的屏障：血腦屏障(blood-brainbarrier)

胎盤屏障(placentalbarrier)

其他屏障

第三節(jié)分布91

排泄（excretion）是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。

腎臟排泄：腎小球過濾腎小管重吸收腎小管分泌糞便排泄：與未吸收的食物混合膽汁排泄腸肝循環(huán)

（毒理學(xué)意義）肺排泄其他：乳汁排泄

第四節(jié)排泄92一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶二、Ⅰ相反應(yīng)三、Ⅱ相反應(yīng)四、影響生物轉(zhuǎn)化的因素第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化93一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶：生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)代謝產(chǎn)物(metabolites)：生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。主要擔(dān)負(fù)生物轉(zhuǎn)化的器官是肝臟。其他器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉(zhuǎn)化能力明顯低于肝臟。生物轉(zhuǎn)化的意義：水溶性增加、毒性降低代謝解毒(metabolicdetoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排出體外，此為解毒反應(yīng)。代謝活化(metabolicactivation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化94

生物轉(zhuǎn)化酶的基本特征：廣泛的底物特異性

某些酶具有多態(tài)性具有立體選擇性

有結(jié)構(gòu)酶和誘導(dǎo)酶之分

毒物代謝酶的分布：

肝臟：不同組織對外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化能力的顯著區(qū)別對于解釋化學(xué)物損傷的組織特異性具有重要的毒理學(xué)意義。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）或脂質(zhì)的可溶部分（胞漿）第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化95第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化二、Ⅰ相反應(yīng)：

Ⅰ相反應(yīng)(phaseⅠbiotransformation)指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。96I相反應(yīng)的類型氧化作用還原作用水解作用硝基和偶氮還原羰基還原含硫基團(tuán)還原醌還原脫鹵還原酯酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化97氧化作用P-450催化氧化脂肪族和芳香族羥化:八甲磷雙鍵的環(huán)氧化：雜原子(S-,N-,I-)氧化和N-羥化雜原子(O-,S-,N-)脫烷基氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移

(氧化脫氨、脫硫、脫鹵素)酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)脫氫微粒體含黃素加單氧酶醇、醛、酮氧化和胺類氧化第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化98親電子劑的形成苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]7,8-環(huán)氧苯并(a)芘7,8-二羥-BaP7,8-二羥基-9,10-環(huán)氧BaPP-450環(huán)氧化物水解酶(終致癌物)99P-450第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化100三、Ⅱ相反應(yīng)：

Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)(conjugation)。第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化101

內(nèi)源性輔因子需要經(jīng)生物合成來提供。除乙?；图谆Y(jié)合反應(yīng)外，其他Ⅱ相反應(yīng)都使外源化學(xué)物的水溶性顯著增加，促進(jìn)其排泄。葡糖醛酸結(jié)合、硫酸結(jié)合、乙?；饔?、甲基化作用涉及活化的(“高能”的)輔因子，而與谷胱甘肽(GSH)結(jié)合和與氨基酸結(jié)合則是與活化的外源化學(xué)物反應(yīng)。大多數(shù)Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化酶存在于胞漿，但UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶是微粒體酶。一般可以將內(nèi)源性輔因子作為體內(nèi)的防御性因子，但有例外。有些具有極性基團(tuán)的外源化學(xué)物可以不經(jīng)過Ⅰ相反應(yīng)而直接參與Ⅱ相反應(yīng)。第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化102結(jié)合反映的類型：葡糖醛酸結(jié)合硫酸結(jié)合乙?；饔眉谆饔霉入赘孰?GSH)結(jié)合氨基酸結(jié)合結(jié)合酶：UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶磺酸轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化103四、影響生物轉(zhuǎn)化的因素：代謝是化學(xué)物毒作用的決定因素。很多因素可影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化，包括機(jī)體的遺傳生理因素和環(huán)境因素兩大類。遺傳生理因素有動(dòng)物的物種、性別、年齡等，常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上，代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應(yīng)個(gè)體差異的重要因素。各種環(huán)境因素主要通過影響代謝酶和輔酶的合成過程以及催化過程來干擾外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化，如代謝酶的誘導(dǎo)和抑制。另外，其他影響因素還有營養(yǎng)狀態(tài)、疾病等。第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化104代謝酶多態(tài)性外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo)

誘導(dǎo)(induction)指有些外源化學(xué)物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強(qiáng)。能引起酶誘導(dǎo)的物質(zhì)稱為誘導(dǎo)劑(inducer)。外源化學(xué)物代謝酶的抑制（inhibition）第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化105外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo)P-450系的誘導(dǎo)劑有5類：①巴比妥類，如苯巴比妥(PB)誘導(dǎo)2B1/2、2C、3A1/2；②多環(huán)芳烴類，如3-甲基膽蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二惡烷，二惡英)等，誘導(dǎo)1A1/2；③醇／酮，如乙醇、異煙阱，誘導(dǎo)2E1；④甾類，如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松，誘導(dǎo)3A1/2；⑤氯貝特(安妥明)類過氧化物酶體誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)4A1/2。此外,多氯聯(lián)苯(PCB)兼有PB和3MC樣誘導(dǎo)作用。第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化106外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo)誘導(dǎo)劑對外源化學(xué)物代謝和毒作用的影響可有以下幾種：

(1)如果化學(xué)物僅經(jīng)一個(gè)途徑代謝，誘導(dǎo)可增加其代謝速率。如該化學(xué)物經(jīng)此途徑代謝解毒，誘導(dǎo)可降低毒性。

(2)如果化學(xué)物經(jīng)幾個(gè)途徑代謝，而僅有一個(gè)途徑被誘導(dǎo)，誘導(dǎo)可改變這些代謝途徑間的平衡，增強(qiáng)或降低毒性。

(3)如被誘導(dǎo)的同工酶不涉及某化學(xué)物的代謝，則誘導(dǎo)不影響該化學(xué)物的代謝。

(4)誘導(dǎo)還可能改變酶促反應(yīng)的立體化學(xué)特異性。第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化10716March2024

第一節(jié)外源化學(xué)的增毒與終毒物的形成概念：終毒物（ultimatetoxicant）是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴(yán)重地改變生物學(xué)（微）環(huán)境、啟動(dòng)結(jié)構(gòu)和（或）功能而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。終毒物可為機(jī)體所暴露的原化學(xué)物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代謝物引起，生物轉(zhuǎn)化為有害產(chǎn)物的過程稱為增毒（toxication）或代謝活化（metabolicactivation）。最為多見的情況是增毒使外源化學(xué)物如氧和氧化氮（NO）轉(zhuǎn)變?yōu)椋河H電子、自由基、親核物、氧化還原性反應(yīng)物。毒效應(yīng)的強(qiáng)度主要取決于終毒物在其作用位點(diǎn)的濃度及持續(xù)時(shí)間。10816March2024

化學(xué)毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑化學(xué)毒物吸收、分布、代謝、排泄與靶分子相互作用細(xì)胞功能失調(diào)、損傷細(xì)胞修復(fù)功能失調(diào)毒性①②③10916March2024親電子劑的形成親電子劑是含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。該缺電子原子中的部分或全部陽電荷使其很容易通過共享電子對的方式與親核劑中富含電子的原子反應(yīng)?；瘜W(xué)物在代謝活化時(shí)形成非離子親電子劑。親電子劑經(jīng)常是在外源化合物被細(xì)胞色素P-450或其他酶氧化成酮類、環(huán)氧化物及芳烴氧化物、α,β-不飽和酮及醛類、醌類或醌亞胺類以及?；u等過程中形成的。11016March2024苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]P-4507,8-環(huán)氧苯并(a)芘7,8-二羥-BaP7,8-二羥基-9,10-環(huán)氧BaP環(huán)氧化物水解酶(終致癌物)11116March2024自由基形成自由基（freeradicals）是獨(dú)立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。自由基主要是由于化合物的共價(jià)鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生。其共同特點(diǎn)是：具有順磁性、其化學(xué)性質(zhì)十分活潑、反應(yīng)性極高，因而半減期極短，一般僅能以μs計(jì)，作用半徑短。在與生物體有關(guān)的自由基中，最主要的是氧中心自由基，這類自由基持續(xù)不斷地在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生?；钚匝?reactiveoxygenspecies,ROS)這個(gè)術(shù)語實(shí)際上是一個(gè)集合名詞，不僅包括氧中心自由基如O2-??，和·OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、單線態(tài)氧和次氯酸，甚至還包括過氧化物、氫過氧化物和內(nèi)源性脂質(zhì)及外來化合物的環(huán)氧代謝物，因?yàn)樗鼈兌己谢瘜W(xué)性質(zhì)活潑的含氧功能基團(tuán)。

11216March2024自由基的來源與類型11316March2024自由基在生物體內(nèi)來源有二：一是細(xì)胞正常生理過程產(chǎn)生；二是化學(xué)毒物在體內(nèi)代謝過程產(chǎn)生。許多外來化合物可通過各種不同途徑產(chǎn)生自由基，但其中最主要的途徑是通過氧化還原反應(yīng)（redoxcycling）。它通過加入一個(gè)單電子使化學(xué)物還原為不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物，隨后這個(gè)電子轉(zhuǎn)移給分子氧而形成超氧陰離子自由基(O2-·)，而中間產(chǎn)物則再生為原化學(xué)物。如：百草枯(PQ++)、阿霉素(DR)和硝化呋喃托英(NF)可從還原酶接受一個(gè)電子形成自由基。自由基形成11416March2024親核物的形成親核物的形成是毒物活化作用較少見的一種機(jī)制。例如：苦杏仁經(jīng)腸道β－糖苷酶催化形成氰化物；丙烯氰環(huán)氧化和隨后谷胱甘肽結(jié)合形成的氰化物；以及硝普鈉經(jīng)巰基誘導(dǎo)降解后形成氰化物，等。

11516March2024氧化還原活性還原劑的形成除了上述那些機(jī)制外，還存在著一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機(jī)制。引起高鐵血紅蛋白的亞硝酸鹽，既可在小腸中由硝酸鹽經(jīng)細(xì)菌還原生成，也可由亞硝酸酯或硝酸酯與谷胱甘肽反應(yīng)而生成。還原性化合物如抗壞血酸等以及NADPH依賴性黃素酶等還原酶可使Cr6+還原為Cr5+。Cr5+反過來又可催化HO·生成。

11616March2024解毒（1）無功能基團(tuán)毒物的解毒：

一般情況下，苯和甲苯等不含功能基團(tuán)化學(xué)物的解毒分兩相。首先，通常由細(xì)胞色素P—450將羧基和羥基等功能基團(tuán)引入分子中。隨后，通過轉(zhuǎn)移酶將內(nèi)源性酸如葡糖醛酸、硫酸或氨基酸結(jié)合到這些功能基團(tuán)上。除了某些例外，多數(shù)化合物的最終產(chǎn)物無反應(yīng)活性，是易于排泄的高度親水的有機(jī)酸。11716March2024（2）親電子劑的解毒：

親電性毒物較為普遍的解毒方式是與親核劑谷胱苷肽結(jié)合。該結(jié)合反應(yīng)可以是自發(fā)的，也可由谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶催化。Ag+、Cd2+、Hg2+和CH3Hg+等金屬離子易與谷胱甘肽結(jié)合而解毒。親電子劑較為特殊的解毒機(jī)制是環(huán)氧化物和芳烴環(huán)氧化物被環(huán)氧化物水化酶催化分別生成二醇類及二氫二醇類化合物。其他的解毒方式還有，由DL-黃遞酶催化氫醌的雙電子還原反應(yīng)；醇脫氫酶催化α,β-不飽和醛還原成醇，或醛脫氫酶催化α,β-不飽和醛氧化成酸;金屬硫蛋白與有巰基反應(yīng)活性的金屬離子形成復(fù)合物；具有氧化-還原活性的亞鐵離子可為鐵蛋白結(jié)合解毒。解毒11816March2024（3）親核劑的解毒：

親核劑一般通過親核性功能基團(tuán)的結(jié)合反應(yīng)進(jìn)行解毒。如羥基化合物與硫酸或葡糖醛酸結(jié)合，硫醇類與葡糖醛酸結(jié)合，胺類和肼類化合物被乙?；?。這些結(jié)合反應(yīng)可防止過氧化物酶催化親核劑生成自由基，也可防止酚類、氨基酚類、兒茶酚類以及氫醌類化合物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化形成親電性醌類及醌亞胺類化合物。消除硫醇類、胺類及肼類化合物的另一機(jī)制是含黃素單加氧酶催化的氧化反應(yīng)。乙醇等醇類化合物可通過醇脫氫酶或醛脫氫酶催化的反應(yīng)氧化成羧酸而被解毒。硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是較特殊的親核劑解毒機(jī)制。

解毒11916March2024（4）自由基的解毒：

酶性抗氧化系統(tǒng)

aSOD：是一類含有不同輔基的金屬結(jié)合酶家族，如CuZn-SOD、Fe-SOD與Mn-SOD。它們在細(xì)胞內(nèi)定位變化很大，CuZnSOD存在多種臟器內(nèi)如肝臟、紅細(xì)胞，而Mn-SOD主要在線粒體。它的唯一生理功能是歧化超氧陰離子(O2-·)，生成H2O2和O2。

b

過氧化氫酶（CAT）：位于肝細(xì)胞和紅細(xì)胞內(nèi)過氧化小體中，其主要功能是將H2O2轉(zhuǎn)化為水。

c

GSH-Px（GPO）：在機(jī)體內(nèi)廣泛存在，能特異地催化谷胱苷肽對過氧化物的還原反應(yīng)，使過氧化物轉(zhuǎn)化為水或相應(yīng)的醇類。可阻斷脂質(zhì)過氧化的鏈鎖反應(yīng)。

d谷胱苷肽還原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主要功能是產(chǎn)生還原型的谷胱苷肽(GSH)，以保護(hù)機(jī)體解毒功能的執(zhí)行。

e心肌黃酶(DTdiaphorase):葡萄糖-6-磷酸脫氫酶。

解毒12016March2024（4）自由基的解毒：非酶性抗氧化系統(tǒng)

在生物體系中廣泛分布著許多小分子，它們能通過非酶促反應(yīng)而清除氧自由基。例如，維生素C、維生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次?；撬岬?。

谷胱苷肽(GSH)參與GSH—Px的作用，使過氧化物還原為H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化學(xué)物可耗竭肝臟GSH而繼發(fā)脂質(zhì)過氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。

維生素E它必須與膜結(jié)合才能發(fā)揮抗氧化作用。首先與氧自由基反應(yīng)，生成生育酚自由基，再由抗壞血酸—GSH氧化還原偶聯(lián)反應(yīng)而還原。它屬于“鏈斷裂”抗氧化劑，主要通過提供不穩(wěn)定的氧給過氧自由基和烷基自由基，從而防止脂質(zhì)過氧化。

解毒12116March2024（5）蛋白毒素的解毒：

胞內(nèi)或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中發(fā)現(xiàn)的幾種毒素(如α,β-環(huán)蛇毒素，永良部海蛇毒素，磷酯酶)中含有分子內(nèi)二硫鍵，這些二硫鍵是其保持活性必不可少的。硫氧化還原蛋白可使上述幾種蛋白失活。硫氧化還原蛋白是一種可還原必需二硫鍵的內(nèi)源性二巰基蛋白。解毒12216March2024第二節(jié)終毒物與靶分子的反應(yīng)實(shí)際上所有的內(nèi)源化合物都是毒物潛在的靶標(biāo)，然而毒理學(xué)上相關(guān)的靶標(biāo)是大分子，如核酸（特別是DNA）和蛋白質(zhì)。在小分子中，膜脂質(zhì)最為常見。內(nèi)源性分子作為一個(gè)靶分子必須具有合適的反應(yīng)性和（或）空間構(gòu)型，以容許終毒物發(fā)生共價(jià)或非共價(jià)反應(yīng)。為了發(fā)生這些反應(yīng)，靶分子必須接觸足夠高濃度的終毒物，因此，處于反應(yīng)活性化學(xué)物鄰近或接近它們形成部位的內(nèi)源性分子常常是靶分子?；钚源x物的第一個(gè)靶分子常常是催化這些代謝物形成的酶或鄰近的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，例如，負(fù)責(zé)甲狀腺激素合成的酶－甲狀腺過氧化物酶將某些親核的外源性化學(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚宰杂苫x物，這些自由基代謝物又使甲狀腺過氧化物酶失活，這使這些化學(xué)物抗甲狀腺作用以及誘發(fā)甲狀腺腫瘤的基礎(chǔ)。12316March2024一、反應(yīng)的類型：非共價(jià)結(jié)合（nonconvalentbinding）:通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。共價(jià)結(jié)合（convalentbinding）:指化學(xué)毒物或其具有活性的代謝產(chǎn)物與機(jī)體的一些重要大分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合，從而改變核酸、蛋白質(zhì)、酶、膜脂質(zhì)等生物大分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物學(xué)功能。加合物(adducts)指活性化學(xué)物與細(xì)胞大分子之間通過共價(jià)鍵形成的穩(wěn)定復(fù)合物。去氫反應(yīng)：電子轉(zhuǎn)移：

12416March2024毒物對靶分子的影響(一)脂質(zhì)過氧化損害：脂質(zhì)過氧化(lipidperoxidation)：指主要由自由基引起的多不飽和脂肪酸的氧化作用對生物膜具有強(qiáng)烈的破壞作用。

1.自由基的形成與脂質(zhì)過氧化的關(guān)系

①啟動(dòng)階段：脂質(zhì)過氧化是由一些脂鏈側(cè)鏈甲叉碳上除去一個(gè)氫的化合物所啟動(dòng)。OH·是最重要的脂質(zhì)過氧化的誘導(dǎo)物。②發(fā)展階段：已形成的自由基將作為啟動(dòng)子而產(chǎn)生新的自由基，使反應(yīng)發(fā)展下去。在發(fā)展階段中，形成的自由基總數(shù)保持不變，一種自由基團(tuán)可經(jīng)多種反應(yīng)轉(zhuǎn)變成另一種形式的自由基團(tuán)。去氫后的碳原子形成中心自由基(L·)。與脂質(zhì)過氧化反應(yīng)關(guān)系最重要的是脂質(zhì)過氧化自由基和脂質(zhì)過氧化物的形成。③終止階段：只有二個(gè)自由基相互作用，才能使自由基反應(yīng)鏈終止，消除自由基。12516March20242．脂質(zhì)過氧化的后果：

①細(xì)胞器和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的改變和功能障礙。②脂質(zhì)過氧化物的分解產(chǎn)物具有細(xì)胞毒性，其中特別有害的是一些不飽和醛類。③對DNA影響：一是脂質(zhì)過氧化自由基和烷基自由基可引起DNA堿基，特別是鳥嘌呤堿基的氧化；一是脂質(zhì)過氧化物的分解產(chǎn)物，丙二醛可以共價(jià)結(jié)合方式導(dǎo)致DNA鏈斷裂和交聯(lián)。

④對低密度脂蛋白(LDL)的作用。12616March2024（二）蛋白質(zhì)的氧化損傷1．機(jī)制：

(1)對脂肪族氨基酸氧化損傷最常見的途徑為：在α-位置上將一個(gè)氫原子除去，形成C—中心自由基，再加氧其上，生成過氧基衍生物。后者分解成NH3及α-酮酸，或生成NH3、CO2與醛類或羧酸，破壞脂肪族氨基酸的結(jié)構(gòu)。

(2)芳香氨基酸很少出現(xiàn)α-除氫，而多出現(xiàn)羥基衍生物。后者可將苯環(huán)打開或在酪氨酸處交聯(lián)成二聚體。毒物對靶分子的影響12716March2024（二）蛋白質(zhì)的氧化損傷1．機(jī)制：(3)由過渡金屬介導(dǎo)出現(xiàn)氧化損傷，主要通過Fenton反應(yīng)。其損傷特點(diǎn)為部位特異性。因?yàn)椋诘鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)只有某個(gè)或幾個(gè)金屬結(jié)合部位的氨基酸受到影響。

(4)脂質(zhì)過氧化的自由基中間產(chǎn)物作用，如烷氧自由基(LO·)和過氧自由基(LOO·)，可與過氧化脂質(zhì)緊密聯(lián)系的蛋白質(zhì)反應(yīng)。12816March2024（二）蛋白質(zhì)的氧化損傷

2．后果

氧化的后果是凝集與交聯(lián)，或是蛋白質(zhì)的降解與斷裂，這主要取決于蛋白質(zhì)成分的特征及自由基的種類。對蛋白質(zhì)影響表現(xiàn)在二個(gè)方面： 直接作用 間接作用

12916March2024（三）核酸的氧化損傷：

1．堿基損傷

活性氧攻擊DNA的靶位點(diǎn)是腺嘌呤與鳥嘌呤的C8，嘧啶的C5與C6雙鍵。其可能的機(jī)制為：①氧自由基直接作用于雙鍵部位，使之獲得一個(gè)加合基而改變其結(jié)構(gòu)。②·OH使脫氧核苷脫嘌呤，即自由基可使DNA鏈上出現(xiàn)無嘌呤或無嘧啶部位。③·OH可以自動(dòng)從胸嘧啶的甲基中除去H原子。毒物對靶分子的影響13016March2024（三）核酸的氧化損傷：2．DNA鏈斷裂：

①·OH對DNA的攻擊，主要針對DNA分子中的核糖部分，可能的位置在DNA分子中核糖的3’和4’碳位上，造成DNA鏈的斷裂。②自由基對胸腺嘧啶堿基作用，造成的損害經(jīng)修復(fù)酶切除，可產(chǎn)生類似的單鏈斷裂。③氧化應(yīng)激可啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的一系列代謝過程，激活核酸酶，導(dǎo)致DNA鏈的斷裂。13116March2024（三）核酸的氧化損傷：DNA鏈斷裂在基因突變的形成過程中有重要意義。DNA鏈斷裂后，有下列途徑產(chǎn)生突變：①DNA鏈斷裂造成部分堿基的缺失；②DNA鏈斷裂后，正常的細(xì)胞將啟動(dòng)修復(fù)過程，多種酶可以辨別DNA內(nèi)異常，并通過切割、再合成、重合等途徑使之修復(fù)。如酶也受自由基破壞或功能難以達(dá)到修復(fù)的要求，可能造成被修復(fù)的DNA堿基的錯(cuò)誤摻入和錯(cuò)誤編碼；③可能引起癌基因的活化，或抑癌基因的失活。13216March2024第三節(jié)細(xì)胞功能障礙與毒性一毒物引起的細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙：（一）基因表達(dá)調(diào)節(jié)障礙：

1轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙：遺傳信息從DNA轉(zhuǎn)錄給mRNA主要受轉(zhuǎn)錄因子（TFs）與基因的調(diào)節(jié)或啟動(dòng)區(qū)域間的相互作用所控制。通過與這一區(qū)域的核苷酸序列相結(jié)合，激活的轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)前起始復(fù)合物的形成，促使相毗鄰的基因的轉(zhuǎn)錄。外源化學(xué)物可與基因的啟動(dòng)子區(qū)域、轉(zhuǎn)錄因子或前起始復(fù)合物的其他元件交互作用，然而，轉(zhuǎn)錄因子激活作用的改變似乎是最常見的方式。13316March2024一毒物引起的細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙：（一）基因表達(dá)調(diào)節(jié)障礙：

2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)障礙：細(xì)胞外信號分子，如生長因子、細(xì)胞因子、激素和神經(jīng)遞質(zhì)能利用細(xì)胞表面受體和細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)激活TFs。這些TFs控制著影響細(xì)胞周期進(jìn)展、決定細(xì)胞結(jié)局的基因的轉(zhuǎn)錄活性，如c-Fos和c-Jun蛋白等。

化學(xué)物可通過多種途徑引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常，最常見的是通過改變蛋白磷酸化，偶爾也通過干擾G蛋白（Ras）的GTPase活性、破壞正常的蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)交互作用、建立異常的交互作用、改變信號蛋白的合成與降解。

13416March2024一毒物引起的細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙：（二）細(xì)胞瞬息活動(dòng)的調(diào)節(jié)障礙：

特定細(xì)胞正常運(yùn)行的控制是通過作用與膜受體的信號分子來實(shí)施的，這些受體通過調(diào)節(jié)Ca2+進(jìn)入胞漿或刺激細(xì)胞內(nèi)第二信息的酶促形成而傳遞信號。Ca2+或其他第二信息最終改變功能蛋白質(zhì)的磷酸化，改變其活性，隨后幾乎立即引起細(xì)胞功能的變化。毒物可通過中斷信號連接過程中的任何一個(gè)步驟而影響細(xì)胞的瞬息活動(dòng)。13516March2024二、毒物引起的細(xì)胞維持功能改變：ATP耗竭：

ATP作為生物合成的化學(xué)物質(zhì)和能量的主要來源在細(xì)胞維持中起核心作用。它對肌肉收縮和細(xì)胞骨架的聚合作用、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞分裂、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)提供能量和維持細(xì)胞形態(tài)都是必不可少的?；瘜W(xué)能通過ATP水解為ADP或AMP的形式來釋放。ADP在線粒體中由ATP合酶重新磷酸化。化學(xué)物可阻礙這些過程，干擾線粒體ATP合成。細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)：

13616March2024細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)

細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的紊亂與細(xì)胞毒性

鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)的機(jī)制

13716March2024細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)

在細(xì)胞靜息狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+僅為10-7mol/L，而細(xì)胞外液