臨床研究應用專項方案撰寫指引科學研究應用

北京大學臨床研究方案撰寫指南研究方案撰寫指南使用說明：《北京大學臨床研究方案撰寫指南》是為申請北京大學生物醫(yī)學倫理委員會倫理審查研究者撰寫研究方案時提供參考；此指南是針對臨床研究，對于北京大學生物醫(yī)學、公共衛(wèi)生、流行病、口腔、社會行為學等領域研究，使用時請參考方案設計關鍵方面。不激勵照搬本指南語言，而激勵研究者依據(jù)自己研究特點撰寫研究方案；以下用斜體字標注是為方便研究者了解本指南內(nèi)容而提供事例。每個設計良好臨床試驗全部應該有一份詳盡、設計科學試驗方案，即一份正確描述怎樣進行研究和怎樣搜集分析臨床數(shù)據(jù)綜累計劃。為幫助北京大學臨床研究項目申辦者制訂臨床試驗設計方案及向北京大學生物醫(yī)學倫理委員會申報研究項目倫理審查，北京大學生物醫(yī)學倫理委員會委托北京大學臨床研究所姚晨教授、閻小妍博士和李會娟博士制訂該指南。本文件將依據(jù)臨床研究兩大類別，分別是觀察性研究（用于探索，提出問題，建立假設）和證實性研究（用于驗證假設，下結(jié)論）來進行方案撰寫格式敘述。在醫(yī)學研究中，觀察性研究關鍵用于評定潛在有害暴露對健康影響及環(huán)境暴露對公共衛(wèi)生影響，描述疾病或診療模式流行病學，研究罕見轉(zhuǎn)歸（如某新藥不良事件上市后監(jiān)測）或確定病因，和為隨即隨機對照試驗提供研究假設等。而證實性研究是指研究者據(jù)研究目標從研究總體中隨機抽取部分觀察單位，按要求隨機分配受試對象，合理安排處理原因，以對比和分析處理原因施加于受試對象后所產(chǎn)生反應或效應間差異一系列研究方法，通常會有干預存在。對于觀察性研究和證實性研究相互關系，詳見下圖：具體格式見下: 1通常格式要求做到封面、目錄、頁眉、頁腳完全。頁眉頁腳中需包含研究題目、方案版本號、日期和頁碼等信息。2標題頁標題：應用常見專業(yè)術(shù)語表述研究設計。對于觀察性研究，提議在標題中加入“隊列研究、病例對照研究或橫斷面研究等”字眼，如：矽肺宿主、環(huán)境影響原因病例對照研究；對于證實性研究提議加入諸如“隨機對照”字眼，如評價××膠囊診療××疾病有效性、安全性隨機對照研究。日期，版本號課題責任人單位科室課題責任人或協(xié)調(diào)員聯(lián)絡信息3署名頁以署名表示已經(jīng)閱讀和同意此文件提出方案，并對方案相關內(nèi)容給予認同。署名者應包含全部參與方案制訂人員。保密申明。臨床研究人員姓名、職務、職稱和任職部門。4研究摘要目標設計（受試人群及參研中心數(shù)、樣本量、病人分組、干預方法、結(jié)局評價指標及統(tǒng)計方法等）5目錄6正文6.1研究概論/背景和立項理由觀察性研究：對所匯報研究背景和原理進行解釋，提供研究脈絡，定位研究在整個學科中所處階段，并描述研究關鍵內(nèi)容所在。在此基礎上，總結(jié)所研究專題現(xiàn)在已經(jīng)知道和空白點是什么。背景資料應注明現(xiàn)在相關研究及系統(tǒng)綜述。證實性研究：申請者應提交部分有效科學依據(jù)，包含預研情況、文件綜述、臨床前研究結(jié)果或本課題組既往所做和此次申請直接相關研究工作，充足說明申請此項課題意義和研究基礎。6.2目標觀察性研究：描述很好目標會具體指明人群、暴露和結(jié)局、將要估量參數(shù)，能夠表述成具體假說或以問題形式出現(xiàn)。如：探討矽肺病宿主原因（文化程度、行為原因）、環(huán)境原因（居住條件、家庭和睦、經(jīng)濟情況、負性事件）和矽肺易感性關系。證實性研究：通常分為關鍵目標和次要目標，推薦一個研究盡可能處理一個問題。如：本研究關鍵目標是和鹽酸曲馬多緩釋片比較，評定###對于經(jīng)非甾體類止痛藥品診療療效欠佳而需要阿片類藥品控制疼痛中度至重度肌肉骨骼源性疼痛患者診療有效性和安全性。6.3設計6.3.1研究現(xiàn)場或研究人群觀察性研究：研究現(xiàn)場：描述研究現(xiàn)場、具體場所和相關時間范圍（包含研究對象征集、暴露、隨訪和數(shù)據(jù)搜集時間）。研究現(xiàn)場信息包含研究對象征集地或起源（如選民名冊，門診登記，癌癥登記，或三級醫(yī)療中心）。研究具體場所包含到國家、城鎮(zhèn)及醫(yī)院等調(diào)查發(fā)生地。要寫明具體時間而不僅僅描述連續(xù)時期。研究對象：①隊列研究：描述選擇研究對象合格標準、源人群和選擇方法，描述隨訪方法；②病例對照研究：描述選擇確診病例和對照合格標準、源人群和選擇方法，描述選擇病例和對照原理；③橫斷面研究：描述選擇研究對象合格標準、源人群和選擇方法；④假如研究為配對研究，需描述配正確原因及分組百分比等如：“以本市某礦業(yè)企業(yè)兩個礦區(qū)在～由職業(yè)病診療機構(gòu)GBZ70-《塵肺病診療標準》診療Ⅰ期矽肺男性患者為病例組；依據(jù)2∶1配比條件，同性別、同工種、同班組、同工齡、年紀相差不超出3歲、攝胸片非矽肺接塵工人為對照組?！弊C實性研究：研究人群應該是該臨床研究應用目標(總體)人群相關研究(樣本)人群。所以，在研究開始之前，研究者首先應依據(jù)研究特征確定應用適應癥人群，并依據(jù)臨床研究特點和可能影響原因，制訂入選/排除標準，以確定此次臨床試驗研究人群。入選標準通常和年紀、性別、臨床診療和合并癥相關。排除標準通常是為了保護受試者安全性而進行選擇。在設定入選排除標準時候要注意不要選擇過于寬泛人群（造成觀察不到期望臨床療效）；也不要選擇過于限制人群（限制了該臨床科研后期推廣）。6.3.2病人分組（是否隨機，隨機方法，是否設盲等）針對證實性隨機對照試驗（RCT），在臨床研究中隨機化可確保組間比較均衡性；避免主觀選擇偏倚；是統(tǒng)計分析評價療效和安全性堅實理論基礎。在方案中，對于隨機描述可長可短，但最好寫明誰產(chǎn)生分配序列,誰登記受試者,誰分配受試者。如：隨機分組方案由統(tǒng)計專業(yè)人員按分段方法產(chǎn)生，研究者依據(jù)方案要求負責納入受試者，當受試者符合納入標按時，由藥品管理人員根據(jù)就診次序發(fā)放對應藥品給受試者進行試驗。正確應用盲法，能夠最大效果達成隨機和評價正確客觀目標，當評價指標為主觀結(jié)局指標時，盲法應用格外關鍵。即使是開放性試驗，盲法也是能夠被應用。如對于主觀評價指標采取第三方評價。在進行盲法描述時，作者應說明對誰使用盲法(如病人、醫(yī)生、評定者、監(jiān)測者或資料分析者),盲方法(如膠囊、片劑)及診療方法特點相同性(如外表、味道、給藥方法和模擬片應用)。作者還應解釋一些病人、醫(yī)生和評價者未采取盲法原因。6.3.3干預方法（何種干預預措、對照選擇等）針對證實性隨機對照試驗（RCT），作者應具體描述干預方法包含對照方法,還應具體描述撫慰劑特征及怎樣偽裝。對于對照“常規(guī)干預方法”或聯(lián)合干預方法更應具體描述。在臨床試驗中設置對照組關鍵目標，就是能夠?qū)⑺芯扛深A原因給患者帶來效應（癥狀、體征或其它病情改變）和其診療過程中其它原因，如疾病自然進展、研究者或患者期望、其它診療方法等非研究原因造成效應區(qū)分開來。而對照選擇會影響到對試驗推理，被招募受試者類型和募集速度，研究結(jié)果公眾可信度等方面?，F(xiàn)在比較常見對照有撫慰劑和陽性藥對照兩種。方案中應寫明選擇該對照原因。方案中應描述對于研究藥品管理要求，比如藥品儲存、運輸、交接、發(fā)放藥品、回收藥品、藥品容器、標簽和藥品管理統(tǒng)計要求。6.3.4隨訪計劃（隨訪周期和內(nèi)容）不管對于觀察性研究還是證實性研究，只要是有隨訪研究，全部需說明臨床試驗連續(xù)時間及其確定理由。以步驟圖或文字形式，具體說明每一步驟試驗操作情況及隨訪時間，檢驗項目等。如：6.3.5關鍵測量指標或結(jié)局指標選擇和確定觀察性研究：明確定義結(jié)局、暴露、估計因子、潛在混雜因子和效應修飾因子（假如可能，給出診療標準）。如：“病例組和對照組均采取統(tǒng)一矽肺宿主、環(huán)境影響原因調(diào)查表。由本研究組（經(jīng)統(tǒng)一培訓）人員經(jīng)過入戶直接問詢方法調(diào)查。由被調(diào)查本人回復調(diào)查內(nèi)容。調(diào)查項目有通常情況：姓名、年紀、民族、婚姻。宿主原因：文化程度（高中以上、初中以下）、個人行為（有沒有嗜煙、酒）。環(huán)境原因：居住條件（很好：人均10平方米及以上；較差：人均9.9平方米以下或簡易棚居住者）、家庭和睦（和睦：無離婚史、無家庭暴力史；不和睦：有過離婚史及家庭暴力發(fā)生）、經(jīng)濟情況（好：家庭組員人均月收入500元及以上者；差：家庭組員人均月收入499元以下者）、家庭負性事件（被調(diào)查者在近內(nèi)有沒有家庭組員逝世或傷病住院）。”證實性研究：關鍵結(jié)局指標是估算樣本量關鍵指標，在方案中關鍵指標應充足匯報。對于次要指標也應列出完整定義。而且作者應充足描述關鍵結(jié)局指標和次要結(jié)局指標測量方法，并說明為提升測量可信度是否采取了特殊方法。結(jié)局指標通常分為有效性指標：關鍵、次要指標；安全性指標：不良事件、試驗室檢驗、生命體征檢驗等。如：“關鍵療效指標：陽性癥狀4項指標刀割樣痛、燒灼感、針刺痛、麻木總體癥狀評分(TotalSymptomsScore,TSS)改善情況。次要療效指標：①周圍神經(jīng)機能臨床檢驗改變評價②糖尿病病情控制指標（空腹靜脈血糖、糖化血紅蛋白和空腹胰島素）改變”。6.3.6樣本量計算和推理包含新診療、診療、評定及其它干預方法臨床研究，激勵設置預試驗，以評定新方法安全性，在證實安全性基礎上再進行有效性等方面評定。觀察性研究樣本量計算依靠于研究背景。通常在研究計劃早期計算樣本量，這種計算不確定性高于證實性研究中樣本量估算，不過仍激勵申辦者正式合適地匯報樣本量計算。其它情況下，作者應該指明樣本大小確實定方法。在證實性研究中所需樣本量和研究目標、觀察指標性質(zhì)、個體間變異程度相關，還和假設檢驗具體內(nèi)容和I、II型誤差、組間客觀差異大小相關，不一樣類型研究設計對樣本量也有影響。而以上參數(shù)，能夠經(jīng)過同類研究文件回顧或是小樣本預調(diào)查而取得。樣本量描述舉例以下：為評價##藥診療骨骼源性疼痛患者有效性和安全性，為陽性對照藥平行設計，采取非劣效性評價方法。假設檢驗為：其中,和μT和μC分別為試驗藥和對照藥診療后疼痛評分相對于基線差值；δ為非劣效界值。單組樣本計算公式以下，單側(cè)檢驗，檢驗水準為0.025，power定為85%。依據(jù)公式n=每組樣本量；σ=標準差；Ζ1-α=Ζ0.975=1.96；Ζ1-β=Ζ0.85=1.04。依據(jù)已經(jīng)有研究文件報道σ取3.5，δ取1.5，帶入上述公式，以下：計算得每組需要樣本98例，兩組病例按1：1分配，考慮30%脫落率，則需入選260-280例病人，以確保200例病人完成試驗。6.4數(shù)據(jù)管理6.4.1數(shù)據(jù)錄入（選擇紙質(zhì)/電子統(tǒng)計表格，是否雙錄入，是否電子化數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)等）應具體描述數(shù)據(jù)起源和數(shù)據(jù)傳輸過程和手段，若有中心試驗室，也應寫明中心試驗室數(shù)據(jù)導入數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)過程。如：研究者依據(jù)受試者原始觀察統(tǒng)計，將數(shù)據(jù)立即、完整、正確、清楚地載入病例匯報表。經(jīng)過監(jiān)察員審核、簽字后調(diào)查表應立即送交臨床研究數(shù)據(jù)管理員。錄入采取對應數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)雙人雙機錄入，以后對數(shù)據(jù)庫進行兩遍比對，期間若發(fā)覺問題立即通知監(jiān)查員，要求研究者做出回復。她們之間多種疑問及解答交換應該采取疑問表形式，疑問表應保留備查。6.4.2數(shù)據(jù)核查和管理內(nèi)容和方法需在方案中寫清數(shù)據(jù)核查關鍵點和過程，和對數(shù)據(jù)鎖定要求。如：當全部病例匯報表經(jīng)雙份輸入并查對無誤后，由數(shù)據(jù)管理員寫出數(shù)據(jù)庫檢驗匯報，其內(nèi)容包含研究完成情況（含脫落受試者清單）、入選/排除標準檢驗、完整性檢驗、邏輯一致性檢驗、離群數(shù)據(jù)檢驗、時間窗檢驗、合并用藥檢驗、不良事件檢驗等。在審核會議上，由關鍵研究者、申辦單位代表、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計人員對受試者簽署知情同意書、數(shù)據(jù)庫檢驗匯報中提出問題做出決議，寫出審核匯報，數(shù)據(jù)庫同時將被鎖定。6.4.3數(shù)據(jù)存檔如：病例匯報表在按要求完成數(shù)據(jù)錄入和核查后，按編號次序歸檔保留，并填有檢索目錄等，以備查考。電子數(shù)據(jù)文件包含數(shù)據(jù)庫、檢驗程序、分析程序、分析結(jié)果、編碼本和說明文件等，應分類保留，并有多個備份保留于不一樣磁盤或統(tǒng)計介質(zhì)上，妥善保留，預防損壞。全部原始檔案應按對應要求內(nèi)期限保留。6.5統(tǒng)計分析觀察性研究：①描述全部統(tǒng)計學方法，包含控制混雜方法。②描述亞組和交互作用檢驗方法。③描述缺失值處理方法。④隊列研究：假如可能，解釋失訪處理方法；病例對照研究：假如可能，解釋病例和對照匹配方法；橫斷面研究：假如可能，描述依據(jù)抽樣策略確定統(tǒng)計方法。⑤描述敏感度分析。證實性研究：①描述統(tǒng)計分析人群：明確說明對多種類型偏離方案、病例退出及缺失值處理方法，依據(jù)意向性分析（Intention-to-Treat，簡稱ITT）基礎標準，關鍵指標分析應包含全部隨機化受試者，不管其是否完成試驗。所以，常采取全分析集進行分析。②描述缺失值處理方法：在選擇全分析集進行統(tǒng)計分析時，對關鍵指標缺失值估量，能夠采取最靠近一次觀察值進行結(jié)轉(zhuǎn)，如在評價磁療儀減輕疼痛隨機雙盲臨床試驗中，有一病例在隨機入組診療2周后失訪，試驗評價終點是診療后4周，這例患者療效指標可采取第2周隨訪時所統(tǒng)計觀察值。③描述具體統(tǒng)計方法，包含基線分析、關鍵療效指標、次要療效指標、安全性指標、依從性指標等分析標準。6.6安全性評價不管是觀察性研究還是證實性研究，尤其是在有干預情況下，全部應該對安全性進行評價。對臨床研究中出現(xiàn)顯著不良反應進行監(jiān)測十分關鍵。應該盡可能綜合從這些病人中搜集相關安全信息。在分析過程中全部安全變量全部應該引發(fā)足夠重視，應該仔細統(tǒng)計全部出現(xiàn)不良事件。尤其應該匯報那些造成了入院診療，住院時間延長和另外進行手術(shù)或內(nèi)科診療或死亡事件。6.6.1不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）概念不良事件是病人或臨床試驗受試者接收一個診療后出現(xiàn)不良醫(yī)學事件,但并不一定和診療有因果關系，它可能是新疾病、診療時癥狀或體征惡化、伴隨疾病惡化、對照藥品作用或和參與該試驗無關。不良反應評價按和受試產(chǎn)品肯定相關、很可能相關、可能相關、可能無關、肯定無關等五級評價，前三者計為不良反應發(fā)生率。嚴重不良事件是臨床試驗過程中發(fā)生需住院診療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、對器官功效產(chǎn)生永久損傷、危及生命或死亡、致癌、致畸、致出生缺點等事件。6.6.2不良事件匯報如發(fā)生任何嚴重不良事件或關鍵不良事件，不管是否和研究干預相關，也不管是否已實施干預操作，均必需在發(fā)生/獲知二十四小時內(nèi)經(jīng)過電話／傳真通知申辦者。6.7受試者保護（知情同意、受試者利益和風險、保密、利益沖突等倫理考慮）在試驗方案及受試者知情同意書未提交并取得北京大學生物醫(yī)學倫理委員會同意之前，試驗不得開始。假如進行方案修訂，只有對應修訂部分及修訂知情同意書(假如存在)經(jīng)倫理委員會審閱并獲同意后才能開始實施，并要求將北京大學生物醫(yī)學倫理委員會批件復印件提供給臨床監(jiān)查員。假如方案修訂意在降低受試者明確危險，則能夠立即實施，但必需立即提交相關部門及倫理委員會立案。依據(jù)中國相關法規(guī)要求，試驗開始前，研究者應就研究背景、性質(zhì)、意義、步驟、受益、風險、賠償、損傷賠償、退出等向受試者作出書面和口頭解釋，必需取得每一位受試者(或受試者法定代理人)簽署知情同意書。知情同意書要標明日期，知情同意書及其副本由研究者和受試者分別保留。知情同意書設計可參考北京大學生物醫(yī)學倫理委員會提供《知情同意書模板》。6.8研究管理研究關鍵步驟質(zhì)量控制，如臨床研究過程質(zhì)量控制、試驗室步驟、數(shù)據(jù)管理質(zhì)量控制，人員培訓等。6.8.1方案修改（定義項目開始后方案修改標準及步驟）可能因為監(jiān)查人員發(fā)覺不遵守入選標準現(xiàn)象連續(xù)存在造成了改變，也可能是因為入選標準過于嚴格造成了招募人數(shù)過低。研究方案中對于這部分改變進行修訂應該考慮到任何統(tǒng)計學上影響，如，因為事件發(fā)生率改變