臨床研究應(yīng)用專項(xiàng)方案撰寫指引科學(xué)研究應(yīng)用

北京大學(xué)臨床研究方案撰寫指南研究方案撰寫指南使用說(shuō)明：《北京大學(xué)臨床研究方案撰寫指南》是為申請(qǐng)北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理審查研究者撰寫研究方案時(shí)提供參考；此指南是針對(duì)臨床研究，對(duì)于北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)、公共衛(wèi)生、流行病、口腔、社會(huì)行為學(xué)等領(lǐng)域研究，使用時(shí)請(qǐng)參考方案設(shè)計(jì)關(guān)鍵方面。不激勵(lì)照搬本指南語(yǔ)言，而激勵(lì)研究者依據(jù)自己研究特點(diǎn)撰寫研究方案；以下用斜體字標(biāo)注是為方便研究者了解本指南內(nèi)容而提供事例。每個(gè)設(shè)計(jì)良好臨床試驗(yàn)全部應(yīng)該有一份詳盡、設(shè)計(jì)科學(xué)試驗(yàn)方案，即一份正確描述怎樣進(jìn)行研究和怎樣搜集分析臨床數(shù)據(jù)綜累計(jì)劃。為幫助北京大學(xué)臨床研究項(xiàng)目申辦者制訂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及向北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)申報(bào)研究項(xiàng)目倫理審查，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)委托北京大學(xué)臨床研究所姚晨教授、閻小妍博士和李會(huì)娟博士制訂該指南。本文件將依據(jù)臨床研究?jī)纱箢悇e，分別是觀察性研究（用于探索，提出問題，建立假設(shè)）和證實(shí)性研究（用于驗(yàn)證假設(shè)，下結(jié)論）來(lái)進(jìn)行方案撰寫格式敘述。在醫(yī)學(xué)研究中，觀察性研究關(guān)鍵用于評(píng)定潛在有害暴露對(duì)健康影響及環(huán)境暴露對(duì)公共衛(wèi)生影響，描述疾病或診療模式流行病學(xué)，研究罕見轉(zhuǎn)歸（如某新藥不良事件上市后監(jiān)測(cè)）或確定病因，和為隨即隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供研究假設(shè)等。而證實(shí)性研究是指研究者據(jù)研究目標(biāo)從研究總體中隨機(jī)抽取部分觀察單位，按要求隨機(jī)分配受試對(duì)象，合理安排處理原因，以對(duì)比和分析處理原因施加于受試對(duì)象后所產(chǎn)生反應(yīng)或效應(yīng)間差異一系列研究方法，通常會(huì)有干預(yù)存在。對(duì)于觀察性研究和證實(shí)性研究相互關(guān)系，詳見下圖：具體格式見下: 1通常格式要求做到封面、目錄、頁(yè)眉、頁(yè)腳完全。頁(yè)眉頁(yè)腳中需包含研究題目、方案版本號(hào)、日期和頁(yè)碼等信息。2標(biāo)題頁(yè)標(biāo)題：應(yīng)用常見專業(yè)術(shù)語(yǔ)表述研究設(shè)計(jì)。對(duì)于觀察性研究，提議在標(biāo)題中加入“隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究或橫斷面研究等”字眼，如：矽肺宿主、環(huán)境影響原因病例對(duì)照研究；對(duì)于證實(shí)性研究提議加入諸如“隨機(jī)對(duì)照”字眼，如評(píng)價(jià)××膠囊診療××疾病有效性、安全性隨機(jī)對(duì)照研究。日期，版本號(hào)課題責(zé)任人單位科室課題責(zé)任人或協(xié)調(diào)員聯(lián)絡(luò)信息3署名頁(yè)以署名表示已經(jīng)閱讀和同意此文件提出方案，并對(duì)方案相關(guān)內(nèi)容給予認(rèn)同。署名者應(yīng)包含全部參與方案制訂人員。保密申明。臨床研究人員姓名、職務(wù)、職稱和任職部門。4研究摘要目標(biāo)設(shè)計(jì)（受試人群及參研中心數(shù)、樣本量、病人分組、干預(yù)方法、結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)方法等）5目錄6正文6.1研究概論/背景和立項(xiàng)理由觀察性研究：對(duì)所匯報(bào)研究背景和原理進(jìn)行解釋，提供研究脈絡(luò)，定位研究在整個(gè)學(xué)科中所處階段，并描述研究關(guān)鍵內(nèi)容所在。在此基礎(chǔ)上，總結(jié)所研究專題現(xiàn)在已經(jīng)知道和空白點(diǎn)是什么。背景資料應(yīng)注明現(xiàn)在相關(guān)研究及系統(tǒng)綜述。證實(shí)性研究：申請(qǐng)者應(yīng)提交部分有效科學(xué)依據(jù)，包含預(yù)研情況、文件綜述、臨床前研究結(jié)果或本課題組既往所做和此次申請(qǐng)直接相關(guān)研究工作，充足說(shuō)明申請(qǐng)此項(xiàng)課題意義和研究基礎(chǔ)。6.2目標(biāo)觀察性研究：描述很好目標(biāo)會(huì)具體指明人群、暴露和結(jié)局、將要估量參數(shù)，能夠表述成具體假說(shuō)或以問題形式出現(xiàn)。如：探討矽肺病宿主原因（文化程度、行為原因）、環(huán)境原因（居住條件、家庭和睦、經(jīng)濟(jì)情況、負(fù)性事件）和矽肺易感性關(guān)系。證實(shí)性研究：通常分為關(guān)鍵目標(biāo)和次要目標(biāo)，推薦一個(gè)研究盡可能處理一個(gè)問題。如：本研究關(guān)鍵目標(biāo)是和鹽酸曲馬多緩釋片比較，評(píng)定###對(duì)于經(jīng)非甾體類止痛藥品診療療效欠佳而需要阿片類藥品控制疼痛中度至重度肌肉骨骼源性疼痛患者診療有效性和安全性。6.3設(shè)計(jì)6.3.1研究現(xiàn)場(chǎng)或研究人群觀察性研究：研究現(xiàn)場(chǎng)：描述研究現(xiàn)場(chǎng)、具體場(chǎng)所和相關(guān)時(shí)間范圍（包含研究對(duì)象征集、暴露、隨訪和數(shù)據(jù)搜集時(shí)間）。研究現(xiàn)場(chǎng)信息包含研究對(duì)象征集地或起源（如選民名冊(cè)，門診登記，癌癥登記，或三級(jí)醫(yī)療中心）。研究具體場(chǎng)所包含到國(guó)家、城鎮(zhèn)及醫(yī)院等調(diào)查發(fā)生地。要寫明具體時(shí)間而不僅僅描述連續(xù)時(shí)期。研究對(duì)象：①隊(duì)列研究：描述選擇研究對(duì)象合格標(biāo)準(zhǔn)、源人群和選擇方法，描述隨訪方法；②病例對(duì)照研究：描述選擇確診病例和對(duì)照合格標(biāo)準(zhǔn)、源人群和選擇方法，描述選擇病例和對(duì)照原理；③橫斷面研究：描述選擇研究對(duì)象合格標(biāo)準(zhǔn)、源人群和選擇方法；④假如研究為配對(duì)研究，需描述配正確原因及分組百分比等如：“以本市某礦業(yè)企業(yè)兩個(gè)礦區(qū)在～由職業(yè)病診療機(jī)構(gòu)GBZ70-《塵肺病診療標(biāo)準(zhǔn)》診療Ⅰ期矽肺男性患者為病例組；依據(jù)2∶1配比條件，同性別、同工種、同班組、同工齡、年紀(jì)相差不超出3歲、攝胸片非矽肺接塵工人為對(duì)照組。”證實(shí)性研究：研究人群應(yīng)該是該臨床研究應(yīng)用目標(biāo)(總體)人群相關(guān)研究(樣本)人群。所以，在研究開始之前，研究者首先應(yīng)依據(jù)研究特征確定應(yīng)用適應(yīng)癥人群，并依據(jù)臨床研究特點(diǎn)和可能影響原因，制訂入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，以確定此次臨床試驗(yàn)研究人群。入選標(biāo)準(zhǔn)通常和年紀(jì)、性別、臨床診療和合并癥相關(guān)。排除標(biāo)準(zhǔn)通常是為了保護(hù)受試者安全性而進(jìn)行選擇。在設(shè)定入選排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)候要注意不要選擇過于寬泛人群（造成觀察不到期望臨床療效）；也不要選擇過于限制人群（限制了該臨床科研后期推廣）。6.3.2病人分組（是否隨機(jī)，隨機(jī)方法，是否設(shè)盲等）針對(duì)證實(shí)性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），在臨床研究中隨機(jī)化可確保組間比較均衡性；避免主觀選擇偏倚；是統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)療效和安全性堅(jiān)實(shí)理論基礎(chǔ)。在方案中，對(duì)于隨機(jī)描述可長(zhǎng)可短，但最好寫明誰(shuí)產(chǎn)生分配序列,誰(shuí)登記受試者,誰(shuí)分配受試者。如：隨機(jī)分組方案由統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員按分段方法產(chǎn)生，研究者依據(jù)方案要求負(fù)責(zé)納入受試者，當(dāng)受試者符合納入標(biāo)按時(shí)，由藥品管理人員根據(jù)就診次序發(fā)放對(duì)應(yīng)藥品給受試者進(jìn)行試驗(yàn)。正確應(yīng)用盲法，能夠最大效果達(dá)成隨機(jī)和評(píng)價(jià)正確客觀目標(biāo)，當(dāng)評(píng)價(jià)指標(biāo)為主觀結(jié)局指標(biāo)時(shí)，盲法應(yīng)用格外關(guān)鍵。即使是開放性試驗(yàn)，盲法也是能夠被應(yīng)用。如對(duì)于主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)采取第三方評(píng)價(jià)。在進(jìn)行盲法描述時(shí)，作者應(yīng)說(shuō)明對(duì)誰(shuí)使用盲法(如病人、醫(yī)生、評(píng)定者、監(jiān)測(cè)者或資料分析者),盲方法(如膠囊、片劑)及診療方法特點(diǎn)相同性(如外表、味道、給藥方法和模擬片應(yīng)用)。作者還應(yīng)解釋一些病人、醫(yī)生和評(píng)價(jià)者未采取盲法原因。6.3.3干預(yù)方法（何種干預(yù)預(yù)措、對(duì)照選擇等）針對(duì)證實(shí)性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），作者應(yīng)具體描述干預(yù)方法包含對(duì)照方法,還應(yīng)具體描述撫慰劑特征及怎樣偽裝。對(duì)于對(duì)照“常規(guī)干預(yù)方法”或聯(lián)合干預(yù)方法更應(yīng)具體描述。在臨床試驗(yàn)中設(shè)置對(duì)照組關(guān)鍵目標(biāo)，就是能夠?qū)⑺芯扛深A(yù)原因給患者帶來(lái)效應(yīng)（癥狀、體征或其它病情改變）和其診療過程中其它原因，如疾病自然進(jìn)展、研究者或患者期望、其它診療方法等非研究原因造成效應(yīng)區(qū)分開來(lái)。而對(duì)照選擇會(huì)影響到對(duì)試驗(yàn)推理，被招募受試者類型和募集速度，研究結(jié)果公眾可信度等方面?，F(xiàn)在比較常見對(duì)照有撫慰劑和陽(yáng)性藥對(duì)照兩種。方案中應(yīng)寫明選擇該對(duì)照原因。方案中應(yīng)描述對(duì)于研究藥品管理要求，比如藥品儲(chǔ)存、運(yùn)輸、交接、發(fā)放藥品、回收藥品、藥品容器、標(biāo)簽和藥品管理統(tǒng)計(jì)要求。6.3.4隨訪計(jì)劃（隨訪周期和內(nèi)容）不管對(duì)于觀察性研究還是證實(shí)性研究，只要是有隨訪研究，全部需說(shuō)明臨床試驗(yàn)連續(xù)時(shí)間及其確定理由。以步驟圖或文字形式，具體說(shuō)明每一步驟試驗(yàn)操作情況及隨訪時(shí)間，檢驗(yàn)項(xiàng)目等。如：6.3.5關(guān)鍵測(cè)量指標(biāo)或結(jié)局指標(biāo)選擇和確定觀察性研究：明確定義結(jié)局、暴露、估計(jì)因子、潛在混雜因子和效應(yīng)修飾因子（假如可能，給出診療標(biāo)準(zhǔn)）。如：“病例組和對(duì)照組均采取統(tǒng)一矽肺宿主、環(huán)境影響原因調(diào)查表。由本研究組（經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)）人員經(jīng)過入戶直接問詢方法調(diào)查。由被調(diào)查本人回復(fù)調(diào)查內(nèi)容。調(diào)查項(xiàng)目有通常情況：姓名、年紀(jì)、民族、婚姻。宿主原因：文化程度（高中以上、初中以下）、個(gè)人行為（有沒有嗜煙、酒）。環(huán)境原因：居住條件（很好：人均10平方米及以上；較差：人均9.9平方米以下或簡(jiǎn)易棚居住者）、家庭和睦（和睦：無(wú)離婚史、無(wú)家庭暴力史；不和睦：有過離婚史及家庭暴力發(fā)生）、經(jīng)濟(jì)情況（好：家庭組員人均月收入500元及以上者；差：家庭組員人均月收入499元以下者）、家庭負(fù)性事件（被調(diào)查者在近內(nèi)有沒有家庭組員逝世或傷病住院）?！弊C實(shí)性研究：關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)是估算樣本量關(guān)鍵指標(biāo)，在方案中關(guān)鍵指標(biāo)應(yīng)充足匯報(bào)。對(duì)于次要指標(biāo)也應(yīng)列出完整定義。而且作者應(yīng)充足描述關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)測(cè)量方法，并說(shuō)明為提升測(cè)量可信度是否采取了特殊方法。結(jié)局指標(biāo)通常分為有效性指標(biāo)：關(guān)鍵、次要指標(biāo)；安全性指標(biāo)：不良事件、試驗(yàn)室檢驗(yàn)、生命體征檢驗(yàn)等。如：“關(guān)鍵療效指標(biāo)：陽(yáng)性癥狀4項(xiàng)指標(biāo)刀割樣痛、燒灼感、針刺痛、麻木總體癥狀評(píng)分(TotalSymptomsScore,TSS)改善情況。次要療效指標(biāo)：①周圍神經(jīng)機(jī)能臨床檢驗(yàn)改變?cè)u(píng)價(jià)②糖尿病病情控制指標(biāo)（空腹靜脈血糖、糖化血紅蛋白和空腹胰島素）改變”。6.3.6樣本量計(jì)算和推理包含新診療、診療、評(píng)定及其它干預(yù)方法臨床研究，激勵(lì)設(shè)置預(yù)試驗(yàn)，以評(píng)定新方法安全性，在證實(shí)安全性基礎(chǔ)上再進(jìn)行有效性等方面評(píng)定。觀察性研究樣本量計(jì)算依靠于研究背景。通常在研究計(jì)劃早期計(jì)算樣本量，這種計(jì)算不確定性高于證實(shí)性研究中樣本量估算，不過仍激勵(lì)申辦者正式合適地匯報(bào)樣本量計(jì)算。其它情況下，作者應(yīng)該指明樣本大小確實(shí)定方法。在證實(shí)性研究中所需樣本量和研究目標(biāo)、觀察指標(biāo)性質(zhì)、個(gè)體間變異程度相關(guān)，還和假設(shè)檢驗(yàn)具體內(nèi)容和I、II型誤差、組間客觀差異大小相關(guān)，不一樣類型研究設(shè)計(jì)對(duì)樣本量也有影響。而以上參數(shù)，能夠經(jīng)過同類研究文件回顧或是小樣本預(yù)調(diào)查而取得。樣本量描述舉例以下：為評(píng)價(jià)##藥診療骨骼源性疼痛患者有效性和安全性，為陽(yáng)性對(duì)照藥平行設(shè)計(jì)，采取非劣效性評(píng)價(jià)方法。假設(shè)檢驗(yàn)為：其中,和μT和μC分別為試驗(yàn)藥和對(duì)照藥診療后疼痛評(píng)分相對(duì)于基線差值；δ為非劣效界值。單組樣本計(jì)算公式以下，單側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.025，power定為85%。依據(jù)公式n=每組樣本量；σ=標(biāo)準(zhǔn)差；Ζ1-α=Ζ0.975=1.96；Ζ1-β=Ζ0.85=1.04。依據(jù)已經(jīng)有研究文件報(bào)道σ取3.5，δ取1.5，帶入上述公式，以下：計(jì)算得每組需要樣本98例，兩組病例按1：1分配，考慮30%脫落率，則需入選260-280例病人，以確保200例病人完成試驗(yàn)。6.4數(shù)據(jù)管理6.4.1數(shù)據(jù)錄入（選擇紙質(zhì)/電子統(tǒng)計(jì)表格，是否雙錄入，是否電子化數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)等）應(yīng)具體描述數(shù)據(jù)起源和數(shù)據(jù)傳輸過程和手段，若有中心試驗(yàn)室，也應(yīng)寫明中心試驗(yàn)室數(shù)據(jù)導(dǎo)入數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)過程。如：研究者依據(jù)受試者原始觀察統(tǒng)計(jì)，將數(shù)據(jù)立即、完整、正確、清楚地載入病例匯報(bào)表。經(jīng)過監(jiān)察員審核、簽字后調(diào)查表應(yīng)立即送交臨床研究數(shù)據(jù)管理員。錄入采取對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)雙人雙機(jī)錄入，以后對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行兩遍比對(duì)，期間若發(fā)覺問題立即通知監(jiān)查員，要求研究者做出回復(fù)。她們之間多種疑問及解答交換應(yīng)該采取疑問表形式，疑問表應(yīng)保留備查。6.4.2數(shù)據(jù)核查和管理內(nèi)容和方法需在方案中寫清數(shù)據(jù)核查關(guān)鍵點(diǎn)和過程，和對(duì)數(shù)據(jù)鎖定要求。如：當(dāng)全部病例匯報(bào)表經(jīng)雙份輸入并查對(duì)無(wú)誤后，由數(shù)據(jù)管理員寫出數(shù)據(jù)庫(kù)檢驗(yàn)匯報(bào)，其內(nèi)容包含研究完成情況（含脫落受試者清單）、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)、完整性檢驗(yàn)、邏輯一致性檢驗(yàn)、離群數(shù)據(jù)檢驗(yàn)、時(shí)間窗檢驗(yàn)、合并用藥檢驗(yàn)、不良事件檢驗(yàn)等。在審核會(huì)議上，由關(guān)鍵研究者、申辦單位代表、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計(jì)人員對(duì)受試者簽署知情同意書、數(shù)據(jù)庫(kù)檢驗(yàn)匯報(bào)中提出問題做出決議，寫出審核匯報(bào)，數(shù)據(jù)庫(kù)同時(shí)將被鎖定。6.4.3數(shù)據(jù)存檔如：病例匯報(bào)表在按要求完成數(shù)據(jù)錄入和核查后，按編號(hào)次序歸檔保留，并填有檢索目錄等，以備查考。電子數(shù)據(jù)文件包含數(shù)據(jù)庫(kù)、檢驗(yàn)程序、分析程序、分析結(jié)果、編碼本和說(shuō)明文件等，應(yīng)分類保留，并有多個(gè)備份保留于不一樣磁盤或統(tǒng)計(jì)介質(zhì)上，妥善保留，預(yù)防損壞。全部原始檔案應(yīng)按對(duì)應(yīng)要求內(nèi)期限保留。6.5統(tǒng)計(jì)分析觀察性研究：①描述全部統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，包含控制混雜方法。②描述亞組和交互作用檢驗(yàn)方法。③描述缺失值處理方法。④隊(duì)列研究：假如可能，解釋失訪處理方法；病例對(duì)照研究：假如可能，解釋病例和對(duì)照匹配方法；橫斷面研究：假如可能，描述依據(jù)抽樣策略確定統(tǒng)計(jì)方法。⑤描述敏感度分析。證實(shí)性研究：①描述統(tǒng)計(jì)分析人群：明確說(shuō)明對(duì)多種類型偏離方案、病例退出及缺失值處理方法，依據(jù)意向性分析（Intention-to-Treat，簡(jiǎn)稱ITT）基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)鍵指標(biāo)分析應(yīng)包含全部隨機(jī)化受試者，不管其是否完成試驗(yàn)。所以，常采取全分析集進(jìn)行分析。②描述缺失值處理方法：在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)缺失值估量，能夠采取最靠近一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)，如在評(píng)價(jià)磁療儀減輕疼痛隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，有一病例在隨機(jī)入組診療2周后失訪，試驗(yàn)評(píng)價(jià)終點(diǎn)是診療后4周，這例患者療效指標(biāo)可采取第2周隨訪時(shí)所統(tǒng)計(jì)觀察值。③描述具體統(tǒng)計(jì)方法，包含基線分析、關(guān)鍵療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)、依從性指標(biāo)等分析標(biāo)準(zhǔn)。6.6安全性評(píng)價(jià)不管是觀察性研究還是證實(shí)性研究，尤其是在有干預(yù)情況下，全部應(yīng)該對(duì)安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)臨床研究中出現(xiàn)顯著不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)十分關(guān)鍵。應(yīng)該盡可能綜合從這些病人中搜集相關(guān)安全信息。在分析過程中全部安全變量全部應(yīng)該引發(fā)足夠重視，應(yīng)該仔細(xì)統(tǒng)計(jì)全部出現(xiàn)不良事件。尤其應(yīng)該匯報(bào)那些造成了入院診療，住院時(shí)間延長(zhǎng)和另外進(jìn)行手術(shù)或內(nèi)科診療或死亡事件。6.6.1不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）概念不良事件是病人或臨床試驗(yàn)受試者接收一個(gè)診療后出現(xiàn)不良醫(yī)學(xué)事件,但并不一定和診療有因果關(guān)系，它可能是新疾病、診療時(shí)癥狀或體征惡化、伴隨疾病惡化、對(duì)照藥品作用或和參與該試驗(yàn)無(wú)關(guān)。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按和受試產(chǎn)品肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)等五級(jí)評(píng)價(jià)，前三者計(jì)為不良反應(yīng)發(fā)生率。嚴(yán)重不良事件是臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生需住院診療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、對(duì)器官功效產(chǎn)生永久損傷、危及生命或死亡、致癌、致畸、致出生缺點(diǎn)等事件。6.6.2不良事件匯報(bào)如發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件或關(guān)鍵不良事件，不管是否和研究干預(yù)相關(guān)，也不管是否已實(shí)施干預(yù)操作，均必需在發(fā)生/獲知二十四小時(shí)內(nèi)經(jīng)過電話／傳真通知申辦者。6.7受試者保護(hù)（知情同意、受試者利益和風(fēng)險(xiǎn)、保密、利益沖突等倫理考慮）在試驗(yàn)方案及受試者知情同意書未提交并取得北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意之前，試驗(yàn)不得開始。假如進(jìn)行方案修訂，只有對(duì)應(yīng)修訂部分及修訂知情同意書(假如存在)經(jīng)倫理委員會(huì)審閱并獲同意后才能開始實(shí)施，并要求將北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批件復(fù)印件提供給臨床監(jiān)查員。假如方案修訂意在降低受試者明確危險(xiǎn)，則能夠立即實(shí)施，但必需立即提交相關(guān)部門及倫理委員會(huì)立案。依據(jù)中國(guó)相關(guān)法規(guī)要求，試驗(yàn)開始前，研究者應(yīng)就研究背景、性質(zhì)、意義、步驟、受益、風(fēng)險(xiǎn)、賠償、損傷賠償、退出等向受試者作出書面和口頭解釋，必需取得每一位受試者(或受試者法定代理人)簽署知情同意書。知情同意書要標(biāo)明日期，知情同意書及其副本由研究者和受試者分別保留。知情同意書設(shè)計(jì)可參考北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)提供《知情同意書模板》。6.8研究管理研究關(guān)鍵步驟質(zhì)量控制，如臨床研究過程質(zhì)量控制、試驗(yàn)室步驟、數(shù)據(jù)管理質(zhì)量控制，人員培訓(xùn)等。6.8.1方案修改（定義項(xiàng)目開始后方案修改標(biāo)準(zhǔn)及步驟）可能因?yàn)楸O(jiān)查人員發(fā)覺不遵守入選標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)象連續(xù)存在造成了改變，也可能是因?yàn)槿脒x標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格造成了招募人數(shù)過低。研究方案中對(duì)于這部分改變進(jìn)行修訂應(yīng)該考慮到任何統(tǒng)計(jì)學(xué)上影響，如，因?yàn)槭录l(fā)生率改變