血脂異常和脂蛋白異常血癥培訓課件

血脂異常和脂蛋白異常血癥作者:趙家軍單位:山東大學附屬省立醫(yī)院第二十四章血脂異常和脂蛋白異常血癥2血脂異常和脂蛋白異常血癥第一節(jié)概述第二節(jié)病因和發(fā)病機制第三節(jié)臨床表現(xiàn)第四節(jié)診斷和鑒別診斷第五節(jié)治療3血脂異常和脂蛋白異常血癥重點難點熟悉了解掌握分型、臨床表現(xiàn)、診斷標準和治療原則脂蛋白分類、篩查標準和常用藥物危險評估的方法、藥物聯(lián)用原則和特殊人群血脂管理4血脂異常和脂蛋白異常血癥血脂異常概述第一節(jié)5血脂異常和脂蛋白異常血癥血脂異常（dyslipidemia）通常指血清中膽固醇（CH）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低。由于在血漿中脂質(zhì)以脂蛋白的形式存在，血脂異常表現(xiàn)為脂蛋白異常血癥（dyslipoproteinemia）血脂異常概述血脂和脂蛋白內(nèi)科學（第9版）6血脂異常和脂蛋白異常血癥血脂是血漿中的中性脂肪（CH和TG）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇等）的總稱載脂蛋白是脂質(zhì)轉(zhuǎn)運的載體，參與脂代謝相關(guān)酶活性的調(diào)節(jié)及細胞膜受體的識別和結(jié)合。已發(fā)現(xiàn)有20多種載脂蛋白，按組成分為ApoA、ApoB、ApoC、ApoD、ApoE血漿脂蛋白是由載脂蛋白和CH、TG、磷脂（PL）等組成的球形大分子復合物。血漿脂蛋白分為6類：乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）及脂蛋白（a）[Lp（a）]內(nèi)科學（第9版）血脂和脂蛋白7血脂異常和脂蛋白異常血癥分類水合密度（g/ml）顆粒直徑（nm）主要脂質(zhì)成分主要載脂蛋白來源功能CM＜0.95080~500TGB48、A1、A2小腸合成轉(zhuǎn)運外源性TG到外周組織VLDL0.950~1.00630~80TGB100、E、Cs肝臟合成轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TG到外周組織IDL1.006~1.01927~30TG、CHB100、EVLDL分解代謝LDL前體，部分經(jīng)肝臟代謝LDL1.019~1.06320~27CHB100VLDL和IDL分解代謝轉(zhuǎn)運CH到外周組織，經(jīng)LDL受體介導其攝取和利用，與ASCVD直接相關(guān)HDL1.063~1.2108~10CH、PLA1、A2、Cs肝臟和小腸合成逆向轉(zhuǎn)運CH，HDL-C與ASCVD負相關(guān)Lp（a）1.055~1.08526CHB100、（a）Apo（a）和LDL形成的復合物可能與ASCVD相關(guān)脂蛋白的主要特性和功能內(nèi)科學（第9版）8血脂異常和脂蛋白異常血癥血脂異常的分類表型分類類型TCTGCMVLDLLDL風險I

易發(fā)胰腺炎IIa

易發(fā)冠心病IIb

易發(fā)冠心病III

易發(fā)冠心病IV

易發(fā)冠心病V

易發(fā)胰腺炎脂蛋白異常血癥表型分類注：

水平升高；

水平正常；

水平降低內(nèi)科學（第9版）9血脂異常和脂蛋白異常血癥病因分類原發(fā)性血脂異常原發(fā)性血脂異常占血脂異常的絕大多數(shù)，由遺傳基因缺陷與環(huán)境因素相互作用引起。由基因缺陷所致的血脂異常多具有家族聚集性，通常稱為家族性高脂血癥。原因不明的稱為散發(fā)性或多基因性脂蛋白異常血癥繼發(fā)性血脂異常由其它疾病如甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、腎病綜合征等，或某些藥物如利尿劑、糖皮質(zhì)激素等所引起的繼發(fā)性血脂異常內(nèi)科學（第9版）血脂異常的分類10血脂異常和脂蛋白異常血癥內(nèi)科學（第9版）臨床分類注：

水平升高；

水平正常；

水平降低11血脂異常和脂蛋白異常血癥病因與發(fā)病機制第二節(jié)12血脂異常和脂蛋白異常血癥原發(fā)性血脂異常原因不明，是遺傳與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。大部分原發(fā)性血脂異常存在單一或多個基因突變，環(huán)境因素包括不良飲食習慣、運動不足、肥胖、年齡、吸煙及酗酒等內(nèi)科學（第9版）原發(fā)性血脂異常13血脂異常和脂蛋白異常血癥甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、肝腎疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨髓瘤、多囊卵巢綜合癥、過量飲酒等可引起繼發(fā)性血脂異常，上述疾病通過不同機制影響脂質(zhì)或脂蛋白的合成、轉(zhuǎn)運或代謝等環(huán)節(jié)某些藥物長期應用可引起繼發(fā)性血脂異常，如噻嗪類利尿劑可引起血清總膽固醇（TC）、TG、VLDL及LDL升高，HDL降低；非選擇性β受體阻滯劑可引起血清TG、LDL-C升高，HDL-C降低。長期大量使用糖皮質(zhì)激素可促進脂肪分解，引起血漿TC和TG水平升高內(nèi)科學（第9版）繼發(fā)性血脂異常14血脂異常和脂蛋白異常血癥臨床表現(xiàn)第三節(jié)15血脂異常和脂蛋白異常血癥黃色瘤是一種異常的局限性皮膚隆起，由脂質(zhì)局部沉積引起，顏色可為黃色、橘黃色或棕紅色，多呈結(jié)節(jié)、斑塊或丘疹形狀，質(zhì)地柔軟，最常見于眼瞼周圍。血脂異常病人可出現(xiàn)角膜環(huán)，位于角膜外緣呈灰白色或白色，由角膜脂質(zhì)沉積所致，常發(fā)生于40歲以下。嚴重的高TG血癥可出現(xiàn)脂血癥眼底改變內(nèi)科學（第9版）黃色瘤、早發(fā)性角膜環(huán)和眼底改變16血脂異常和脂蛋白異常血癥脂質(zhì)在血管內(nèi)皮下沉積引起動脈粥樣硬化，導致心腦血管和周圍血管病變。某些家族性血脂異?？捎谇啻浩谇鞍l(fā)生冠心病，甚至心肌梗死。嚴重的高CH血癥可出現(xiàn)游走性多關(guān)節(jié)炎。嚴重的高TG血癥（＞10mmol/L）可引起急性胰腺炎內(nèi)科學（第9版）動脈粥樣硬化17血脂異常和脂蛋白異常血癥診斷與鑒別診斷第四節(jié)18血脂異常和脂蛋白異常血癥詳細詢問病史，包括飲食和生活習慣、引起繼發(fā)性血脂異常的相關(guān)病史、引起血脂異常的用藥史以及家族史。體格檢查需注意有無黃色瘤、角膜環(huán)和脂血癥眼底改變等。血脂異常的診斷采用《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》關(guān)于我國血脂合適水平及異常分層標準（mmol/L）診斷內(nèi)科學（第9版）19血脂異常和脂蛋白異常血癥血脂異常診斷及分層標準類型TCTGCMVLDLLDL分層TCLDL-CHDL-C非-HDL-CTG理想水平<2.6<3.4合適水平<5.2<3.4<4.1<1.7邊緣升高5.2～6.193.4～4.094.1～4.891.7～2.29升高≥6.2≥4.1≥4.9≥2.3降低<1.0診斷內(nèi)科學（第9版）20血脂異常和脂蛋白異常血癥鑒別診斷甲狀腺功能減退癥（甲減）：甲減病人常伴發(fā)血脂異常，多表現(xiàn)為IIa型（單純高膽固醇血癥）或IIb型（混合型高脂血癥）?甲減對TC及LDL-C影響最大，對TG?HDL-C及VLDL影響較小?甲減引起血脂異常的主要機制是，甲狀腺激素分泌減少導致LDL-C攝取減少、CH合成增加和轉(zhuǎn)化減少。TSH可以直接調(diào)控脂質(zhì)代謝，促進CH和TG合成、抑制CH轉(zhuǎn)化。甲減的診斷主要通過實驗室檢查，血清TSH水平升高、甲狀腺激素（T3、T4）水平降低內(nèi)科學（第9版）21血脂異常和脂蛋白異常血癥鑒別診斷庫欣綜合征：本病引起的血脂異常多表現(xiàn)為IIb型（混合型高脂血癥）。腎上腺糖皮質(zhì)激素可以動員脂肪、促進TG分解；同時刺激胰島β細胞分泌胰島素，促進脂肪合成。庫欣綜合征脂肪動員和合成均增加，但促進合成作用更強，導致脂肪總量增加。本病診斷主要根據(jù)典型癥狀和體征，如向心性肥胖、紫紋、毛發(fā)增多、性功能障礙等。實驗室診斷包括血皮質(zhì)類固醇升高并失去晝夜變化節(jié)律、尿17-羥皮質(zhì)類固醇排出量顯著增高、小劑量地塞米松抑制試驗不能被抑制內(nèi)科學（第9版）22血脂異常和脂蛋白異常血癥腎病綜合征：高脂血癥是腎病綜合征臨床特征之一，其特點是幾乎所有血脂和脂蛋白成分均增加，TC、LDL-C、sLDL、ApoB、ApoC2、ApoE、Lp（a）等均有不同程度升高，TG和VLDL可能升高，HDL正?；蛏韵陆?。腎病綜合征引起血脂異常的主要機制是低白蛋白血癥導致脂蛋白合成增加、分解減少。本病診斷主要根據(jù)大量蛋白尿（＞3.5g/d）和低白蛋白血癥（＜30g/L）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：SLE引起的血脂異常與免疫炎癥反應有關(guān)，自身抗體與肝素結(jié)合，抑制脂蛋白酶活性，減慢VLDL清除。SLE診斷主要根據(jù)：臨床表現(xiàn)，如皮損、心肝腎等臟器損害；自身抗體檢查，包括抗核抗體（ANA）、抗雙鏈脫氧核糖核酸（dsDNA）抗體、抗可溶性抗原（ENA）抗體等；皮膚和腎臟組織病理學檢查，皮膚狼瘡帶試驗陽性和“滿堂亮”腎小球鑒別診斷內(nèi)科學（第9版）23血脂異常和脂蛋白異常血癥治療第五節(jié)24血脂異常和脂蛋白異常血癥治療原則根據(jù)ASCVD危險程度決定干預策略進行危險評估時，已診斷ASCVD者為極高危人群；符合以下條件之一者為高危人群LDL-C≥4.9mmol/L1.8mmol/L≤LDL-C＜4.9mmol/L且年齡≥40歲的糖尿病病人。不具有上述情況的個體，在決定是否需要調(diào)脂治療前，應根據(jù)LDL-C或TC水平、有無高血壓及其他ASCVD危險因素進行未來10年間ASCVD總體發(fā)病危險評估，并按照ASCVD10年發(fā)病平均危險進行危險分層，將＜5%，5%～9%及≥10%分別定義為低危、中危及高危內(nèi)科學（第9版）25血脂異常和脂蛋白異常血癥此外，對ASCVD10年發(fā)病危險為中危且年齡低于55歲的人群，建議進行ASCVD余生危險評估，以便對高危個體早期干預。上述人群中，如存在以下危險因素≥2項，其ASCVD余生危險為高危收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥100mmHg非-HDL-C≥5.2mmol/LHDL-C＜1.0mmol/L體重指數(shù)（BMI）≥28kg/m2吸煙內(nèi)科學（第9版）治療原則26血脂異常和脂蛋白異常血癥將降低LDL-C作為首要干預靶點危險等級LDL-C非-HDL-C低危、中危＜3.4＜4.1高危＜2.6＜3.4極高危＜1.8＜2.6不同ASCVD危險人群降LDL-C/非-HDL-C治療達標值（mmol/L）內(nèi)科學（第9版）治療原則27血脂異常和脂蛋白異常血癥調(diào)脂首選他汀類藥物建議根據(jù)病人血脂基線水平使用中等強度他汀作為起始劑量，根據(jù)個體療效和耐受情況調(diào)整劑量；若TC水平不能達標，考慮與其它藥物（如依折麥布）聯(lián)合使用，可獲得安全有效的調(diào)脂效果經(jīng)他汀治療后，如非-HDL-C仍不達標，可考慮與貝特類藥物或高純度魚油制劑聯(lián)合使用。當血清TG≥1.7mmol/L時，首先應用非藥物干預措施，包括治療性飲食、減輕體重、減少飲酒、戒烈性酒等。對于嚴重高TG血癥（空腹TG≥5.7mmol/L）病人，應首先考慮使用降TG和VLDL-C的藥物（如貝特類、高純度魚油或煙酸）。對于HDL-C＜1.0mmol/L病人，主張控制飲食和改善生活方式內(nèi)科學（第9版）治療原則28血脂異常和脂蛋白異常血癥治療性生活方式干預血脂異常明顯受飲食和生活方式影響?？刂骑嬍澈透纳粕罘绞绞侵委熝惓５幕A措施。無論是否選擇藥物治療，都必須堅持生活方式干預飲食控制：改善飲食結(jié)構(gòu)，根據(jù)病人血脂異常的程度、分型以及性別、年齡和勞動強度等制訂食譜增加運動：每天30min中等強度代謝運動，每周5～7天，保持合適的體重指數(shù)（BMI:20.0～23.9kg/m2）。對于ASCVD病人應通過運動負荷試驗充分評估其安全性其他：戒煙、限鹽、限制飲酒、禁烈性酒內(nèi)科學（第9版）29血脂異常和脂蛋白異常血癥藥物治療他汀類：他汀類藥物競爭性抑制體內(nèi)CH合成限速酶（HMG-CoA還原酶）活性，減少CH合成，同時上調(diào)細胞表面LDL受體，加速LDL分解代謝，還可抑制VLDL合成?？娠@著降低血清TC、LDL-C和ApoB，也在一定程度上降低TG，并輕度升高HDL-C。他汀類降低冠心病死亡率和病人總死亡率。他汀治療后，LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件相對危險降低20%。他汀治療也能使基線CH不高的高危人群受益他汀類藥物適用于高CH血癥、混合性高脂血癥和ASCVD。目前國內(nèi)臨床常用的他汀和每天劑量范圍：洛伐他?。╨ovastatin，10～80mg），辛伐他?。╯imvastatin，5～40mg），普伐他?。╬ravastatin，10～40mg），氟伐他?。╢luvastatin，10～40mg），阿托伐他?。╝torvastatin，10～80mg），瑞舒伐他?。╮osuvastatin，10～20mg）。不同種類與劑量的他汀降CH幅度存在較大差別內(nèi)科學（第9版）30血脂異常和脂蛋白異常血癥藥物治療腸道CH吸收抑制劑依折麥布（ezetimibe）口服后被迅速吸收，結(jié)合成依折麥布葡萄醛甘酸，作用于小腸細胞刷狀緣，抑制膽固醇和植物固醇吸收。適用于高CH血癥和以TC升高為主的混合性高脂血癥，單藥或與他汀類聯(lián)合使用內(nèi)科學（第9版）31血脂異常和脂蛋白異常血癥普羅布考普羅布考（probucol）滲入到LDL顆粒核心中影響脂蛋白代謝，促進LDL通過非受體途徑清除，降低TC和LDL-C。普羅布考明顯降低HDL-C，但被認為可改變后者的結(jié)構(gòu)和代謝，提高其逆向轉(zhuǎn)運CH的能力。適用于高CH血癥，尤其是HoFH和黃色素瘤病人膽酸螯合劑屬堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽汁酸不可逆結(jié)合，阻斷膽酸的腸肝循環(huán)，促使膽汁酸隨糞便排出，減少CH的重吸收。適用于高CH血癥和以TC升高為主的混合性高脂血癥內(nèi)科學（第9版）藥物治療32血脂異常和脂蛋白異常血癥高純度魚油制劑魚油主要成分為n-3長鏈多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，其調(diào)脂機制尚不清楚，降低TG和輕度升高HDL-C，對TC和LDL-C無影響。適用于高TG血癥和以TG升高為主的混合型高脂血癥新型調(diào)脂藥物ApoB100合成抑制劑：米泊美生（mipomersen）是針對ApoBmRNA的反義寡核苷酸，通過抑制ApoB轉(zhuǎn)錄減少VLDL合成和分泌，可使LDL降低25%內(nèi)科學（第9版）藥物治療34血脂異常和脂蛋白異常血癥新型調(diào)脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑：通過抑制PCSK9阻止LDL受體降解，從而促進LDL-C的清除。臨床研究顯示，PCSK9單抗單獨或與他汀聯(lián)合使用均明顯降低血清LDL-C（40%～70%），同時改善HDL-C、Lp（a）等指標微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑：洛美他派（lomitapide）于2012年被FDA批準上市，主要用于治療HoFH，可使LDL-C降低達40%。不良反應發(fā)生率較高，主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高和脂肪肝內(nèi)科學（第9版）藥物治療35血脂異常和脂蛋白異常血癥中藥治療基本原則是化痰、活血、理氣。具有調(diào)脂作用的中藥有山楂、苦丁、絞股藍、石菖蒲等，可選用具有降脂作用的中成藥有血脂康、脂必妥、蒲參膠囊等。中藥可與其它調(diào)脂藥物聯(lián)用調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用聯(lián)合應用的優(yōu)勢在于提高血脂達標率和降低不良反應發(fā)生率。聯(lián)合方案須依據(jù)病人血脂異常的分型、藥物調(diào)脂作用機制以及藥物的其他作用特點等制定，多由他汀類與另一種作用機制不同的調(diào)脂藥物組成他汀類與依折麥布：高CH血癥病人如對中等強度他汀治療血脂不達標或不耐受，可考慮聯(lián)合應用依折麥布內(nèi)科學（第9版）藥物治療36血脂異常和脂蛋白異常血癥調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用他汀類與貝特類：他汀類與貝特類聯(lián)用能更有效降低LDL-C和TG水平，同時升高HDL-C，尤其適用于高危心血管病病人他汀治療后仍存在TG或HDL-C控制不佳者。他汀與非諾貝特聯(lián)用可使高TG伴低HDL-C血癥病人心血管獲益他汀與n-3脂肪酸可用于治療混合型高脂血癥，不增加各自的不良反應。由于大劑量n-3不飽和脂肪酸可增加出血風險，不宜長期應用內(nèi)科學（第9版）藥物治療37血脂異常和脂蛋白異常血癥脂蛋白血漿置換是FH（尤其是HoFH）的重要輔助治療措施，可使LDL-C降低55%～70%。最佳治療頻率為每周1次。也用于極個別對他汀類藥物過敏或不能耐受的嚴重難治性高膽固醇血癥者。該治療價格昂貴，有創(chuàng)且存在感染風險手術(shù)治療對極嚴重的高膽固醇血癥，如HoFH或?qū)λ幬餆o法耐受的嚴重高膽固醇血癥病人，可考慮手術(shù)治療，包括部分回腸末段切除術(shù)、門腔靜脈分流術(shù)和肝臟移植術(shù)等內(nèi)科學（第9版）其他治療措施38血脂異常和脂蛋白異常血癥調(diào)脂治療一般是長期的，甚至是終生的。不同個體對同一治療措施或藥物的療效和副作用差異很大，應嚴密監(jiān)測血脂水平及其它相關(guān)指標。非藥物治療者，開始3～6個月應復查血脂，如達標則繼續(xù)非藥物治療，但仍需每6～12個月復查1次。首次服用調(diào)脂藥物者，應于用藥6周內(nèi)復查血脂、轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶；如血脂達標且無不良反應，逐步減為每6～12個月復查1次；如血脂未達標且無不良反應，每3個月復查1次。如治療3～6個月血脂仍未達標，應調(diào)整藥物劑量或種類，或聯(lián)合應用不同作用機制的調(diào)脂藥物。每次調(diào)整藥物種類或劑量均需在6周內(nèi)復查血脂、轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶內(nèi)科學（第9版）治療過程的監(jiān)測39血脂異常和脂蛋白異常血癥特殊人群血脂異常的管理糖尿病糖尿病合并血脂異常主要表現(xiàn)為TG升高、HDL-C降低、LDL-C升高或正常。調(diào)脂治療可以顯著降低糖尿病病人發(fā)生心血管事件的危險。糖尿病病人血脂異常應按照ASCVD危險評估流程進行危險分層干預管理，并根據(jù)心血管疾病危險程度確定LDL-C達標值。40歲及以上糖尿病病人血清LDL-C水平應控制在2.6mmol/L以下、HDL-C在1.0mmol/L以上。用藥首選他汀類藥物，如合并高TG伴或不伴低HDL-C者，可采用他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應用內(nèi)科學（第9版）40血脂異常和脂蛋白異常血癥特殊人群血脂異常的管理高血壓調(diào)脂治療能夠使多數(shù)高血壓病人獲益，特別是在減少冠心病事件方面。對于收縮壓＞143.5mmHg的亞組人群，他汀與降壓藥聯(lián)合應用，使心血管危險下降更為顯著。中等危險的高血壓病人均應啟動他汀治療，根據(jù)不同危險程度確定調(diào)脂達標值內(nèi)科學（第9版）41血脂異常和脂蛋白異常血癥代謝綜合征代謝綜合征的主要防治目標是預防ASCVD以及2型糖尿病，對已有ASCVD者要預防心血管事件再發(fā)。原則上應先啟動生活方式治療，如果不能達標，則應針對各個組份采取相應藥物治療