藥物研究和開發(fā)概論培訓(xùn)課件

藥物研究和開發(fā)概論Chapter1IntroductionofdrugR&DreferenceHJSmithEd:SmithandWilliams,PrinciplesofMedicinalChemistry,2ndEd.2005MEWollfEd:Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery6thEd.2003《藥物化學(xué)原理》，彭師奇主編，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2006年《藥物生物利用度》，何仲貴等編譯，化學(xué)工業(yè)出版社，2006年《現(xiàn)代給藥系統(tǒng)》，陳大為、潘衛(wèi)三編，沈陽藥科大學(xué)出版社，2002年《藥物劑型和給藥體系》，江志強(qiáng)主譯，中國醫(yī)藥科技出版社，2003年《美國藥品申報與法規(guī)管理》，王建英編著，中國醫(yī)藥科技出版社，2005年《最新藥品注冊技術(shù)精講》，李鈞主編，化學(xué)工業(yè)出版社，2005年《中國藥品注冊管理辦法》，國家藥品監(jiān)督管理局2藥物研究和開發(fā)概論全球藥品銷售狀況全球暢銷藥品？暢銷藥品銷售總額排名前5的企業(yè)？五大治療領(lǐng)域？3藥物研究和開發(fā)概論2006年全球藥品銷售狀況2006年，全球藥品市場銷售額達(dá)6430億美元前50強(qiáng)藥物的總銷售額達(dá)到1638億美元，占全球藥品市場的25.5%。前10位品種的銷售額達(dá)到605億美元，占前50強(qiáng)藥物銷售總額的36.9%

排第一位的立普妥銷售額達(dá)到了128.9億美元可見，暢銷藥在醫(yī)藥市場中的地位舉足輕重

4藥物研究和開發(fā)概論2006年全球最暢銷藥物立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）：降血脂藥物---Pfizer已經(jīng)連續(xù)5年榮登最暢銷藥物榜首2001年其僅次于默沙東公司的拳頭產(chǎn)品、同為他汀類藥物舒降之（辛伐他汀，Zocor）名列第2位舒降之受到專利到期以及仿制藥競爭的影響，銷售額每況愈下，2006年僅有28億美元的貢獻(xiàn)，排在第24位舒利迭Seretide（氟替卡松/沙美特羅吸入劑，F(xiàn)luticasone/Salmeterol）:哮喘及慢性阻塞肺炎---GSK銷售額首次突破60億美元，排名第2位波利維Plavix（氯吡格雷，clopidogrel）：抗凝血藥---賽諾菲-安萬特公司（Sanofi-Aventis）由賽諾菲-安萬特公司（Sanofi-Aventis）研制，百時美施貴寶公司（Bristol-Myers

Squibb）獲得該藥在美國市場的銷售權(quán)，該藥2006年為兩家公司貢獻(xiàn)了61.9億美元的銷售收入第4位的美羅華（利妥昔單抗，Rituxan）、第5位的阿法依泊?。‥poetin

Alfa，Epogen）、第8位的赫賽汀（曲妥珠單抗，Herceptin）5藥物研究和開發(fā)概論2005年全球最暢銷藥物阿托伐他汀鈣，122億美元，HMG-CoA還原酶抑制劑（輝瑞）專利于2010年3月到期硫酸氫氯吡格雷，62.1億美元，血小板聚集抑制劑（葛蘭素史克）沙美特羅/氟替卡松，53.4億美元，β2受體激動劑和糖皮質(zhì)激素相結(jié)合（賽諾菲-安萬特，百時美施貴寶）苯磺酸氨氯地平，47.1億美元，鈣離子拮抗劑（輝瑞）埃索美拉唑鎂腸溶片，46.3億美元，質(zhì)子泵抑制劑（阿斯利康）辛伐他汀，44億美元，HMG-CoA還原酶抑制劑（默沙東）奧氮平，42億美元，多巴胺、組胺、5-HT受體拮抗劑（禮來）蘭索拉唑，40億美元，質(zhì)子泵抑制劑（武田）普伐他汀，38.2億美元，（專利過期）纈沙坦，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（諾華）6藥物研究和開發(fā)概論暢銷藥品銷售總額排名前5的企業(yè)

2006年輝瑞公司葛蘭素史克公司賽諾菲-安萬特公司阿斯利康公司羅氏公司7藥物研究和開發(fā)概論輝瑞公司2006年輝瑞公司業(yè)績?nèi)驎充N藥前50強(qiáng)中，輝瑞公司的產(chǎn)品占據(jù)了6個除了立普妥和絡(luò)活喜之外，還有抗抑郁藥左洛復(fù)（舍曲林，Zoloft）、抗關(guān)節(jié)炎藥西樂葆（塞來昔布，Celebrex）、勃起功能障礙治療藥萬艾可（西地那非，Viagra）和抗組胺藥仙特明（西替利嗪，Zyrtec）上述藥物總銷售收入高達(dá)251.35億美元8藥物研究和開發(fā)概論葛蘭素史克公司2006年葛蘭素史克公司業(yè)績?nèi)雵?0強(qiáng)排行榜的產(chǎn)品也有6個，總銷售收入為167.1億美元除了排在第2位的抗哮喘藥Advair/Seretide和第20位的2型糖尿病治療藥文迪雅（羅格列酮，Avandia/Avandamet）外，其余產(chǎn)品均排名靠后。其中包括癲癇及雙相情感障礙治療藥利必通（拉莫三嗪，Lamictal）、抗抑郁藥安非他酮（Bupropion，Wellbutrin）、止吐藥樞復(fù)寧（昂丹司瓊，Zofran）和皰疹治療藥萬乃洛韋（伐昔洛韋，Valtrex）9藥物研究和開發(fā)概論賽諾菲-安萬特公司2006年賽諾菲-安萬特公司業(yè)績其有6個產(chǎn)品進(jìn)入全球暢銷藥物50強(qiáng)排行榜，入圍產(chǎn)品的銷售收入總計達(dá)155.6億美元?？寡ㄋ幰乐Z肝素鈉（Enoxaparin，Lovenox）是該公司表現(xiàn)最好的品種，同比增長了26.4%，銷售額達(dá)到32.1億美元。乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌治療藥泰索帝（多西他賽，紫杉特爾，Taxotere）銷售額為23.1億美元，同比增長了21%。10藥物研究和開發(fā)概論阿斯利康公司2006年阿斯利康公司業(yè)績有5個產(chǎn)品進(jìn)入了全球暢銷藥物前50強(qiáng)排行榜，入圍產(chǎn)品的總銷售收入達(dá)139.33億美元除了抗?jié)兯幠托牛∟exium）以外，還包括：抗精神病藥富馬酸喹硫平（Seroquel）、降血脂藥羅伐他?。≧osuvastatin，Crestor）、高血壓治療藥琥珀酸美托洛爾（Metoprolol

succinate，Toprol-XL/Seloken）和乳腺癌治療藥瑞寧得（阿那曲唑，Arimidex）11藥物研究和開發(fā)概論羅氏公司2006年羅氏公司業(yè)績有5個產(chǎn)品進(jìn)入到全球暢銷藥物前50強(qiáng)排行榜，入圍產(chǎn)品的總銷售收入達(dá)135.44億美元3個單抗類抗腫瘤藥增長迅速：利妥昔單抗（Rituximab，MabThera）銷售同比增長了15%、乳癌治療藥赫賽?。ㄇ字閱慰?，Herceptin）大幅增長81%、結(jié)直腸癌治療藥阿瓦斯?。ㄘ惙慰梗珹vastin）增長了76%。由于全球出現(xiàn)禽流感恐慌，各國政府紛紛采購，抗流感藥物達(dá)菲（奧司他韋，Tamiflu）近兩年增長迅猛，2006年銷售21.5億美元，增長了68%。血液調(diào)節(jié)藥倍他依泊?。∟eo

Recormon）則下降了1%，也有18.2億美元的銷售收入12藥物研究和開發(fā)概論五大治療領(lǐng)域（2006年）前五大治療領(lǐng)域的藥品銷售總額達(dá)到了929.07億美元2006年總銷售收入排第1位的治療類別是精神疾病類藥物，高達(dá)240.9億美元精神疾病類藥物已經(jīng)連續(xù)3年問鼎此項桂冠位次最前的是禮來公司的治療精神分裂藥物再普樂（奧氮平，Zyprexa），2006年全球銷售額43.6億美元，居第10位（2005年42億美元，居第7位）13藥物研究和開發(fā)概論五大治療領(lǐng)域（2006年）抗腫瘤用藥從2005年的第3位升至2006年的第2位，銷售總額達(dá)232.24億美元這是由于得到3個單抗類抗腫瘤藥銷售增長的強(qiáng)勁推動，包括：美羅華（利妥昔單抗，MabThera/Rituxan）、赫賽?。ㄇ字閱慰梗琀erceptin）和阿瓦斯丁（貝伐單抗，Avastin）這一治療領(lǐng)域內(nèi)的“重磅炸彈”藥物還有諾華公司的慢性髓樣白血病治療藥格列衛(wèi)（伊馬替尼，Gleevec/Glivec）、賽諾菲-安萬特公司的泰索帝（多西他賽，Taxotere）和樂沙定（奧沙利鉑，Eloxatin）、阿斯利康公司的瑞寧德（阿那曲唑，Arimidex）14藥物研究和開發(fā)概論五大治療領(lǐng)域（2006年）降血脂藥名列第3位從2005年的第2位降至06年的第3位，銷售總額177.18億美元，主要原因是默沙東公司的舒降之（辛伐他汀，Zocor）銷售額急劇下滑該領(lǐng)域的拳頭產(chǎn)品包括阿斯利康公司的可定（羅伐他汀，Crestor）抗高血壓藥名列第4銷售收入達(dá)140.45億美元。輝瑞公司的絡(luò)活喜（氨氯地平，Norvasc）、諾華公司的代文（纈沙坦，Diovan）、默沙東公司的科素亞（氯沙坦鉀，Cozaar/Hyzaar）、阿斯利康公司的倍他樂克（琥珀酸美托洛爾，Toprol-XL/Seloken）15藥物研究和開發(fā)概論五大治療領(lǐng)域（2006年）名列第5的是呼吸系統(tǒng)用藥2006年的銷售收入為138.3億美元該治療領(lǐng)域的拳頭產(chǎn)品除了舒利迭（氟替卡松/沙美特羅）還包括：默沙東公司的哮喘治療藥順爾寧（孟魯司特，Singulair）、惠氏公司的幼兒肺炎疫苗（Multivalent

Conjugate

Vaccine，Prevnar）、勃林格殷格翰公司的思力華（噻托溴銨，Spiriva）。16藥物研究和開發(fā)概論05年醫(yī)藥工業(yè)和醫(yī)藥商業(yè)的企業(yè)排名情況和集中度中國醫(yī)藥企業(yè)的集中度偏低資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所,東方證券17藥物研究和開發(fā)概論藥品重復(fù)申報愈演愈烈醫(yī)藥行業(yè)的重復(fù)建設(shè)嚴(yán)重資料來源：SFDA,東方證券18藥物研究和開發(fā)概論中國和美國醫(yī)藥企業(yè)數(shù)量比較中國醫(yī)藥企業(yè)數(shù)量多且規(guī)模小資料來源：東方證券19藥物研究和開發(fā)概論2020年中國將成為世界第二大醫(yī)藥市場資料來源：IMS,東方證券在世界各國醫(yī)藥市場中的排名不斷上升20藥物研究和開發(fā)概論新藥的創(chuàng)制階段新藥的研究階段：自由度較大新藥的開發(fā)階段：嚴(yán)格按照新藥申報規(guī)定，逐項落實新藥的研究階段新藥的開發(fā)階段侯選藥物特異的藥理學(xué)效應(yīng)合理的藥代動力學(xué)行為盡可能低的不良反應(yīng)穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)優(yōu)良的藥物21藥物研究和開發(fā)概論新藥的研究與開發(fā)涉及的學(xué)科領(lǐng)域藥物化學(xué)藥理學(xué)藥劑學(xué)以及相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科有機(jī)化學(xué)生物化學(xué)分子生物學(xué)分析化學(xué)無機(jī)化學(xué)科學(xué)計算機(jī)22藥物研究和開發(fā)概論新藥創(chuàng)制的主要因素藥物靶標(biāo)的確定過氧化酶體增殖受體PPAR---Ⅱ糖尿病、肥胖活性評價系統(tǒng)的建立體外酶或受體的試驗細(xì)胞水平試驗離體器官的作用整體動物體內(nèi)實驗先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)或模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物來源于天然產(chǎn)物、化學(xué)合成品、生物合成品等先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化Leads---drugcandidates---drug23藥物研究和開發(fā)概論藥物的開發(fā)階段臨床前試驗藥學(xué)：結(jié)構(gòu)的確證、原料藥的制備和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制劑配方及方法、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生物學(xué)：藥效學(xué)、急毒和長毒、特殊毒性試驗、藥代動力學(xué)、一般藥理學(xué)等申請臨床研究：研究中的新藥申請IND臨床試驗Ⅰ期臨床研究：10-20人，健康志愿者，研究候選藥物在人體耐受性和藥代動力學(xué)行為，藥物最大耐受量，生化指標(biāo)和酶學(xué)活性的變化，臨床指征和藥物的安全范圍，為Ⅱ期臨床做準(zhǔn)備Ⅱ期臨床研究：50對患者，隨機(jī)雙盲對照，對比治療研究Ⅲ期臨床研究：300對患者，隨機(jī)雙盲對照，判斷候選藥物的療效和不良反應(yīng)申報新藥：新藥申請NDA24藥物研究和開發(fā)概論藥物化學(xué)中涉及的基本概念藥效團(tuán)pharmacophore：一系列具有相同藥理作用的化合物中所共有的幾個空間排布相同或相似的結(jié)構(gòu)部分或基團(tuán)的總稱藥效團(tuán)可以揭示藥物的構(gòu)效關(guān)系，解釋不通結(jié)構(gòu)類型的化合物具有相同藥理作用機(jī)制的原因，還可以依據(jù)藥效團(tuán)進(jìn)行新結(jié)構(gòu)類型的藥物分子設(shè)計25藥物研究和開發(fā)概論HMG-CoA還原酶抑制劑甲基丁酸萘酯類六元內(nèi)酯環(huán)是微生物發(fā)酵和半合成衍生物26藥物研究和開發(fā)概論全合成品，均含有羥基酸側(cè)鏈。前者為多取代的吡咯衍生物，后者為苯并吲哚類化合物。27藥物研究和開發(fā)概論Acetyl-CoAAcetylacetyl-CoAHMG-CoA羥甲戊二酰輔酶AMevalonate甲羥戊酸CholesterolHMG-CoAreductase29藥物研究和開發(fā)概論analgesicsmostcommonlyusedinclinical30藥物研究和開發(fā)概論4,5α-epoxymorphinans:morphine,codeineMorphinans嗎啡喃:levorphanol左啡諾,butorphanol布托啡諾Benzomorphans苯嗎喃類:pentazocine,phenazocinePhenylpiperidinederivatives苯基哌啶類4-phenylpiperidine:pethidine哌替啶,alphaprodine阿法羅定4-anilidopiperidine4-苯胺基哌啶:fentanyl,alfentanil,sufentanilAcyclicanalgesicsAminoketone(diphenylheptanone):methadone31藥物研究和開發(fā)概論P(yáng)rocaineHydrochloride鹽酸普魯卡因4-Aminobenzoicacid-2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride,Novocainehydrochloride鹽酸奴佛卡因4-氨基苯甲酸-2-（二乙基氨基）乙酯鹽酸鹽無臭，味微苦，隨后有麻痹感；在空氣中穩(wěn)定，但對光線敏感，宜避光保存廣泛使用的局部麻醉藥，毒性低，無成癮性，用于浸潤、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法Procaine的發(fā)現(xiàn)和酯類局麻藥的發(fā)展過程，提供了從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的一個經(jīng)典例證早在1532年，秘魯人通過咀嚼古柯樹葉來鎮(zhèn)痛1860年從古柯樹葉中提取到生物堿晶體：可卡因1884年Cocaine作為局麻藥正式應(yīng)用于臨床32藥物研究和開發(fā)概論cocaine毒副反應(yīng)具有成癮性致變態(tài)反應(yīng)性組織刺激性水溶液不穩(wěn)定等水解得愛康寧（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇?三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失甲氧羰基不是活性所必須的基團(tuán)水解cocaineEcgonine33藥物研究和開發(fā)概論四氫吡咯環(huán)打開合成的α-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)非必要1890年證實對氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用34藥物研究和開發(fā)概論氨基羥基苯甲酸酯類研究氨基羥基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局部麻醉作用合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯Cocaine分子中醇胺的啟示：Cocaine分子中復(fù)雜的Ecgonine結(jié)構(gòu)----相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈的作用奧索卡因新奧索仿可卡因鹽酸普魯卡因35藥物研究和開發(fā)概論Summaryofmodificationbasedoncocaine苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要作用Cocaine苯佐卡因奧索卡因（新奧索仿）Procaine(苯甲酸+氨基醇）

CocaineactiveTropacocaine托派可卡因activeEcgonine愛康寧inactiveα-Eucaine優(yōu)卡因activeβ-Eucaine

active苯佐卡因奧索卡因新奧索仿

Procaine36藥物研究和開發(fā)概論苯環(huán)和碳鏈的變化碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長因立體障礙使酯鍵不易水解酯基的水解減慢，局部麻醉作用增強(qiáng)?？丝ㄒ蛎榔湛ㄒ?7藥物研究和開發(fā)概論

藥物與受體間的相互作用

Structure-Activityrelationships(SAR)ofmorphineThisearliestmodelwasproposedbyBeckettandCasyin1954Thismodelconsisted3sites:Ananionic（陽離子）bindingsite,whichinteractedwiththeprotonatedamineontheligandAflat