臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)樣本

臨床實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)定義：實(shí)驗(yàn)方案（Protocol）：論述實(shí)驗(yàn)背景、理論基本和目，以及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、辦法和組織，涉及記錄學(xué)考慮、實(shí)驗(yàn)執(zhí)行和完畢條件。方案必要由參加實(shí)驗(yàn)重要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。二、GCP第四章關(guān)于實(shí)驗(yàn)方案論述第十六條臨床實(shí)驗(yàn)開始前應(yīng)制定實(shí)驗(yàn)方案，該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會審批后實(shí)行。第十七條臨床實(shí)驗(yàn)方案應(yīng)涉及如下內(nèi)容：

（一）實(shí)驗(yàn)題目；

（二）實(shí)驗(yàn)?zāi)?，?shí)驗(yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義發(fā)現(xiàn)和與該實(shí)驗(yàn)關(guān)于臨床實(shí)驗(yàn)成果、已知對人體也許危險(xiǎn)與受益，及實(shí)驗(yàn)藥物存在人種差別也許；

（三）申辦者名稱和地址，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)場合，研究者姓名、資格和地址；

（四）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，隨機(jī)化分組辦法及設(shè)盲水平；

（五）受試者入選原則，排除原則和剔除原則，選取受試者環(huán)節(jié)，受試者分派辦法；

（六）依照記錄學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到實(shí)驗(yàn)預(yù)期目所需病例數(shù)；

（七）實(shí)驗(yàn)用藥物劑型、劑量、給藥途徑、給藥辦法、給藥次數(shù)、療程和關(guān)于合并用藥規(guī)定，以及對包裝和標(biāo)簽闡明；

（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、測定次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；

（九）實(shí)驗(yàn)用藥物登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；

（十）臨床觀測、隨訪和保證受試者依從性辦法；

（十一）中斷臨床實(shí)驗(yàn)原則，結(jié)束臨床實(shí)驗(yàn)規(guī)定；

（十二）療效評估原則，涉及評估參數(shù)辦法、觀測時(shí)間、記錄與分析；

（十三）受試者編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表保存手續(xù)；

（十四）不良事件記錄規(guī)定和嚴(yán)重不良事件報(bào)告辦法、解決辦法、隨訪方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；

（十五）實(shí)驗(yàn)用藥物編碼建立和保存，揭盲辦法和緊急狀況下破盲規(guī)定；

（十六）記錄分析籌劃，記錄分析數(shù)據(jù)集定義和選?。?/p>

（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性規(guī)定；

（十八）臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；

（十九）實(shí)驗(yàn)有關(guān)倫理學(xué)；

（二十）臨床實(shí)驗(yàn)預(yù)期進(jìn)度和完畢日期；

（二十一）實(shí)驗(yàn)結(jié)束后隨訪和醫(yī)療辦法；

（二十二）各方承擔(dān)職責(zé)及其她關(guān)于規(guī)定；

（二十三）參照文獻(xiàn)。第十八條臨床實(shí)驗(yàn)中，若確有需要，可以按規(guī)定程序?qū)?shí)驗(yàn)方案作修正。三、臨床實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)重要性（1）是臨床實(shí)驗(yàn)重要文獻(xiàn)（2）是實(shí)行GCP重要環(huán)節(jié)（3）是倫理審核重點(diǎn)內(nèi)容（4）是進(jìn)行研究、監(jiān)查、稽查重要根據(jù)（5）是對藥物進(jìn)行有效性、安全性評價(jià)可靠保證四、臨床實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)原則（一）臨床實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中必要設(shè)立對照組目和意義：目：比較新藥與對照藥治療成果差別有無記錄學(xué)意義意義：判斷受試者治療先后變化是實(shí)驗(yàn)藥物，而不是其他因素入如病情自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境變化所引起。但兩組病人其他條件必要均衡。對照實(shí)驗(yàn)類型：平行對照實(shí)驗(yàn)和交叉對照實(shí)驗(yàn)平行對照實(shí)驗(yàn)長處：組間可比性強(qiáng)，各種干擾因素可因隨機(jī)分派而平衡；成果及結(jié)論較可靠，常與隨機(jī)、盲法結(jié)合，具備說服力。缺陷：需消耗較大人力、物力和時(shí)間合格受試對象合格受試對象分層隨機(jī)分組對照組陽性成果陰性成果實(shí)驗(yàn)組陰性成果陽性成果交叉對照實(shí)驗(yàn)組1陽性組1陽性陰性A藥清除期陽性陰性B藥組2陽性陰性B藥清除期陽性陰性A藥合格受試對象隨機(jī)分派長處：①隨機(jī)分派，設(shè)立對照，論證強(qiáng)度好；②自身對照，可減少個(gè)體差別影響；③所需樣本量少。缺陷：①觀測期長，為清除治療殘存效應(yīng)影響；②殘效清除期無任何治療，對某些病例病情不利；③難以保證每一觀測病例都能完畢兩個(gè)階段治療，且批準(zhǔn)病例不也許在兩個(gè)階段保持完畢相似病情；使用受限，常以某些病情較穩(wěn)定慢性疾病為宜，對急性、重癥病例不適當(dāng)采用。對照藥選?。宏栃詫φ蘸桶参縿φ贞栃詫φ眨涸瓌t上應(yīng)選取同一家族藥物中公認(rèn)較好品種安慰劑對照：慣用于輕癥或功能性疾病患者，不用于急、重或較重器質(zhì)性病變病人（二）隨機(jī)化概念與盲法實(shí)驗(yàn)1.隨機(jī)化概念：臨床對照實(shí)驗(yàn)中各組病例分派必要實(shí)行隨機(jī)化。隨機(jī)化是指將病例分派進(jìn)入實(shí)驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排序號入組。目：隨機(jī)納入，減少偏因干擾，排除分派誤差，保證可比性。辦法：依照不同實(shí)驗(yàn)規(guī)定，可采用隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)、配對隨機(jī)、分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)。2.盲法實(shí)驗(yàn)①單盲法：醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲、病人設(shè)盲，實(shí)驗(yàn)藥和對照藥外觀有區(qū)別。②雙盲法：醫(yī)護(hù)人員和病人均設(shè)盲，實(shí)驗(yàn)藥和對照藥外觀和氣味均無區(qū)別。③雙盲、雙模仿法：實(shí)驗(yàn)藥A和對照藥B外觀或氣味不相似又無法變化時(shí)，可制備二種安慰劑外觀或氣味分別與A和B相似，分組服藥時(shí)，服A藥組加服B安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一真一假兩種藥。（三）病人依從性實(shí)驗(yàn)方案中應(yīng)設(shè)計(jì)門診病例最佳不超過1/3。病人能否準(zhǔn)時(shí)按規(guī)定規(guī)定服藥將直接影響臨床實(shí)驗(yàn)成果。門診病人依從性明顯不如住院病人。對如何提高門診病人依從性應(yīng)在方案設(shè)計(jì)中考慮到，提出詳細(xì)辦法。（四）有效性評價(jià)國內(nèi)新藥有效性評價(jià)采用4級評估原則，以痊愈+顯效病例數(shù)記錄有效率。痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室（化驗(yàn)等）檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。顯效：以上4個(gè)方面之一未恢復(fù)正常。進(jìn)步：有2個(gè)方面未恢復(fù)正常。無效：治療3天后無變化或惡化。（五）安全性評價(jià)1.評價(jià)原則：凡臨床實(shí)驗(yàn)中浮現(xiàn)與治療目無關(guān)各種反映，涉及異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室或特殊檢查異常，均應(yīng)精確記錄即隨訪。不良時(shí)間與所試藥物（實(shí)驗(yàn)藥、對照藥）有關(guān)性評估：5級評估：1-必定關(guān)于、2-很也許關(guān)于、3-也許關(guān)于、4-也許無關(guān)、5-必定無關(guān)。1+2+3病例數(shù)總和不良反映率＝入選病例總數(shù)2.嚴(yán)重不良事件報(bào)告制度臨床實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中必要明文規(guī)定：嚴(yán)重不良事件一經(jīng)發(fā)現(xiàn)必要在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦單位監(jiān)察員或/和申辦者代表，同步在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告重要研究者（組長單位項(xiàng)目負(fù)責(zé)人）。應(yīng)按國內(nèi)GCP規(guī)定，及時(shí)報(bào)告本地藥物監(jiān)督管理當(dāng)局和衛(wèi)生行政領(lǐng)導(dǎo)。嚴(yán)重不良事件按照國際規(guī)定涉及如下幾種：死亡、威脅生命、致殘或喪失某些生活能力、需住院治療、延長住院時(shí)間、導(dǎo)致先天畸形。（六）實(shí)行原則操作規(guī)程（SOP）為保證臨床實(shí)驗(yàn)方案中所設(shè)計(jì)內(nèi)容能被精確無誤內(nèi)容能被精確無誤地執(zhí)行和貫徹，方案設(shè)計(jì)中應(yīng)強(qiáng)調(diào)為時(shí)臨床實(shí)驗(yàn)原則操作規(guī)程（SOP）重要性和必要性。SOP并不涉及在臨床實(shí)驗(yàn)方案中，應(yīng)另行制定，涉及實(shí)驗(yàn)前SOP、實(shí)驗(yàn)中SOP與實(shí)驗(yàn)后SOP。五、各期臨床實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)（一）Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)1.需遵守如下基本原則與指引原則《赫爾辛基宣言》、《藥物注冊管理辦法》、《藥物臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、WHOGCP指引原則、ICH-GCP指引原則、《新藥（西藥）臨床研究指引原則》等。2.倫理學(xué)規(guī)定：應(yīng)充分權(quán)衡對受試者健康預(yù)期受益和風(fēng)險(xiǎn)。3.科學(xué)規(guī)定①符合GCP及《新藥臨床研究指引原則》中技術(shù)規(guī)定、《藥物注冊管理辦法》中注冊規(guī)定。②應(yīng)規(guī)定明確診斷原則，以及觀測療效與不良反映技術(shù)指標(biāo)和判斷指標(biāo)為正常或異常原則。③必要設(shè)對照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。④病例數(shù)預(yù)計(jì)：SFDA規(guī)定最低病例數(shù)規(guī)定，Ⅱ期需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)100對，即實(shí)驗(yàn)藥與對照藥各100例共計(jì)200例。⑤明確規(guī)定病例入選原則、排除原則、退出原則。（二）Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)按照《藥物注冊管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報(bào)生產(chǎn)前完畢，在Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)之后進(jìn)行。病例數(shù)：實(shí)驗(yàn)組應(yīng)≥300例，未詳細(xì)規(guī)定對照組例數(shù)?？梢勒諏?shí)驗(yàn)藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮。對照實(shí)驗(yàn)：原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)相似，