第四章7.實驗性研究(O)講解

實驗性研究天津醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室一概述（一）實驗性研究的概念：將一群隨機抽取的實驗對象，隨機分配到實驗組和對照組中，然后，觀察比較所研究的處理因素（或干預(yù)措施）對實驗對象產(chǎn)生的效應(yīng)（或結(jié)果）。這種研究，即稱為實驗性研究（或?qū)嶒炑芯浚?。（二）實驗性研究的用途?.對預(yù)防措施的效果進行評價；2.評價某種新藥物、新療法的治療效果；3.探討疾病的病因；4.對醫(yī)療保健措施的效果進行評價等。（三）實驗性研究的特點：1.實驗性研究屬于前瞻性研究；（即由因推果）2.在研究中，有人為施加的一種或多種處理因素（干預(yù)措施）；3.研究對象是從總體中隨機抽取的，并且也應(yīng)按嚴格的隨機分配原則進行分組；4.必須同時設(shè)實驗組和對照組，并要求兩組之間的非處理因素相同，以突出處理因素的效應(yīng)。二實驗研究的基本要素實驗性研究主要有3個基本要素，即：處理因素、受試對象和實驗效應(yīng)。例如：用某種降壓藥治療高血壓病人，觀察其血壓值的下降情況；這里所用的降壓藥，即為處理因素；高血壓病人，即為受試對象；病人血壓值的變化，即為實驗效應(yīng)。在進行實驗性研究時，其基本要素確定得正確與否，會直接影響實驗的結(jié)果。（一）處理因素：所謂處理因素，即：根據(jù)實驗研究目的確定的、預(yù)計能使受試對象產(chǎn)生某種實驗效應(yīng)的研究因素。例如：在觀察某藥物、某手術(shù)或某療法對疾病的治療效果時，某藥物、某手術(shù)或某療法即為處理因素；在觀察某預(yù)防措施預(yù)防疾病的效果時，該預(yù)防措施即為處理因素；在觀察某毒物對大鼠LD50的影響時，某毒物即為處理因素等。一般在確定實驗中的處理因素時，應(yīng)注意以下幾點：1.應(yīng)突出實驗中的主要處理因素：一般情況下，如果在一次實驗中所涉及的處理因素太多，則會使實驗的分組增多和受試對象的例數(shù)增多，從而可增加實驗的難度，并可降低實驗的效率；而處理因素過少，又難以提高實驗的深度和廣度；因此，在實驗設(shè)計時，應(yīng)根據(jù)實驗的研究目的，抓住實驗中的主要矛盾，確定幾個主要的處理因素，以提高實驗的效率。2.找出非處理因素：所謂非處理因素（混雜因素），即：在實驗研究中存在的、可能干擾或影響實驗結(jié)果的非研究因素。一般來說，處理因素對于研究者來說，是明確的和被重視的，而非處理因素卻常常容易被研究者所忽視，并且，有些非處理因素還可能會影響實驗結(jié)果，產(chǎn)生混雜效應(yīng)；3.處理因素必須標準化：所謂處理因素的標準化，即：處理因素在整個實驗過程中，應(yīng)始終如一，保持不變。如果在實驗過程中，處理因素發(fā)生了變化，則會影響實驗結(jié)果，甚至?xí)?dǎo)致錯誤的結(jié)論。（二）受試對象：醫(yī)學(xué)實驗的受試對象可分為人和動物兩類。在醫(yī)學(xué)實驗中，受試對象的選擇十分重要，因為，受試對象的選擇是否適當(dāng)，對實驗的結(jié)果有著極為重要的影響。1.動物的選擇：（簡介）一般根據(jù)不同的研究課題，對動物種類的選擇也往往不同；例如：一般半數(shù)致死量（LD50）的毒力實驗，多用小白鼠；

塵肺的病理學(xué)研究，多用大白鼠；

免疫學(xué)的研究，多用家兔；

遺傳基因的研究，多用果蠅等。在醫(yī)學(xué)實驗中，如果選用的動物適當(dāng)，則可使實驗的方法簡化、實驗的時間縮短，從而可為實驗的成功提供有利條件。2.人的選擇：實驗流行病學(xué)（實驗性研究）的研究對象主要是人類。在以人為受試對象時，受試者既可以是病人，也可以是健康人。某些研究可以在健康人身上進行，如：生理正常值的測定、兒童生長發(fā)育的調(diào)查、預(yù)防接種效果的觀察等；但更多的研究則需要在病人身上進行，因此，醫(yī)學(xué)實驗研究中的一個重要問題，就是病例的選擇問題。一般選擇病例的基本要求，主要有以下幾點：①診斷正確、分期正確、對病情的判斷正確；這是選擇病例時的最基本的要求。②“純化”病例；即保證受試對象為同質(zhì)個體（符合同質(zhì)條件），以排除非處理因素的影響。③要求病例的依從性好，并能真實、可靠地反應(yīng)主觀感覺；依從性是指：受試者在試驗過程中，對于處理因素的服從程度；如：按時服藥等。④失訪率低；即要求病例由于各種原因退出試驗的可能性小；否則，若失訪率過高，如高于20%，則會影響研究結(jié)果的可靠性。（三）實驗效應(yīng)：當(dāng)處理因素作用于受試對象后，必然會出現(xiàn)實驗效應(yīng)；而實驗效應(yīng)的大小，通常是通過相應(yīng)的實驗指標（或?qū)嶒炐?yīng)指標）反映出來的；例如：血壓值是反映降壓藥降壓效果的實驗效應(yīng)指標；半數(shù)致死量（LD50）是反映毒物毒性大小的實驗效應(yīng)指標等。一般在選擇實驗指標時，主要有以下幾點要求：①指標的客觀性：即：應(yīng)盡量選擇客觀指標。實驗指標可分為兩種，即：主觀指標和客觀指標。主觀指標是由受試者回答或醫(yī)生自已判斷的結(jié)果；如：受試者對處理因素作用的感覺，即屬于主觀指標；X光影像，雖然是病人機體的客觀反映，但X光影像還需要由醫(yī)生判斷，因此，X光診斷也帶有很大的主觀性。②指標的靈敏性：即：應(yīng)選用對處理因素靈敏性較高的實驗指標。在實驗中選用靈敏性較高的指標，可以使處理因素的效應(yīng)更好地顯示出來，從而可以增強實驗效應(yīng)。此外，測量儀器、實驗方法和受試對象等，也應(yīng)該是對處理因素靈敏性較高的。②指標的關(guān)聯(lián)性（有效性）：即：實驗所選用的指標，必須與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系；也即：實驗指標必須能反映出處理因素的影響。例如：降壓藥降壓效果的實驗效應(yīng)，應(yīng)以血壓值為其實驗指標；毒物毒性大小的實驗效應(yīng)，應(yīng)以半數(shù)致死量（LD50）為其實驗指標等。三實驗研究的基本原則實驗研究的基本原則主要有4項，即：對照的原則、均衡的原則、隨機的原則和重復(fù)的原則。（一）對照的原則：即：在實驗研究中，必須設(shè)立對照組。1.對照的意義：設(shè)立對照的意義在于：設(shè)立對照可以消除實驗組中非處理因素對實驗效應(yīng)的影響，從而可以突出處理因素與實驗效應(yīng)的關(guān)系。2.對照的形式：①空白對照：即：在對照組中，不施加任何因素，也不存在任何可影響實驗結(jié)果的非處理因素。例如：觀察某種新疫苗預(yù)防某種傳染病的效果，實驗組的兒童接種這種疫苗（處理因素），對照組的兒童不接種這種疫苗，也不接種任何免疫制品，此即為空白對照；也即：在對照組中，處理因素和可能影響實驗結(jié)果的非處理因素，均是空白的。②安慰劑對照：即對照組使用安慰劑。安慰劑是外觀與實驗藥物完全一樣的非藥物制劑，它不會對實驗結(jié)果產(chǎn)生任何影響。③實驗對照：即：在對照組中，施加某種非處理因素，以抵消實驗組中該種非處理因素對實驗結(jié)果的影響。例如：觀察某種中草藥預(yù)防學(xué)生流感的效果，實驗組服用這種中草藥，并且每天進行教室的消毒、換氣；對照組不服用這種中草藥，但每天也要進行教室的消毒、換氣；目的是抵消實驗組中“教室消毒、換氣”這個非處理因素，對實驗結(jié)果的影響，從而取得兩組間非處理因素的均衡，突出中草藥的作用。這樣的對照，即稱為實驗對照。④標準對照：即：不設(shè)立專門的對照組，而是用現(xiàn)有的標準值或正常值作對照。⑤自身對照：即：對照與實驗在同一受試對象身上進行。例如：同一受試者用藥前后的對比，或同一受試者先用A藥、后用B藥的對比等，都屬于自身對照。⑥相互對照：即：不設(shè)立對照組，而是幾個實驗組之間相互對照。例如：用幾種藥物治療同一種疾病，然后比較這幾種藥物的治療效果，即為相互對照。⑦交叉對照：即：在重復(fù)實驗時，將實驗組與對照組進行互換。即將原來的實驗組變成對照組，而將原來的對照組變成實驗組。此即為交叉對照。⑧歷史對照：即：用過去的研究結(jié)果與本次的研究結(jié)果作對照。例如：某疾病過去的治愈率為0；今有一種新藥，連續(xù)治愈了2例該病病人；盡管在治療時，沒有另設(shè)對照，但仍可認為，這種新藥是一種很好的藥；因為，過去大量的從未治愈的該病病人，就是這種新藥治療效果的對照。此即為歷史對照。（二）均衡的原則：（齊同原則）即在實驗中，要求對照組與實驗組中的非處理因素均衡一致，以消除實驗組中的非處理因素對實驗結(jié)果的影響。也就是說，在對照組中，除沒有處理因素外，其他所有的非處理因素都應(yīng)與實驗組基本一致。兩組間非處理因素的一致性越好，就越能突出處理因素與實驗效應(yīng)的關(guān)系。（三）隨機的原則：隨機化原則是隨機抽樣時的重要原則，也是實驗研究中進行隨機分組時的重要原則。在隨機抽樣時，隨機化的正確概念是：被研究的樣本，是從總體中隨機抽取的，即在抽取樣本時，要使總體中的每一個觀察單位都有同等的機會被抽?。欢鴮嶒炑芯吭谶M行隨機分組時，也應(yīng)使每個觀察單位都有同等的機會被分配到實驗組或?qū)φ战M中去。在實驗研究中，隨機化原則是使實驗組與對照組間非處理因素趨于均衡一致的主要手段。隨機化分組的最基本的方法，主要是用隨機數(shù)字表（或抽簽、抓鬮等方法）進行隨機化分組的方法。隨機數(shù)字表（P309,附表8），可用于隨機抽樣，也可用于實驗研究中的隨機化分組。（四）重復(fù)的原則：重復(fù)是指：在實驗中，各實驗組及對照組中的樣本例數(shù)（或?qū)嶒灤螖?shù)）應(yīng)有適宜的數(shù)量。重復(fù)也是消除非處理因素影響的一個重要手段。一般樣本含量越大或?qū)嶒灤螖?shù)越多，就越能反映處理因素作用的客觀真實情況；如果樣本含量太小或?qū)嶒灤螖?shù)太少，就有可能把個別情況，誤認為是普遍情況；把偶然性的、巧合的現(xiàn)象，當(dāng)作必然性的規(guī)律性現(xiàn)象，以致出現(xiàn)錯誤的結(jié)論；例如：用某藥治療兩例患者，若1例有效，并不能說明該藥的有效率為50%，因為樣本的例數(shù)太少。但是，如果樣本含量太大或?qū)嶒灤螖?shù)太多，又會增加控制實驗條件的困難，并造成不必要的浪費；因此，在進行實驗研究時，應(yīng)該在保證實驗結(jié)果具有一定可靠性的條件下，確定最少的樣本含量，以節(jié)省人力、物力和經(jīng)費。四常用的幾種實驗設(shè)計方法在進行實驗研究時，研究者所制定的實驗研究的計劃、方案，稱為實驗設(shè)計。（一）完全隨機設(shè)計：完全隨機設(shè)計，僅涉及一個處理因素（但可為多個水平，如：不同的劑量、濃度等），故又稱單因素設(shè)計。該設(shè)計是：將受試對象按隨機化的方法，隨機分配到各個處理組（包括實驗組和對照組）中進行實驗觀察；或者分別從不同總體中隨機抽樣進行對比觀察。（二）配對設(shè)計：配對設(shè)計是將受試對象按一定的配對條件，一對一地配成對子，然后，再將每個對子中的兩個受試對象，按隨機化的方法，一個隨機分配到實驗組，一個隨機分配到對照組。在臨床科研中，常用的配對方法主要有兩種，即：自身配對（同源配對）和異體配對（異源配對）。1.自身配對：（同源配對）即同一個受試對象處理前后的配對（如：病人治療的前后）或兩種處理方法作用于同一個受試對象的配對（如：血液化驗的甲法和乙法）。2.異體配對：（異源配對）即將受試對象中的每兩個個體，按配對條件齊同的原則，兩兩地配成對子，然后，再將每對受試對象，一個隨機分配到實驗組，另一個隨機分配到對照組；或?qū)ν瑢Φ膬蓚€受試對象，每個個體給予一種處理。所謂配對條件，主要是一些可以影響實驗效應(yīng)的非處理因素。配成對子的每兩個受試對象，由于配對條件齊同，故可使實驗組與對照組間的非處理因素均衡一致，從而可消除非處理因素對實驗結(jié)果的影響。一般在動物實驗中，常以動物的年齡、性別、體重、窩別等，作為配對條件；在臨床試驗中，常以病人的病型、病情、病程、年齡、體重等，作為配對條件。配對設(shè)計的優(yōu)點是：在配對設(shè)計中，由于使每對受試對象的配對條件齊同，故可最大限度地排除非處理因素對實驗的干擾，從而可突出處理因素與實驗效應(yīng)的關(guān)系，提高實驗的靈敏度；由于配對設(shè)計較完全隨機設(shè)計具有更大的靈敏度，因此，在樣本含量相同的情況下，采用配對檢驗比采用兩樣本檢驗，更容易獲得顯著性結(jié)果；而在進行對比分析時，采用配對設(shè)計，還可以減少樣本含量。配對設(shè)計資料的統(tǒng)計分析方法是：①計量資料：采用配對資料的t檢驗。②計數(shù)資料：采用配對資料的X2

檢驗。（三）區(qū)組設(shè)計：（配伍組設(shè)計）區(qū)組設(shè)計是將受試對象中的每幾個個體，按一定的配伍條件，組成區(qū)組（或配伍組），然后，再將每一個區(qū)組中的各個受試對象，隨機分配到各個處理組中；一般每個區(qū)組中受試對象的例數(shù)，即等于處理組（包括實驗組與對照組）的個數(shù)；區(qū)組設(shè)計與配對設(shè)計的區(qū)別是：在配對設(shè)計時，對照組與實驗組的比例是1:1；而在區(qū)組設(shè)計時，對照組與實驗組的比例是1:X（X為實驗組的個數(shù)，它等于區(qū)組中受試對象的例數(shù)減1）。區(qū)組設(shè)計資料的最優(yōu)統(tǒng)計分析方法是：計量資料統(tǒng)計分析中的方差分析。（四）盲法設(shè)計：在進行臨床試驗時，對實驗效應(yīng)的觀察應(yīng)避免帶有偏性。如：研究者常希望取得陽性結(jié)果；醫(yī)生比較重視新療法的療效；而病人可能會對新療法持懷疑態(tài)度等，這些心理因素都可能導(dǎo)致對實驗效應(yīng)指標的觀察帶有偏性，從而影響實驗結(jié)果的比較和分析；為了消除或減少這種由于心理因素的偏差、而給實驗結(jié)果造成的偏性，故應(yīng)采用盲法設(shè)計。盲法設(shè)計主要有3種，即：單盲法、雙盲法和三盲法。一般臨床試驗的參與者，主要包括3種人，即：研究設(shè)計者、研究執(zhí)行者（如：執(zhí)行醫(yī)療措施的醫(yī)護人員）和受試對象（如：病人）。研究設(shè)計者研究執(zhí)行者受試對象在進行臨床試驗時，如果只有受試對象（病人）不知道自己接受