難治性高血壓研究進(jìn)展

關(guān)于難治性高血壓研究進(jìn)展定義與界定難治性高血壓又稱頑固性高血壓,(ResistantHypertention)是指盡管已經(jīng)改善生活方式和至少應(yīng)用了三種（其中最好有一種是利尿劑）不同類的降壓藥，但血壓仍未達(dá)標(biāo)?？刂撇患训母哐獕翰皇请y治性高血壓的同義詞。前者系藥物治療的依從性差和治療方案不充分。第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)概況ALLHAT研究的33000例中15%為難治性高血壓。王磊等2009年報(bào)道628難治性高血壓的病因分析：原發(fā)性高血壓占80.1%；繼發(fā)性高血壓占18.9%，其中腎血管性高血壓33.6%睡眠呼吸暫停綜合癥（OSA）23.5%；在內(nèi)分泌高血壓中，原醛占13.5%.第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

注意假性難治性高血壓有報(bào)道“難治性”高血壓患者中約20%~30%系白大衣效應(yīng)所致。第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

干擾降壓的常見藥物NSAID

口服避孕藥

EPO

甘草第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一例43歲女性發(fā)現(xiàn)高血壓后曾應(yīng)用3種降壓藥無效。住院詳問病史發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)高血壓前口服避孕藥已2年，停服避孕藥，2月內(nèi)血壓恢復(fù)正常。第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

發(fā)病機(jī)制1.雌激素使肝臟合成腎素底物（α球蛋白）增多、并能潴鈉。2.孕激素具鹽皮質(zhì)激素作用。3.因RAAS興奮（由腎素增多所致）醛固酮增多、交感興奮、血管收縮。第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

易患因素1.35歲以上2.高血壓家族史3.妊娠高血壓史4.腎臟病史

5.肥胖或合并糖尿病/高血脂第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

治療停避孕藥1~12月恢復(fù)正常（平均4.4月）

3月未恢復(fù)正常用利尿劑（噻嗪類﹢螺內(nèi)酯）心率快可用βB。第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天薈萃分析，NSAID能升高平均動脈壓5mmHg（包括阿司匹林）。NSAID能使利尿劑、ACEI、ARB降壓療效減弱；易感人群中由于抑制了前列腺素致水、鈉潴留、老年病人，糖尿病，慢性腎病（CKD）者更甚。CKD貧血時(shí)EPO可使血壓明顯升高。第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天繼發(fā)性高血壓

OSA研究示：80%OSA呼吸暫停通氣指數(shù)≥10次/

小時(shí)。低氧血癥及化學(xué)感受器受刺激致交感神經(jīng)興奮，心排量和外周血管阻力增加；同時(shí)低氧致NO生物利用度減弱。嚴(yán)重OSA降壓藥難奏效.第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天原醛一項(xiàng)研究：600例高血壓，6.1%為原醛，13%血壓＞180/110mmHg。確診時(shí)，低血鉀很少，說明低鉀出現(xiàn)晚。肥胖者激活RAS，也易致OSA醛固酮增多，故肥胖者原醛相對較高。第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天新確診高血壓患者的原醛發(fā)病率11.2%(PAPY)Lorena對609例高血壓患者篩查，在1、2、3、級高血壓患者中，原醛發(fā)病率分別為1.99%，8.02%和13.2%。難治性高血壓患者中原醛發(fā)病率為17%-23%。第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天分型1、醛固酮腺瘤；2、特發(fā)性醛固酮增多癥；3、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生；4、糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛5、腎上腺皮質(zhì)癌（分泌醛固酮）第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天檢測指標(biāo)：腹部腎上腺增強(qiáng)CT、清晨臥立位醛固酮/腎素比值、有較高陰性預(yù)測值，但特異性較低（難治性高血壓常為低腎素性高血壓）。若比值為20-30則強(qiáng)烈提示為原醛，但要注意醛固酮拮拮抗劑應(yīng)用用后對檢測的影響。第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天血漿醛固酮與腎素比值（ARR）

ARR陽性患者需選擇高鈉負(fù)荷試驗(yàn)（操作繁瑣，國內(nèi)已很少開展）；氟氫可的松抑制試驗(yàn)（已很少用）；生理鹽水試驗(yàn)和卡托普利確診或排除。第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天生理鹽水輸注試驗(yàn)：試驗(yàn)前20天盡量停一切降壓藥試驗(yàn)日8Am取血測腎素，醛固酮，皮質(zhì)醇，

18-OHB(18-羥皮質(zhì)酮）靜脈輸入0.9%N、S、1250ml,速度8.3ml/min。滴完后再作上述指標(biāo)檢測第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天<5mg/dl可排除原醛。敏感性95.4%、特異性93.9%。

18-OHB/皮質(zhì)>3.7為醛固酮腺瘤<3為特發(fā)性醛固酮增多癥。心功能不全、血壓控制困難、低鉀者易發(fā)生心衰和高血壓危象。第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天卡托普利試驗(yàn)試驗(yàn)日8Am取血測醛固酮，即口服卡托普利（開博通）25mg，2小時(shí)后再取血檢測醛固酮。正常人或原發(fā)性高血壓卡托普利后血漿醛固酮抑制至<15mg/dl，原醛則不被抑制。敏感性71%-100%；特異性91%-100%也有報(bào)道存在一定假陰性。部分原醛患者醛固酮可被抑制。第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天雙側(cè)腎上腺靜脈采血（AVS）檢測上述各指標(biāo)屬原醛分型金標(biāo)準(zhǔn)。可確診、鑒別醛固酮腺瘤和特醛。與手術(shù)符合率90%。第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天病例朱某，女，1952年出生，醫(yī)務(wù)人員，BMI26高血壓史12年，有家族史，服絡(luò)活喜有效，后因控制不理想加用科素亞，血壓達(dá)標(biāo)理想。曾測定血鉀正常。2年前感到常多進(jìn)含鉀高水果，2008年11月28日突然四肢極度到不能走路，取物困難，血鉀3.1mol/L，12月3日3.0mol/L未作腎上腺CT檢測，經(jīng)口服補(bǔ)鉀能緩解癥狀。2009年4月15日轉(zhuǎn)上海華山醫(yī)院診治，血鉀3.1mol/L，（口服氯化鉀后）醛固酮/腎素比值為32（＞31）。第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天腎上腺增強(qiáng)CT示右腎上腺腫瘤（見示圖）第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天腎上腺增強(qiáng)CT示右腎上腺腫瘤（見示圖）第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天4月29日手術(shù)切除證實(shí)為醛固酮腫瘤（見下圖）第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天術(shù)后2月復(fù)查血壓、血鉀正常，停降壓藥。術(shù)后3月血壓、血鉀正常。第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天腎動脈狹窄20%高血壓患者有一側(cè)或雙側(cè)腎血管狹窄≥70%。老年人群尤為多見。90%以上為動脈硬化，尤多見于老年、吸煙者、有外周動脈病及不明原因腎功能不全者。纖維肌病的狹窄不到10%，常見于＜50歲的婦女。第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天治療繼發(fā)性高血壓：

OSA、CPAP治療一項(xiàng)研究治療2個月，晚間及白天動態(tài)平均收縮壓下降14.4和9.3mmHg，夜間舒張壓下降7.8mmHg.

原醛腺瘤手術(shù)切除：腎動脈狹窄，若藥物治療無效可考慮作血管成形術(shù)，可安置或不安置支架。第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥物治療1.停用一切干擾血壓的藥物

特別是NSAIDS

用以鎮(zhèn)痛，則最好是醋氨芬(Acetaminophen).第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2.利尿劑難治性高血壓患者體內(nèi)均有不同程度的隱性液體潴留，故利尿劑最好應(yīng)用。氯噻酮較氫氯噻嗪好。CKD肌酐清除率＜30ml/min者需用襻利尿劑，長效的托塞米（Torsemide）可能更好。第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3.醛固酮拮抗劑一項(xiàng)研究的入選對象為平均應(yīng)用4種降壓藥為能達(dá)標(biāo)的難治性高血壓，結(jié)果加用螺內(nèi)酯12.5～50mg/d,血壓降低25/12.5mmHg.第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天阿米洛利（Amiloride):作用在腎遠(yuǎn)曲小管和集合管，拮抗上皮鈉通道，屬間接醛固酮拮抗劑。第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一項(xiàng)研究38例低腎素高血壓應(yīng)用多種降壓藥（包括一種利尿劑）為能達(dá)標(biāo)。用阿米洛利

2.5/氫氯噻嗪25mg代替以往利尿劑。血壓下降31/15mmHg。第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天另一項(xiàng)研究為雙盲對比。在入選者曾經(jīng)應(yīng)用鈣拮抗劑和兩種利尿劑（92%噻嗪類；8%襻利尿劑）為達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)上分別應(yīng)用阿米洛利10mg，螺內(nèi)酯25mg。第三組為兩藥相加，結(jié)果阿米洛利組血壓下降12.2/4.8mmHg;螺內(nèi)酯組下降7.3/3.3mmHg,兩藥相加組下降14.4/5.1mmHg。說明聯(lián)用更好，阿米洛利較螺內(nèi)酯好些。第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天缺點(diǎn)：阿米洛利有增加血漿腎素活性。螺內(nèi)酯致男性乳房腫痛，在老年、糖尿病CKD或正用ACEIARB或NSAID患者中產(chǎn)生高血鉀。第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

提示：醛固酮拮抗劑有效可能有未被發(fā)現(xiàn)的原醛或許多藥物引起的醛固酮分泌增多。第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天時(shí)辰降壓治療(Chronotherapy)

常規(guī)降壓藥受晝夜代謝規(guī)律、胃腸排空、藥物經(jīng)肝臟代謝等影響，降壓幅度有變化。長效降壓藥大多不能在24小時(shí)內(nèi)恒定降壓，在藥物作用最后幾個小時(shí)出現(xiàn)降壓作用下降。第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天有研究發(fā)現(xiàn)：60%的難治性高血壓為非杓型高血壓。提示應(yīng)考慮服藥時(shí)間。第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天最近一項(xiàng)研究納入700例難治性高血壓患者，與早晨一次服用降壓藥相比，夜間服藥者血壓得到控制增加一倍。晨峰血壓也獲解決。第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天美國建議血壓難達(dá)標(biāo)者白晝、夜間服藥2次。第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天哪些藥物可用于時(shí)辰降壓？鈣拮抗劑、ACEI、α阻滯劑、利尿劑。β阻滯劑夜間服用無效。ARB僅纈沙坦有研究，未能獲益。第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天時(shí)辰降壓新藥CORE（Verapamil制劑）CardizemLA（Dilfiazem制劑）第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天探索治療難治性高血壓的新療法2009年第58屆美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）年會上對于頑固性高血壓的治療有了新的探索。

1、植入式脈沖發(fā)生器該發(fā)生器可持續(xù)激活頸動脈竇壓力感受器，具有明顯降壓效果。有兩個研究為歐美38個中心的協(xié)作研究采用CVRxRRheos降壓系統(tǒng)（圖1.4.1）治療。第42頁,共48頁，2024年2月25日，星期天圖1.4.1CVRx?Rheos降壓系統(tǒng)第43頁,共48頁，2024年2月25日，星期天共納入38例頑固性高血壓患者。3年的中期研究結(jié)果顯示，血壓下降達(dá)31/21mmHg。FDA批準(zhǔn)的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。第44頁,