結(jié)節(jié)病發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展

關(guān)于結(jié)節(jié)病發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展概述結(jié)節(jié)病是不明原因的多系統(tǒng)的肉芽腫性疾病，常發(fā)生于中青年人，主要表現(xiàn)為兩肺門淋巴結(jié)腫大、肺部滲出、眼部和皮膚病變，肝、脾、淋巴結(jié)、唾液腺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉、骨骼、和其他器官也可以累及。最常累及的臟器是肺和機(jī)體的淋巴系統(tǒng)。AJRCCM.1999,160:736第2頁,共32頁，2024年2月25日，星期天遺傳易感性特殊環(huán)境暴露免疫反應(yīng)結(jié)節(jié)病病因與發(fā)病機(jī)制第3頁,共32頁，2024年2月25日，星期天遺傳因素

人類白細(xì)胞組織相容性抗原（HLA）病因與發(fā)病機(jī)制保護(hù)性?

HLA-typesDR1DR4易感性?

HLA-typesDR3DR17DR18DR8DR9Inaetal,Chest.1989Martinettietal,AJRCCM.1995Berlinetal,AJRCCM.1997第4頁,共32頁，2024年2月25日，星期天環(huán)境因素1.感染病毒(皰疹病毒、EB病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、柯薩奇病毒、CMV)伯氏疏螺旋體痤瘡丙酸桿菌、痤瘡棒狀桿菌結(jié)核菌和其他分枝桿菌組織胞漿菌肺炎衣原體病因與發(fā)病機(jī)制第5頁,共32頁，2024年2月25日，星期天免疫過程（T細(xì)胞驅(qū)動的免疫反應(yīng)）2、疾病部位的T細(xì)胞聚集和單核細(xì)胞的聚集結(jié)節(jié)病患者的支氣管肺泡灌洗液研究顯示和正常患者相比有肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加巨噬細(xì)胞數(shù)量的增長反映了局部增生和外周血單核細(xì)胞的募集3、肉芽腫的形成和修復(fù)過程病因與發(fā)病機(jī)制第6頁,共32頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)肺部累及表現(xiàn)（>90%病人）

呼吸困難、咳嗽、胸痛：30-50%咯血：罕見杵狀指：罕見爆裂音：<20%氣道高反應(yīng)性：20%胸水、胸膜增厚和鈣化、乳糜胸、氣胸：罕見

第7頁,共32頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)肺外受累表現(xiàn)1、上呼吸道結(jié)節(jié)?。?%-10%）鼻腔阻塞鼻痂鼻腔流血、流涕、流膿臉部疼痛喘鳴和失嗅

喉部結(jié)節(jié)?。s19%）間接喉鏡：特征性的會厭上雙側(cè)對稱的彌漫性水腫。

第8頁,共32頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)肺外受累表現(xiàn)2、皮膚損害（25%患者）結(jié)節(jié)性紅斑（erythemanodosum)：提示急性結(jié)節(jié)病，小腿前面的（也可少見于大腿，臀部，手臂）紅色的柔軟的溫暖的高出皮膚的結(jié)節(jié)樣水腫改變，6-8周內(nèi)自然消失；

第9頁,共32頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)肺外受累表現(xiàn)3、神經(jīng)性結(jié)節(jié)?。ǎ?0%）

周圍神經(jīng)和顱神經(jīng)損害最常見腦實質(zhì)損害大約占神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病的50%腦膜受累占20%-40%脊神經(jīng)受累＜1O%腦脊液（CSF）分析（Lym↑,CD4/CD8↑，蛋白↑）并可用來排除結(jié)核、真菌

Neurologist.2010,16:2

CurrOpinPulmMed.2010,16:472第10頁,共32頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)肺外受累表現(xiàn)4、心血管受損臨床估計：5%、尸檢估計：30%最常見：束支傳導(dǎo)阻滯(26%)和完全性房室傳導(dǎo)阻滯室性心律失常發(fā)生率22%-4O%室性早搏和完全性房室傳導(dǎo)阻滯是猝死的主要原因(占67%)心包積液發(fā)生率僅為3%，可呈血性超聲心動圖無特異性（舒張功能障礙，心室填塞以及明顯的A波的存在是左心室壁結(jié)節(jié)病侵犯的特征性表現(xiàn))即使心內(nèi)膜心肌活檢未見肉芽腫，結(jié)節(jié)病患者ECG(24hHolter)異常、鉈201心肌顯象異常，應(yīng)考慮肉芽腫

第11頁,共32頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)肺外受累表現(xiàn)6、眼部疾病葡萄膜炎（最常見：虹膜睫狀體炎；多見的雙側(cè)典型表現(xiàn)：視神經(jīng)乳頭變形)第12頁,共32頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)肺外受累表現(xiàn)8、腎臟損害（20%-30%）腎結(jié)石為主要表現(xiàn)9、鈣代謝異常血鈣↑ 2-10%尿鈣↑ 30%10、胃腸道和肝臟損害

胃腸道：＜1%活動性肝炎：發(fā)熱和觸痛性肝腫大肝結(jié)節(jié)?。侯愃朴谠l(fā)性膽汁性肝硬化，但抗線立體抗體陰性，AKP和γ-GT與膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶成比例升高第13頁,共32頁，2024年2月25日，星期天診斷方法影像學(xué)檢查1、X線胸片檢查胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大（75-90%)：雙肺門及縱隔淋巴結(jié)對稱性腫大伴有肺內(nèi)結(jié)節(jié)狀、網(wǎng)狀或斑片狀陰影；胸內(nèi)結(jié)節(jié)分為5期分期胸部X線表現(xiàn)臨床比例臨床診斷可靠率自愈率0期無異常5-10%13%不詳I期肺門淋巴結(jié)腫大，肺部無異常50%98%60-90%II期肺部彌漫性病變，伴肺門淋巴結(jié)腫大25%89%50-60%III期肺部彌漫性病變，不伴肺門淋巴結(jié)腫大15%52%＜30%IV期肺纖維化5-10%0第14頁,共32頁，2024年2月25日，星期天診斷方法影像學(xué)檢查2、CT及高分辨率CT（HRCT）檢查CT：部分患者可出現(xiàn)呈彌漫性分布的肺實質(zhì)性改變，很少形成空洞，一旦形成，則考慮感染或是癌性空洞；HRCT：對于微結(jié)節(jié)的檢出率較普通CT高；改善了對結(jié)節(jié)和網(wǎng)狀病變,增厚的小葉間隔,淡薄的毛玻璃樣高密度影的探知水平，對結(jié)節(jié)病的認(rèn)知和處理更有價值；第15頁,共32頁，2024年2月25日，星期天診斷方法影像學(xué)檢查肺結(jié)節(jié)病HRCT典型特征淋巴結(jié)腫大:肺門，縱隔(右側(cè)支氣管旁)，雙側(cè)、對稱、邊界清楚；結(jié)節(jié):微結(jié)節(jié)(直徑2-4mm，邊緣清楚，雙側(cè))；大結(jié)節(jié)(直徑≥5mm，融合)；淋巴擴(kuò)散：支氣管血管周圍，胸膜下，小葉間隔；纖維化:網(wǎng)狀致密影，牽拉性支氣管擴(kuò)張，細(xì)支氣管擴(kuò)張，體積減??；肺實質(zhì)異常改變以上肺和中肺為著

EurRespirJ.2012,40:750第16頁,共32頁，2024年2月25日，星期天診斷方法影像學(xué)檢查肺結(jié)節(jié)病HRCT非典型特征淋巴結(jié)腫大:單側(cè)，孤立，前和后縱隔肺泡實變:腫塊樣高密度影，團(tuán)塊，孤立性肺結(jié)節(jié)；融合的肺泡影(肺泡結(jié)節(jié)型)毛玻璃高密度影纖維囊性改變：肺大泡,肺氣腫,蜂窩肺改變（上肺和中肺為著）粟粒樣高密度影胸膜病變:積液，乳糜胸，血胸，氣胸，胸膜肥厚，鈣化霉菌球,曲霉球

EurRespirJ.2012,40:750第17頁,共32頁，2024年2月25日，星期天蜂窩肺第18頁,共32頁，2024年2月25日，星期天粟粒樣高密度影第19頁,共32頁，2024年2月25日，星期天曲霉腫新月體征第20頁,共32頁，2024年2月25日，星期天診斷方法支氣管鏡檢查2、經(jīng)支氣管鏡肺活檢：

目前確診結(jié)節(jié)病較為簡便和安全的活檢方法。TBLB不僅對Ⅱ期及Ⅲ期患者有診斷價值，對X線胸片陰性而僅有肺門淋巴結(jié)腫大的I期患者也能獲得陽性結(jié)果TBLB對x線胸片有異常的病例的陽性率為50％-80％對肺部無異常病例的陽性率有時也可達(dá)50％-60％第21頁,共32頁，2024年2月25日，星期天診斷方法支氣管鏡檢查3、經(jīng)支氣管鏡淋巴結(jié)針吸：

對于腫大的肺門和縱隔淋巴結(jié)，可經(jīng)支氣管鏡淋巴結(jié)針吸技術(shù)取得組織或細(xì)胞進(jìn)行檢查，總體陽性率在60％左右[1]近年來隨著經(jīng)支氣管鏡超聲引導(dǎo)淋巴結(jié)針吸技術(shù)(EBUS-TBNA)的應(yīng)用，淋巴結(jié)穿刺陽性率陽性率可達(dá)95％以上[2]

[1]SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2004,21:147[2]Chest.2007,132:1298第22頁,共32頁，2024年2月25日，星期天診斷方法支氣管鏡檢查4、支氣管肺泡灌洗特征及臨床意義：

CD4/CD8>5+陽性活檢：證實結(jié)節(jié)病診斷；CD4/CD8>3.6-5，陰性活檢：結(jié)節(jié)病臨床診斷；CD4/CD8正常，陰性活檢：縱隔鏡或開胸肺活檢；CD4/CD8值變化大（敏感性低)50%仍需要行活組織檢查（Biopsy）CD4/CD8>3.5，特異性高50%可以避免Biopsy檢查第23頁,共32頁，2024年2月25日，星期天診斷方法血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(sACE)檢查sACE由上皮樣肉芽腫分泌sACE水平與病情嚴(yán)重程度和體內(nèi)“肉芽腫負(fù)荷”無相關(guān)性；活動期結(jié)節(jié)病sACE升高的陽性率只有50%-75%；sACE在結(jié)節(jié)病診斷上的敏感性是57%，特異性是90%;第24頁,共32頁，2024年2月25日，星期天診斷方法組織病理學(xué)檢查結(jié)節(jié)病的典型病理特征是非干酪樣壞死性上皮細(xì)胞樣肉芽腫但缺乏特異性結(jié)節(jié)病的病理診斷必須和臨床相結(jié)合，只有在排除了其他與結(jié)節(jié)病相似的肉芽腫病變（結(jié)核病、非典型分枝桿菌病、真菌感染、梅毒、克羅恩病、腫瘤、鈹肺、外源性過敏性肺泡炎等）才能作出結(jié)節(jié)病的診斷。常用的取材部位及方法有：淺表淋巴結(jié)活檢、支氣管鏡黏膜活檢、經(jīng)支氣管鏡肺活檢、支氣管針吸術(shù)以及開胸肺活檢和經(jīng)胸腔鏡活檢及縱隔淋巴結(jié)活檢等第25頁,共32頁，2024年2月25日，星期天結(jié)節(jié)病活動性判斷1、多系統(tǒng)損害，癥狀明顯或病情進(jìn)展；2、胸部CT示磨玻璃影，認(rèn)為它與肺泡炎有關(guān)提示病變?yōu)榛顒有裕?、18FDG-PET提示活動期結(jié)節(jié)病灶代謝明顯增高；4、肺功能的容量指標(biāo)及彌散指標(biāo)下降(VC減少≥1O%，CO減少≥1O%），預(yù)示病變惡化；5、BALF：淋巴細(xì)胞>28%或CD4/CD8>3.5提示結(jié)節(jié)病處于活動期[(肺泡炎)階段]；6、血清高水平sIL-2預(yù)示疾病進(jìn)展期及激素治療指征；7、結(jié)節(jié)病活動期血清腺苷酸脫胺酶（ADA）水平增高BALF中ADA活性(67Ga掃描在肺內(nèi)顯著積聚者)明顯高于無肺內(nèi)顯著積聚的結(jié)節(jié)病患者。第26頁,共32頁，2024年2月25日，星期天治療絕對適應(yīng)癥：（1）肺部有彌漫性浸潤，特別是有癥狀惡化、持續(xù)性或進(jìn)行性肺實質(zhì)浸潤以及中、重度肺功能損害者；（2）眼結(jié)節(jié)病；（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)?。唬?）心肌結(jié)節(jié)?。唬?）脾功能亢進(jìn)；（6）持續(xù)性高鈣血癥。

第27頁,共32頁，2024年2月25日，星期天治療相對適應(yīng)癥：（1）進(jìn)行性或伴有癥狀的肺門淋巴結(jié)腫大者；（2）皮膚病變破損者；（3）鼻、咽、支氣管和關(guān)節(jié)病變者；（4）有較明顯全身癥狀者。第28頁,共32頁，2024年2月25日，星期天治療糖皮質(zhì)激素局部治療虹膜炎/葡萄膜炎鼻息肉支氣管滲出第29頁,共32頁，2024年2月25日，星期天治療糖皮質(zhì)激素全身治療開始劑量：強(qiáng)的松20-40mg/天，1-3月療效評價治療有效者：減至15mg/天，按計劃治療9-12個月如果3個月無效：提示可能存在不可逆的纖維化病變，繼續(xù)治療并不能