藥物化學(xué)抗生素

關(guān)于藥物化學(xué)抗生素抗感染藥物一、定義：用于治療病原性微生物（細(xì)菌/真菌/病毒/

寄生蟲等）引起的感染疾病的藥物。二、分類：細(xì)菌：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類真菌：咪康唑、酮康唑病毒：阿昔洛韋寄生蟲：青蒿素、阿苯達(dá)唑1、按病原性微生物第2頁,共97頁，2024年2月25日，星期天2、根據(jù)來源天然：大蒜中大蒜素黃連中的黃連素海洋魚中的魚素人工合成：微生物發(fā)酵半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素、喹諾酮類動(dòng)植物提取第3頁,共97頁，2024年2月25日，星期天三、抗感染藥物在醫(yī)藥及工業(yè)領(lǐng)域中的地位1、感染疾病、心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病是影響人類健康的三大疾病★城市情況：兩管（心腦血管）、一瘤、糖尿病★農(nóng)村情況：消化、呼吸、傳染病第4頁,共97頁，2024年2月25日，星期天2、感染疾病傳播途徑：呼吸道傳播（結(jié)核桿菌、流感病毒、SARS）消化道（污染食物經(jīng)口）皮膚傳播（皮膚損傷）性傳播（淋病奈瑟菌感染）血液傳播（乙肝、愛滋?。┙佑|性傳播（沙眼衣原體引起沙眼）第5頁,共97頁，2024年2月25日，星期天3、感染藥物臨床應(yīng)用術(shù)后預(yù)防感染疾病治療基礎(chǔ)疾病引發(fā)的合并感染4、藥物研發(fā)及市場(chǎng)份額

91—00年全球上市新藥441個(gè)其中抗感染藥103個(gè)，占23%；心血管68個(gè)，占15%；抗腫瘤及輔助藥57個(gè)，占13%；神經(jīng)、精神系統(tǒng)54個(gè)；消化系統(tǒng)30個(gè)。第6頁,共97頁，2024年2月25日，星期天近年來有報(bào)道估計(jì)全球抗感染藥市場(chǎng)銷售額在340億美元。我國化學(xué)藥物制劑銷售前10位的產(chǎn)品中，有6位是抗感染藥物青霉素G、先鋒5號(hào)、阿莫西林、 氨芐西林、羅紅霉素、頭孢氨芐第7頁,共97頁，2024年2月25日，星期天第八章抗生素第一節(jié)：概述1、定義：抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。2、特點(diǎn)：由生物體產(chǎn)生或人工合成低濃度有機(jī)物質(zhì)對(duì)他種生物體有抑制作用3、名稱演變：抗生素——抗菌素——抗生素

60-70年80年后第8頁,共97頁，2024年2月25日，星期天3、作用抗菌：真菌、細(xì)菌抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌抗寄生蟲：巴龍霉素（氨基糖甙類）治療阿米巴痢疾心腦血管疾?。簝尚悦顾谺具有降膽固醇作用他汀類美伐他汀——桔青霉菌中產(chǎn)生刺激植物生長：赤霉素第9頁,共97頁，2024年2月25日，星期天4、來源微生物、動(dòng)植物提取、人工合成5、發(fā)展40-50年代：微生物發(fā)酵得到天然抗生素階段60年代：半合成抗生素階段70-80年代：半合成頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類90年代：三代口服及四代頭孢類第10頁,共97頁，2024年2月25日，星期天1929年英國Fleminy發(fā)現(xiàn)青霉素未得到純品1941年英國Florey提取得到青霉素純品1945年意大利Broton撒丁島海灘土分離出頭孢菌素1955年英國Newton頭孢菌素液中分離出頭孢菌素C1962年半合成頭孢菌素的誕生70-80年代頭孢菌素的發(fā)展時(shí)期80年代后含酶抑制劑復(fù)合制劑及三代、四代頭孢第11頁,共97頁，2024年2月25日，星期天6、分類按抗生素的抗菌譜----適合臨床用藥按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) β-內(nèi)酰胺抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖甙類抗生素氯霉素類第12頁,共97頁，2024年2月25日，星期天7、作用機(jī)制P258抑制細(xì)菌細(xì)胞壁

干擾核酸的復(fù)制作用細(xì)菌細(xì)胞膜作用機(jī)制干擾蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類/四環(huán)素類利福霉素/博來霉素β-內(nèi)酰胺類多烯類、多粘菌素第13頁,共97頁，2024年2月25日，星期天8、生物合成發(fā)酵菌種篩選培養(yǎng)基：生長必須物質(zhì)——C源（淀粉/葡萄糖）；N源（玉米餅等）；無機(jī)鹽類（S、P、Mg、Zn、K）前體物質(zhì)：定向合成某種結(jié)構(gòu)抗生素需無氧菌、攪拌、PH、t℃提純坐落成都的一家抗生素產(chǎn)生企業(yè)，生產(chǎn)6-APA、7-ACA第14頁,共97頁，2024年2月25日，星期天生產(chǎn)規(guī)模占地600畝；投資13億人民幣6-APA生產(chǎn)250噸/月，可合成阿莫西林250*1.7倍7-ACA生產(chǎn)60噸/月----可合成阿莫西林60*1.8倍需七千噸玉米/每月第15頁,共97頁，2024年2月25日，星期天9、抗生素在農(nóng)牧業(yè)方面的應(yīng)用青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于農(nóng)業(yè)，如豬的病毒性肺炎。飼料中加入少量金霉素、土霉素可使幼豬、雞等生長加快在動(dòng)物的肝、肉、脂肪等中殘留抗生素第16頁,共97頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

(β-LactamAntibiotics)

第17頁,共97頁，2024年2月25日，星期天一、β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特征★指分子中含有由四個(gè)原子組成β-內(nèi)酰胺環(huán)★是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)★和細(xì)菌作用時(shí)，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔靡种萍?xì)菌的生長?！镆颚?內(nèi)酰胺由四個(gè)原子組成，分子張力較大，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。第18頁,共97頁，2024年2月25日，星期天二、分類：經(jīng)典結(jié)構(gòu)藥物P259青霉素類(Penicillins)頭孢菌素(Cephalosporins)第19頁,共97頁，2024年2月25日，星期天1、兩者結(jié)構(gòu)特征及性質(zhì)比較均含COOH，酸性、與堿可成鹽均含內(nèi)酰胺環(huán)，張力大、易水解五元?dú)浠邕颦h(huán)六元部分氫化噻嗪環(huán)C6氨基側(cè)鏈R改變，活性不同C7氨基側(cè)鏈及C3R改變，活性不同、藥代不同抗菌譜窄抗菌譜廣第20頁,共97頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯(Penem)單環(huán)的β-內(nèi)酰胺(Monobactam)氧青霉烷(Oxypenam)亞胺培南（泰能）克拉維酸氨曲南分類：非典型結(jié)構(gòu)藥物P259第21頁,共97頁，2024年2月25日，星期天三、青霉素及半合成青霉素（一）青霉素GP2601、來源：霉菌屬的青霉菌發(fā)酵液中提取天然青霉素有7種G、V、N、K、X、F等P264其中PG的活性最高、產(chǎn)量最高2、結(jié)構(gòu)：24561構(gòu)型：2S，5R，6R第22頁,共97頁，2024年2月25日，星期天酰胺側(cè)鏈青霉素類結(jié)構(gòu)組成P261β-內(nèi)酰胺環(huán)四氫噻唑環(huán)6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）四氫噻唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)6-酰胺側(cè)鏈3、命名：P260第23頁,共97頁，2024年2月25日，星期天4、Penicillins的性質(zhì)★Penicillins類化合物母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個(gè)環(huán)的張力都比較大24561★Benzylpenicillin結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對(duì)電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂第24頁,共97頁，2024年2月25日，星期天1）白色結(jié)晶、略溶于水2）COOH，酸性：可成鹽，溶于水，肌注靜脈

PG-Na易吸潮；PG-K引起局部疼痛3）穩(wěn)定性：內(nèi)酰胺，水解水溶液，4℃時(shí)，可保質(zhì)4-5天室溫，24h粉針劑，有效期2年臨床用粉針劑，現(xiàn)用現(xiàn)配Penicillins理化性質(zhì)第25頁,共97頁，2024年2月25日，星期天4）對(duì)堿或酶(β-內(nèi)酰胺酶)不穩(wěn)定，水解

P262OH+青霉酸△-CO2青霉噻唑酸HgCl2青霉醛青霉胺在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也發(fā)生水解NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHOCOOHSHNH2OH-

or

EnzymePenicillonic

AcidPenilloic

AcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH+

orEnzymePenicilloicacidHgCl2OH--CO2第26頁,共97頁，2024年2月25日，星期天5）對(duì)稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排；P261PH=4青霉二酸青霉醛青霉胺-CO2對(duì)羰基親核反應(yīng)分解重排第27頁,共97頁，2024年2月25日，星期天6）對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定，重排P261PH=2orHgCl2青霉酸+青霉醛酸△青霉醛aβ-環(huán)開裂,-CO2aHOOCbbβ-內(nèi)酰胺環(huán)對(duì)水、光、熱、酸、堿、酶、醇、胺不穩(wěn)定，β-環(huán)開裂、活性降低或消失第28頁,共97頁，2024年2月25日，星期天為什么penicillin不可口服？為何臨床用葡萄糖配制不如生理鹽水為何靜脈輸注需在1h左右臨床用藥指導(dǎo)

說明β-內(nèi)酰胺環(huán)的完整性與活性密切相關(guān)第29頁,共97頁，2024年2月25日，星期天40—70年代，PG療效確切，作用強(qiáng)幾十萬單位/1天；療程3-5天目前幾百--幾千萬單位/1天，療程7天左右因細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性8）鑒別反應(yīng)：羧酸衍生物具有異羥肟酸鐵鹽反應(yīng)，用于鑒別（與NH2-0H/0H-；FeCl3）7）聚合反應(yīng)：在生產(chǎn)、儲(chǔ)存中，內(nèi)酰胺開環(huán)，發(fā)生分子間成酰胺的聚合反應(yīng)成高聚物第30頁,共97頁，2024年2月25日，星期天5、用途：G+引起的局部或全身感染優(yōu)點(diǎn)：安全、價(jià)廉、療效確切缺點(diǎn)：代謝快-------如何解決不耐酸-------耐酸的青霉素不耐酶-------耐酶的青霉素窄譜-------廣譜的青霉素過敏-------皮試第31頁,共97頁，2024年2月25日，星期天與丙磺舒合用:后者可延長酸性藥物的體內(nèi)代謝1）如何解決在體內(nèi)作用時(shí)間短問題P263COOH酯化.普魯卡因青霉素與胺類的堿性物成難溶性鹽——第32頁,共97頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)源性過敏源——生產(chǎn)、儲(chǔ)存、使用中

β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合產(chǎn)生的高聚物青霉素在臨床使用時(shí)，對(duì)某些病人易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。青霉素產(chǎn)生過敏原因：P264外源性過敏源——

原料生物合成中引入的蛋白、多肽類高分子使用前應(yīng)進(jìn)行皮試第33頁,共97頁，2024年2月25日，星期天耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素(二)半合成青霉素衍生物半合成青霉素第34頁,共97頁，2024年2月25日，星期天1、耐酸青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：★R構(gòu)型★氨芐西林阿莫西林R構(gòu)型天然青霉素V對(duì)酸穩(wěn)定因C6側(cè)鏈含吸電子基團(tuán)-O-降低側(cè)鏈羰基上氧的電子密度，不能對(duì)內(nèi)酰胺進(jìn)攻。R青霉素V第35頁,共97頁，2024年2月25日，星期天★

發(fā)現(xiàn)青霉素類似物側(cè)鏈含三苯甲基，對(duì)青霉素酶穩(wěn)定★人們?cè)O(shè)想是三苯甲基有較大空間位阻，阻止化合物與酶活性中心結(jié)合★又因空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，而降低分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性★加之R基比較靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)，也可能有保護(hù)作用苯唑西林C-6側(cè)鏈含大基團(tuán),空間位阻作用。苯唑西林,氯唑西林等（P265）(OxacillinSodium)2、耐酶青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及設(shè)計(jì)原理第36頁,共97頁，2024年2月25日，星期天天然青霉素N結(jié)構(gòu)（P264）側(cè)鏈含NH2對(duì)G-作用增強(qiáng)的特點(diǎn)1）合成了含NH2的吸電子基團(tuán)，抗菌譜增加,阿莫西林等3、廣譜青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)青霉素NR=HOOCCH（NH2）C3H6CO-2）-NH2用COOH；SO3H替換，得到羧芐和磺芐青霉素第37頁,共97頁，2024年2月25日，星期天3)側(cè)鏈的NH2與取代的酸?；?，得到哌拉西林等，抗菌譜更廣第38頁,共97頁，2024年2月25日，星期天（三）半合成青霉素的合成6-APA是半合成青霉素的原料青霉素酰胺酶/大腸桿菌酰胺酶酶裂解PG6-APA

（6-氨基青霉烷酸）PG經(jīng)青霉素?；?Penicillinacylase)進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，第39頁,共97頁，2024年2月25日，星期天得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合

(1)酰氯法

(2)酸酐法(3)DCC法第40頁,共97頁，2024年2月25日，星期天臨床上半合成青霉素衍生物鈉鹽的制備第41頁,共97頁，2024年2月25日，星期天半合成青霉素典型藥物★阿莫西林(Amoxicillin)側(cè)鏈為對(duì)羥基苯甘氨酸，有一個(gè)手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R-構(gòu)型共含4個(gè)手性C第42頁,共97頁，2024年2月25日，星期天阿莫西林的氨基側(cè)鏈引起聚合反應(yīng)第43頁,共97頁，2024年2月25日，星期天青霉素的構(gòu)效關(guān)系R基的不同影響活性、抗菌譜、穩(wěn)定性、腸道的吸收3個(gè)手性中心構(gòu)型是必須基團(tuán)3位二甲基為非活性基團(tuán)6-位的-H被-OCH3取代增加對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性第44頁,共97頁，2024年2月25日，星期天因其存在共同的抗原決定簇——青霉噻唑基，因而存在交叉過敏現(xiàn)象青霉素及半合成青霉素的交叉過敏率青霉素類藥物臨床用青霉素皮試，青霉素過敏，其他青霉素類藥物禁用第45頁,共97頁，2024年2月25日，星期天半合成頭孢菌素四、半合成頭孢菌素第46頁,共97頁，2024年2月25日，星期天天然頭孢菌素C及頭霉素C結(jié)構(gòu)頭孢菌素C(CephalosporinC)頭霉素C(CephamycinC)兩者療效差、無臨床療效意義但其對(duì)酸、酶比青霉素穩(wěn)定（結(jié)構(gòu)拼合原因）與青霉素交叉過敏小毒性小第47頁,共97頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與穩(wěn)定性母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成。四元環(huán)駢六元環(huán)”稠合體系環(huán)張力比青霉素小環(huán)結(jié)構(gòu)中C-2與C-3雙鍵與N-1未共用電子對(duì)共軛比青霉素更穩(wěn)定。第48頁,共97頁，2024年2月25日，星期天半合成頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造部位1、影響抗菌譜；2、影響對(duì)酶的穩(wěn)定性（OCH3,頭霉素類）；3、影響抗菌效力（S用O替換成拉氧頭孢）；4、影響藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)3

41213456782第49頁,共97頁，2024年2月25日，星期天交叉過敏低的原因P272半合成頭孢菌素的特點(diǎn)種類多：可變部位多抗菌譜廣：G+G-過敏反應(yīng)?。核幍錈o明確皮試要求對(duì)酶穩(wěn)定，療效好：中、重度感染應(yīng)用多數(shù)藥物可口服：一代、二代、三代均有價(jià)格較貴：三代口服及四代產(chǎn)品第50頁,共97頁，2024年2月25日，星期天第一代對(duì)G-的β-內(nèi)酰胺酶抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。第二代

對(duì)G+抗菌效能與第一代相近或較低，對(duì)G-的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。第三代

對(duì)G+的抗菌效能普遍低于第一代(個(gè)別品種相近)，對(duì)G-的作用較第二代更為優(yōu)越。第四代3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成頭孢菌素分類第51頁,共97頁，2024年2月25日，星期天半合成頭孢菌素合成方法頭孢菌素C7-ACA7-ADCA去乙酰氧基頭孢霉烷酸用化學(xué)方法：亞硝酰氯法或硅酯法；酶解法不適合合成PG氫化催化7-ACA及7-ADCA是合成半合成頭孢菌素的重要原料第52頁,共97頁，2024年2月25日，星期天DIANXING典型藥物：頭孢氨芐(Cefalexin)

P273結(jié)構(gòu)：★構(gòu)型：6R，7R；7位側(cè)鏈為R構(gòu)型作用：一代頭孢，G+；口服效果好意義：C-3位取代基的改變，得到好的藥物第53頁,共97頁，2024年2月25日，星期天典型藥物：頭孢噻肟(CefotaximeSodium)P277結(jié)構(gòu)HH第54頁,共97頁，2024年2月25日，星期天作用：屬三代頭孢，對(duì)G-敏感；對(duì)酶穩(wěn)定順式OCH3，增加了對(duì)酶的穩(wěn)定性2-氨基噻唑增加了與PBP的結(jié)合，抗菌活性提高故耐酶、廣譜順式活性＞反式40-100倍，光照構(gòu)型轉(zhuǎn)換，故注射時(shí)應(yīng)避光、快速滴注C-7側(cè)鏈第55頁,共97頁，2024年2月25日，星期天拉氧頭孢(Latamoxef)5位S被O置換成氧頭孢烯類，屬非天然的β-內(nèi)酰胺類抗生素，為全合成開辟的新路，如拉氧頭孢P279作用同三代頭孢。結(jié)構(gòu)第56頁,共97頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第57頁,共97頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因★產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，滅活β-內(nèi)酰胺類抗生素★改變細(xì)菌細(xì)胞外膜通透性，使抗生素?zé)o法進(jìn)入菌體發(fā)揮抗菌作用★改變靶位蛋白，使抗生素?zé)o法與之結(jié)合或降低抗生素對(duì)靶位蛋白的親合力而降低抗菌作用★流出泵機(jī)制：將菌體內(nèi)抗生素泵出而產(chǎn)生耐藥第58頁,共97頁，2024年2月25日，星期天80%因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶8%因靶蛋白親和力改變12%因外膜通透障礙文獻(xiàn)：中國臨床藥理學(xué)雜志.1998；14（1）：53β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因第59頁,共97頁，2024年2月25日，星期天克拉維酸鉀/棒酸(ClavulanicAcid)

15432結(jié)構(gòu)乙烯基醚結(jié)構(gòu)的存在使β-內(nèi)酰胺環(huán)更不穩(wěn)定構(gòu)型：2R；5R；3Z式;和異噁唑環(huán)并合性質(zhì)：易吸潮、不穩(wěn)定、分解變色作用：與酶中活性基團(tuán)不可逆結(jié)合，達(dá)到抑酶作用；本身無抗菌活性。是第一個(gè)用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第60頁,共97頁，2024年2月25日，星期天他唑巴坦(Tazobactam)抑酶活性及抑酶譜最強(qiáng)舒巴坦(Sulbactam)

（青霉烷砜）口服吸收差β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第61頁,共97頁，2024年2月25日，星期天舒它西林(Sultamicillin)舒巴坦口服吸收少，其與氨芐青霉素以1:1以次甲基相連形成雙脂結(jié)構(gòu)的前體藥物稱為舒它西林，口服具有較好的療效氨芐西林舒巴坦第62頁,共97頁，2024年2月25日，星期天阿莫西林/克拉維酸：5/1力百汀替卡西林/克拉維酸：15/1特美汀氨芐西林/舒巴坦：2/1優(yōu)立新頭孢哌酮/舒巴坦：1/1舒普深哌拉西林/他唑巴坦：8/1特治星含β—內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素復(fù)合制劑第63頁,共97頁，2024年2月25日，星期天1、亞胺培南(Imipenem)本品抗菌活性和抑酶作用強(qiáng)，對(duì)脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。其單獨(dú)使用，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床其和西司他丁(Cilastatin)合并使用，Cilastatin為腎肽酶抑制劑，保護(hù)Imipenem在腎臟中不被腎肽酶破壞六、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素第64頁,共97頁，2024年2月25日，星期天2、單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素——氨曲南(Aztreonam)第一個(gè)全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)需氧G-有很強(qiáng)的活性（包括綠膿桿菌）對(duì)需氧G+和厭氧菌作用較小對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定可透過血腦屏障副反應(yīng)少第65頁,共97頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)氨基糖苷類抗生素(AmiaoglycosideAatibiotics)第66頁,共97頁，2024年2月25日，星期天這類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是：堿性環(huán)己多元醇做為甙元與氨基糖類縮合而成甙類。結(jié)構(gòu)中均有氨基或其他堿性基團(tuán)，故呈堿性，與無機(jī)酸及有機(jī)酸成鹽，臨床用其硫酸鹽?？咕V：G+、G-、霉菌抗菌機(jī)制：干擾蛋白質(zhì)的合成臨床常用藥：慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、

阿米卡星、新霉素、巴龍霉素等一、概述第67頁,共97頁，2024年2月25日，星期天二、典型藥物：鏈霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：N-甲基葡萄糖+鏈霉糖+鏈霉胍含1個(gè)仲胺、2個(gè)胍基、1個(gè)醛基1.結(jié)構(gòu)第68頁,共97頁，2024年2月25日，星期天2.性質(zhì)：1)堿性：三個(gè)堿性中心，臨床用H2SO4鹽2)水解：甙鍵。PH=5-7.5穩(wěn)定3)氧化還原性：-CHO基團(tuán)[O]鏈霉酸無活性[H]雙氫鏈霉素仍有活性制劑中為什么避免與H+、OH-、O2接觸副作用：腎毒性、耳毒性耐藥原因：細(xì)菌產(chǎn)磷酸轉(zhuǎn)移酶等鈍化酶作用：抗結(jié)核、尿路等感染第69頁,共97頁，2024年2月25日，星期天三、阿米卡星（丁胺卡那霉素）為半合成氨基糖苷類抗生素由天然卡那霉素+氨基羥丁?；苽涠目咕V廣、對(duì)酶穩(wěn)定、毒性小、

L（-）活性＞D（+）目前臨床常用：對(duì)綠膿、大腸、金葡菌作用強(qiáng)硫酸依替米星（愛大霉素），自創(chuàng)一類新藥。慶大霉素的衍生物，半合成，副作用小慶大霉素：作用、毒性第70頁,共97頁，2024年2月25日，星期天阿米卡星(Amikacin)第71頁,共97頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)四環(huán)素類抗生素(TetracyclineAntibiotics)第72頁,共97頁，2024年2月25日，星期天苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu),C-4為α結(jié)構(gòu),是由放線菌產(chǎn)生的,天然有

一、天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)ABCD4R1R2R3R4四環(huán)素HOHCH3H53年得到土霉素OHOHCH3H50年得到金霉素HOHCH3Cl48年得到第73頁,共97頁，2024年2月25日，星期天二、作用：廣譜抗生素，G+、G-、部分立克次體、病毒、原蟲等近年來四環(huán)素類抗生素新藥開發(fā)不理想三、作用機(jī)制:干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成與細(xì)菌中的Mn+形成金屬離子絡(luò)合物第74頁,共97頁，2024年2月25日，星期天四、理化性質(zhì)：黃色結(jié)晶性粉末1、酸堿兩性：Ar10-OH、=C3-OH為酸性

C4–N=為堿性?？扇芩釅A臨床用其堿，成HCl鹽第75頁,共97頁，2024年2月25日，星期天2、穩(wěn)定性：PH=2脫水產(chǎn)物（C6-OH；C5α-H）1)在酸性條件下發(fā)生消除反應(yīng),失活第76頁,共97頁，2024年2月25日，星期天PH=2-6

差向異枸化（C4-N；由α→β）難易：土（氫鍵）＞四＞金（位阻）2)pH2-6,C-4二甲胺基易發(fā)生差向異構(gòu)化,失活第77頁,共97頁，2024年2月25日，星期天PH＞7成內(nèi)酯（C環(huán)，C6-OH；C11=O）3)OH-下C環(huán)開裂,失活第78頁,共97頁，2024年2月25日，星期天五、臨床用缺點(diǎn)：耐藥性嚴(yán)重吸收不好，血藥濃度低影響骨骼生長孕婦及兒童為何不可用四環(huán)素：牙齒變黃、骨骼生長抑制4)和金屬離子的反應(yīng)含OH、C=O、=C-OH等基團(tuán)，可與Mn+生成不溶性螯合物,如成Ca、Mg、Fe鹽等,生成不同色第79頁,共97頁，2024年2月25日，星期天1、C6-OH：是不穩(wěn)定（差向、脫水等）和吸收差的主要原因且不是必須基團(tuán)去掉C6-OH，強(qiáng)力霉素（去羥基土霉素）穩(wěn)定性、活性、吸收性均增加2、C6-CH3：也不是必須基團(tuán),如米諾霉素等；米諾霉素為C7-

H被二甲氨基取代,C6去掉CH3和OH的四環(huán)素結(jié)構(gòu).活性最強(qiáng)、用于臨床六、半合成四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)改造第80頁,共97頁，2024年2月25日，星期天

半合成四環(huán)素類抗生素(Doxycycline)(Minocycline)第81頁,共97頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MacrolideAntibiotics)第82頁,共97頁，2024年2月25日，星期天50年代:紅霉素一、大環(huán)內(nèi)酯類開發(fā)歷程70年代:螺旋霉素,交沙霉素,琥乙紅霉素

80年代:羅紅霉素,阿奇霉素,克拉霉素第83頁,共97頁，2024年2月25日，星期天二、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為14-16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，酯環(huán)上的-OH與一些糖類以甙鍵相連。抗菌譜：多數(shù)G+、少數(shù)G-、支原體、衣原體;與其他抗生素交叉耐藥小第84頁,共97頁，2024年2月25日，星期天A：活性強(qiáng)B:活性小,毒性大C:活性小于A紅霉素A為活性代表；B及C為雜質(zhì)1、1952年發(fā)現(xiàn)，第一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由紅色鏈絲菌產(chǎn)生，有三種結(jié)構(gòu)相似的組分混合：三、紅霉素第85頁,共97頁，2024年2月25日，星期天