基于生物電子等排原理的藥物設(shè)計(jì)

第七章基于生物電子等排原理的藥物設(shè)計(jì)電子等排體(isosterism)又稱同電異素體。狹義的電子等排體概念是指原子數(shù)及電子總數(shù)相同，而且電子排列狀態(tài)也相同的不同分子或原子團(tuán)。第七章基于生物電子等排原理的藥物設(shè)計(jì)電子等排體(isos廣義的電子等排體概念是指具有相同數(shù)目?jī)r(jià)電子的不同分子或原子團(tuán)，不論原子及電子總數(shù)是否相同。例如，-F、SH,-OH、-NH2、-CH3為一系列的電子等排體，-O-、-CH2-、-NH-是另一個(gè)系列；-N=、-CH=為一個(gè)系列；Ne、HF、H2O與NH3又成一系列。更為廣義的電子等排體概念是由內(nèi)外層電子數(shù)來(lái)決定，如-CH=CH-與-NH-,-S-,-CH2-,-O-為電子等排體，因而“苯”與“噻唑”也為電子等排體。同樣-O-與-NH-為電子等排體，因而“呋喃”與“吡咯”也是電子等排體；CH3-與Br-為電子等排體，因而“甲苯”和“溴苯”也是電子等排體等等。廣義的電子等排體概念是指具有相同數(shù)目?jī)r(jià)電子的不同分子或原子團(tuán)由于電子等排體具有相近的物理化學(xué)性質(zhì)，因而，在設(shè)計(jì)新藥時(shí)可在具有生物活性的分子中，以一個(gè)電子等排體取代另一個(gè)，常導(dǎo)致具有與母體化合物類似的生物活性或有與母體化合物起拮抗的作用。利用這一規(guī)律設(shè)計(jì)新藥的道理，稱為藥物化學(xué)中的生物電子等排原理(bioisosterismprinciples)。由于電子等排體具有相近的物理化學(xué)性質(zhì)，因而，在設(shè)計(jì)新藥時(shí)可在第一節(jié)生物電子等排體的發(fā)展演化過(guò)程

一、生物電子等排體的提出與發(fā)展生物電子等排體(bioisosterism)是由化學(xué)電子等排體衍化而來(lái)的?；瘜W(xué)電子等排體概念是由Langmuir于1919年首先提出的。原子、官能團(tuán)和分子由于類似的電子結(jié)構(gòu)，其物理化學(xué)性質(zhì)也相似。這些類似性往往發(fā)生在元素周期表中同族原子中，即外層電子相同或近似、其大小和質(zhì)量相差不大的那些原子。而橫排相近的那些原子則很少有相同趨向。

Langmuir概念的關(guān)鍵是最外層電子的數(shù)目和排列必須相同。表6-1是有關(guān)N2和CO2物理比較，以及由Langmuir例舉的某些數(shù)據(jù)，證明N2和CO2也有類似的關(guān)系。第一節(jié)生物電子等排體的發(fā)展演化過(guò)程

表6-1性質(zhì)N2CO2黏度（20°）148×10-6148×10-6液態(tài)密度（+10°）0.8560.858液態(tài)折射指數(shù)（16°）1.1931.190液態(tài)介電常數(shù)（0°）1.5891.582醇中溶解度（15°）3.2503.130表6-11925年，Grimm建立了一套氫化物取代規(guī)則。

表6-2Crimm氫化物取代規(guī)則表6-3Crimm氫化物取代規(guī)則(續(xù))SiPSClArSiHPHSHHClSiH2PH2SH2SiH3PH3SiH4CNOFNeCHNHOHFHCH2NH2OH2CH3NH3CH41925年，Grimm建立了一套氫化物取代規(guī)則。表6-2Erlenmeyer等擴(kuò)展了電子等排體概念，同時(shí)也加進(jìn)了一些條件。他認(rèn)為，外周電子層結(jié)構(gòu)必須在形狀、大小、極化度方面要近似，并且化合物應(yīng)是同晶形的或可共晶的，一對(duì)電子等排體分子應(yīng)適合于同一晶格。雖然遇到過(guò)一些這種化合物，但要求條件太苛刻。表6-4例舉了一些能夠成對(duì)形成混合晶體的化合物。Erlenmeyer等擴(kuò)展了電子等排體概念，同時(shí)也加進(jìn)了一些表6-4二者能形成混合共晶體的某些化合物C6H5-N=N-C6H5C6H5-O-CH2-C6H5C6H5-CH=CH-C6H5C6H5-NH-CH2-C6H5CH3-C6H4-C6H4-CH3Cl-C6H4-C6H4-ClC6H5-O-CH2-C6H5C6H5-NH-NH-C6H5C6H5-CH2-CH2C6H5C6H5-CH2-CH2C6H5表6-4二者能形成混合共晶體的某些化合物C6H5-N=N后來(lái)Hinsberg首先提出了電子等排體-CH=CH-被-S-取代，并開(kāi)始注意到各種芳雜環(huán)的相互交換，如噻吩、苯、吡啶、吡咯和呋喃作為電子等排基團(tuán)的相互取代。以上的研究與生物活性分子無(wú)直接關(guān)系，然而卻為向生物科學(xué)的滲透奠定了基礎(chǔ)。后來(lái)Hinsberg首先提出了電子等排體-CH=CH-被-SFriedman于1951年恰當(dāng)?shù)匾昧松镫娮拥扰朋w的術(shù)語(yǔ)，從此該術(shù)語(yǔ)的含意就逐漸擴(kuò)展開(kāi)了。近代生物電子等排體的概念認(rèn)為：生物電子等排體不僅應(yīng)具有相同總數(shù)外層電子，還應(yīng)在分子大小、形狀（鍵角、雜化度）、構(gòu)象、電子分布（極化度、誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛效應(yīng)、電荷、偶極等）、脂水分布系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性（代謝相似性）和氫鍵形成能力等方面存在相似性。這些參數(shù)不全部要求相似，僅在某些重要參數(shù)上求其相近，并與生物活性存在相關(guān)性。Friedman于1951年恰當(dāng)?shù)匾昧松镫娮拥扰朋w的術(shù)語(yǔ)如具有相近脂水分配系數(shù)的生物電子等排體，稱等疏水性等排體;具有相近電性效應(yīng)參數(shù)的，稱等電性等排體;具有相近立體效應(yīng)參數(shù)的，稱等立體性等排體。以上多種性質(zhì)相似者可稱作等電性、等疏水性、等立體性生物電子等排體。基于生物電子等排原理的藥物設(shè)計(jì)表6-5某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性與等立體性官能團(tuán)σmπEsF0.340.140.78Cl0.370.710.27Br0.390.860.08I0.351.12-0.16CF30.430.88-0.16SCF30.491.44COMe0.31-0.55CHO0.36-0.65COOMe0.32-0.01CH=CHNO20.320.11表6-5某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性與等立體性官能團(tuán)σm由表6-5可知，所列10種官能團(tuán)的σm相近，具有等電性，為等電性電子等排體。表中Cl、Br及CF3的π值相近，為等疏水性電子等排體，-COMe與-CHO也屬此類。就Es而論，I與CF3為等立體性電子等排體。任意兩種上述相近性質(zhì)的官能團(tuán)可為兼有這些性質(zhì)的電子等排體。如I與CF3即具有等電性又具有等立體性，可稱為等電性-等立體性電子等排體。就Br與CF3而論，其σm、π有相近性，可稱為等電性-等疏水性電子等排體。由表6-5可知，所列10種官能團(tuán)的σm相近，具有等電性，為等在藥物設(shè)計(jì)中，可根據(jù)π、σm、Es三方面的不同要求選擇有關(guān)的取代基。如等電性為主導(dǎo)影響，則可選等電性生物電子等排體。如需三方面兼顧，則應(yīng)選三方面均近似的取代基。例如，羧芐西林的側(cè)鏈羧基改變?yōu)閹€基或酰胺基，其電性效應(yīng)參數(shù)δm分別為：0.37、0.25及0.28，其立體參數(shù)MR分別為6.93、9.22及9.81，有相似性，存在等電性及等立體性；但脂水分布系數(shù)值相差較大，分別為-0.32、0.39及-1.49，不存在等疏水性。因此，在羧基被疏水基酰胺基置換后，仍存在相應(yīng)的抑菌效力，但由于疏水性的不同，在作用強(qiáng)度上有所差異。在藥物設(shè)計(jì)中，可根據(jù)π、σm、Es三方面的不同要求選擇有關(guān)的羥基的π、Es、σm值分別為-0.67、0.69和0.12；巰基則分別為0.39、0.17和0.25，三者均不相近，此二種電子等排體如在芳環(huán)上相互置換，往往生成對(duì)抗物。如機(jī)體正常代謝物質(zhì)次黃嘌呤（6-羥基嘌呤）中的羥基改換為巰基，則成為抗代謝物，有抗白血病療效。羥基的π、Es、σm值分別為-0.67、0.69和0.12；磺胺類藥物的對(duì)位氨基換為羥基，其生物活性相差極大。氨基的π為-1.23，δm為-0.16，Es為0.63。羥基的相應(yīng)值分別為-0.67，0.12及0.69，二者的δm及π值相差較大，而無(wú)等電性及等疏水性，因?yàn)殡娦孕?yīng)與疏水性對(duì)活性影響較大，因此嚴(yán)重影響其生物活性?；前奉愃幬锏膶?duì)位氨基換為羥基，其生物活性相差極大。構(gòu)象與生物活性之間也存在重要相關(guān)性，具有相近構(gòu)象的電子等排體或基本結(jié)構(gòu)稱作等構(gòu)象性電子等排異構(gòu)體。等構(gòu)象性可用單晶X-射線衍射數(shù)據(jù)來(lái)表達(dá)。β-內(nèi)酰胺類抗菌活性結(jié)構(gòu)中，環(huán)上羧基應(yīng)在假橫鍵位置，而非活性構(gòu)象中羧基則在假豎鍵位置。按此構(gòu)效關(guān)系，β-內(nèi)酰胺環(huán)酰胺鍵上的氧原子與羧基碳原子或磺酸基上硫原子的距離介于3.0~3.9?時(shí)，具有抗菌活性，如在4.1?以上，則不具抗菌活性。構(gòu)象與生物活性之間也存在重要相關(guān)性，具有相近構(gòu)象的電子等排體二、生物電子等排體的分類近代，Burger等人按照其發(fā)展衍化過(guò)程，將生物電子等排體分成了如下兩種類型：（一）經(jīng)典的生物電子等排體，包括：1、一價(jià)原子和基團(tuán)2、二價(jià)原子和基團(tuán)3、三價(jià)原子和基團(tuán)4、四取代的原子5、環(huán)系等價(jià)體（二）非經(jīng)典的生物電子等排體，包括：1、可交換的基團(tuán)2、環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)二、生物電子等排體的分類近代，Burger等人按照其發(fā)展衍化經(jīng)典的一價(jià)電子等排體主要包括鹵素和-XHn基團(tuán)，X為C、N、O和S。二價(jià)電子等排體原子和基團(tuán)包括R-O-R‘、R-NH-R’、R-CH2-R‘和R-Si-R’，三價(jià)電子等排體原子僅限于C和N，三價(jià)基團(tuán)的形式為R-N=R‘和R-CH=R’，四價(jià)電子等排體原子僅有三個(gè)元素構(gòu)成，=C=、=N+=和=P+=，這三個(gè)基團(tuán)的形式并不代表三維特征，多數(shù)情況下接近一個(gè)四面體。與環(huán)內(nèi)電子等排體有關(guān)的基團(tuán)是-CH=CH-、-S-、-O-、-HN-和-CH2-的相互交換。經(jīng)典的一價(jià)電子等排體主要包括鹵素和-XHn基團(tuán)，X為C、N、非經(jīng)典的生物電子等排體，即前述的近代生物電子等排體概念，它不是刻板地迎合經(jīng)典生物電子等排體的立體和電性規(guī)則。如下列出了一些化學(xué)結(jié)構(gòu)存在生物電子等排現(xiàn)象，可相互更換的生物電子等排體羰基

羧基：-COOH，-SO2NHR，-SO3H，-PO(OH)NH2,-PO(OH)OEt，-CONHCN非經(jīng)典的生物電子等排體，即前述的近代生物電子等排體概念，它不羥基：-OH，-NHCOR，-NHSO2R，-CH2OH，-NHCONH2，-NHCN，-CH(CN)2鄰苯二酚：鹵素：-F，-Cl，-Br，-I，-CH3，-CN，-N(CN)2，-C(CN)3硫醚：羥基：-OH，-NHCOR，-NHSO2R，-CH2O硫脲：甲亞胺：-N=

吡啶：空間近似基：-(CH2)3-

硫脲：第二節(jié)經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

一、一價(jià)原子或基團(tuán)的取代例1:兒茶酚胺類藥物的酚羥基被其烷基磺酰胺電子等排體取代的某些化合物有激動(dòng)劑活性，而另一些則為拮抗劑烷基磺酰胺基和酚羥基被認(rèn)為都類似地與受體部位相匹配，因此，二者都能在腎上腺能受體引起反應(yīng)受體受體苯腎上腺素苯腎上腺素的烷基磺酰胺化合物第二節(jié)經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

例2:口服降血糖藥丁磺酰脲（carbutamide）的-NH2被其生物電子等排體-CH3或Cl取代，分別得到甲磺丁脲（tolbutamide)和氯磺丙脲(chlorpropamide），具有更長(zhǎng)的生物半衰期并降低了毒性。丁磺酰脲甲磺丁脲氯磺丁脲例2:口服降血糖藥丁磺酰脲（carbutamide）的-NH例3:葉酸的-OH被其電子等排體-NH2取代，生成其代謝拮抗劑氨基喋呤（aminopterin），同樣次黃嘌呤和鳥嘌呤的6-OH被-SH取代，得到抗代謝類抗癌藥6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)和6-巰基鳥嘌呤（6-thioguamine），這些含硫的結(jié)構(gòu)，-N=C(SH)-和-NH-C=S作為氧的電子等排體在類似的生物相中發(fā)揮作用。6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤氨基蝶呤例3:葉酸的-OH被其電子等排體-NH2取代，生成其代謝拮抗例4:巴比妥（barbital）和硫巴比妥（thiopental）為另一例子，后者由于脂溶性大，迅速透過(guò)血腦屏障沉積于脂質(zhì)中，產(chǎn)生迅速短暫的作用，適于靜脈誘導(dǎo)麻醉。巴比妥硫巴比妥例4:巴比妥（barbital）和硫巴比妥（thiopent二、二價(jià)原子或基團(tuán)的交換

1、酯和酰胺的交換生物電子等排體取代最常見(jiàn)于二價(jià)原子和基團(tuán)之間發(fā)生，此處的立體相似性是借助于鍵角的相似性，如表所示。相連結(jié)的基團(tuán)也以類似的方式在空間分布，這在酯和酰胺的電子等排關(guān)系中得以證實(shí)。在酯類化合物中，C-O-C鍵的旋轉(zhuǎn)受到共軛和脂烴的限制，在優(yōu)勢(shì)上，順式構(gòu)型（Z）較反式（E）有利（如下式）。對(duì)酰胺的研究也證明了類似的平面結(jié)構(gòu)，其優(yōu)勢(shì)構(gòu)型（Za）同于順式的酯?；鶊F(tuán)OSNHCH2鍵角(o)108±3112±2111±3111.5±3二、二價(jià)原子或基團(tuán)的交換

ZEZZEZ2、-O-、-S-、-NH-和-CH2-的相互交換例1：H1受體拮抗劑類抗組胺藥，二苯烴胺（diphenhydramine）最初用-NH-代替了醚-O-后，用非經(jīng)典的方法作了廣泛的修飾。隨后的結(jié)構(gòu)修飾是加一個(gè)苯環(huán)到亞胺基氮上，導(dǎo)致了強(qiáng)效抗組胺藥安體根和新安體根（antergan；neo-antergan）的發(fā)現(xiàn)。

苯海拉明苯阿拉明安體根新安體根2、-O-、-S-、-NH-和-CH2-的相互交換例1：H1例2：丁咪胺（burimamide）側(cè)鏈-CH2-被-S-取代生成了甲咪硫胺（metiamide），使更有利于對(duì)改善H2抗組胺活性所要求的電子和構(gòu)象的效應(yīng)。硫胺部分進(jìn)一步應(yīng)用電子等排體修飾，由甲咪硫胺-NHC(S)NH-到胍-NHC（NH）NH-，導(dǎo)致了西咪替丁（cimetidine）的合成。丁咪胺甲咪硫胺西咪替丁例2：丁咪胺（burimamide）側(cè)鏈-CH2-被-S-取例3：吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪（chlorpromazine）雜環(huán)中的-S-和-N-被其電子等排體-CH2CH2-和=C=取代，導(dǎo)致了抗抑郁藥丙咪嗪（imipramine）和阿咪替林（amitriptyline）的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。7-員環(huán)進(jìn)一步修飾，-CH2-被電子等排體-O-取代，產(chǎn)生了精神病治療藥物多塞平（doxepin）。氯丙嗪丙咪嗪阿米替林多塞平例3：吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪（chlorpromazin3、芳雜環(huán)中-CH=CH-被其電子等排體-S-或-O-取代在新藥設(shè)計(jì)中十分常見(jiàn)，且成功率極高。例：磺胺吡啶（sulfapyridine）中的雜環(huán)以這種方式取代生成了療效更高的磺胺噻唑（sulfathiazole）、磺胺異惡唑（sulphafurazole）和磺胺甲基噻唑（sulphamethizole）等?；前愤拎せ前粪邕蚧前樊悙哼蚧前芳谆邕?、芳雜環(huán)中-CH=CH-被其電子等排體-S-或-O-取代在三、三價(jià)原子或基團(tuán)的交換1、芳環(huán)中的-CH=被-N=取代是經(jīng)典的電子等排體理論最成功的應(yīng)用之一例1：強(qiáng)效抗組胺藥新安替根就是由安替根中的苯環(huán)被吡啶環(huán)代替衍化而來(lái)的。吡啶環(huán)的缺π電子使氮的電子對(duì)能夠與水分子形成氫鍵，該親水性的增加使生物活性顯著提高。安體根新安體根三、三價(jià)原子或基團(tuán)的交新安體根中的吡啶氨基-N=被電子等排體-CH=取代，生成了氯苯那敏（撲爾敏），作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間短，相對(duì)消除了抗組胺藥的催眠副作用。吡啶和對(duì)氯苯基取代基對(duì)-CH=的電性效應(yīng)，使有利于與生物受體相互作用的藥物分子中正電中心的形成。氯苯那敏新安體根新安體根中的吡啶氨基-N=被電子等排體-CH=取代，生成了氯2、苯環(huán)被吡啶環(huán)取代也有效地改善了三環(huán)類抗組胺藥和安定鎮(zhèn)靜藥的活性例如：1-氮雜異丙嗪（isothiopendyl）和1-氮雜丙嗪（prothipendyl）與其相應(yīng)的母體藥物相比，其催眠和錐體外系副作用都大大地降低。1-氮雜異丙嗪1-氮雜丙嗪2、苯環(huán)被吡啶環(huán)取代也有效地改善了三環(huán)類抗組胺藥和安定鎮(zhèn)靜藥3、-N=被其電子等排體-CH=的環(huán)取代，以及相繼變成=C=的修飾，也發(fā)現(xiàn)了各種有用的藥物。這在抗精神病藥物泰爾登（chlorprothixene）、阿咪替林（amitryptyline）和抗炎藥硫印酸（sulindac）的發(fā)展過(guò)程中可以證明。泰爾登阿米替林硫印酸3、-N=被其電子等排體-CH=的環(huán)取代，以及相繼變成=C=4、咪唑環(huán)電子等排體修飾在組胺H2拮抗劑的研究中也進(jìn)行了廣泛的咪唑環(huán)電子等排體修飾，產(chǎn)生了西咪替丁的噻唑環(huán)類似物尼扎替?。╪izatidine），療效較西咪替丁強(qiáng)5~17倍，口服持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)以上，生物利用度高達(dá)90%~100%。以后又發(fā)展了呋喃類衍生物雷尼替?。╮anitidine），療效與尼扎替丁相當(dāng)。西咪替丁尼扎替丁雷尼替丁4、咪唑環(huán)電子等排體修飾西咪替丁尼扎替丁雷尼替丁第三節(jié)

非經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用一、基團(tuán)反轉(zhuǎn)二、環(huán)系的打開(kāi)與關(guān)閉三、具有相似極性的基團(tuán)

一、基團(tuán)反轉(zhuǎn)例1：鎮(zhèn)痛藥二甲基哌替啶（trimeperidine）是一個(gè)哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶則是一個(gè)哌啶酸的乙酯（pethidine），二者有著一個(gè)酯基反轉(zhuǎn)的關(guān)系。二甲基哌替啶哌替啶一、基團(tuán)反轉(zhuǎn)例1：鎮(zhèn)痛藥二甲基哌替啶（trimeper例2：一般認(rèn)為利多卡因代表著可卡因和其局部麻醉藥分子修飾進(jìn)程中的一個(gè)里程碑?？梢钥闯銎蒸斂ㄒ蝓０罚╬rocainamide）和利多卡因（lidocaine）之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系就是通過(guò)酰胺基團(tuán)的反轉(zhuǎn)。利多卡因普魯卡因酰胺例2：一般認(rèn)為利多卡因代表著可卡因和其局部麻醉藥分子修飾進(jìn)程這是在研究一種吲哚生物堿格拉明（gramine）過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其有局麻活性，在格拉明的合成衍生物的關(guān)環(huán)合成中，發(fā)現(xiàn)中間體也有活性，從制備的一系列類似物中，才發(fā)現(xiàn)利多卡因?yàn)橐粋€(gè)最理想的局麻藥物。格拉明格拉明的合成衍生物中間體利多卡因這是在研究一種吲哚生物堿格拉明（gramine）過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其二、環(huán)系的打開(kāi)與關(guān)閉例1：磺胺類口服降血糖藥的發(fā)現(xiàn)是直接來(lái)源于臨床觀察。1942年，一個(gè)磺胺噻唑的衍生物（異丙磺胺噻唑）被專門用于治療傷寒，但卻發(fā)現(xiàn)使血糖降到了一個(gè)致命的水平，直到1955年，在這個(gè)發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，該化合物才用于治療糖尿病。異丙磺胺噻唑二、環(huán)系的打開(kāi)與關(guān)閉例1：磺胺類口服降血糖藥的發(fā)現(xiàn)是直接來(lái)源后經(jīng)噻唑環(huán)開(kāi)環(huán)修飾得到硫脲，最后用=O代替=S產(chǎn)生了氨磺丁脲（carbutamide）后者被毒副作用小的甲磺丁脲（tolbutamide）所代替，以后相繼有12000多個(gè)磺酰脲類化合物被合成，約20多個(gè)用于臨床。它們的主要作用似乎是促進(jìn)胰腺的胰島素釋放機(jī)制。從而為臨床提供了一大類控制糖尿病安全有效的口服藥物，尤其對(duì)成人的發(fā)病是最有價(jià)值的。后經(jīng)噻唑環(huán)開(kāi)環(huán)修飾得到硫脲，最后用=O代替=S產(chǎn)生了氨磺丁脲例2：環(huán)與非環(huán)生物電子等排體的另一個(gè)典型例子是己烯雌酚（stilbestrol）和雌二醇（estradiol），二者有大約相同的生理活性。己烯雌酚雌二醇例2：環(huán)與非環(huán)生物電子等排體的另一個(gè)典型例子是己烯雌酚（st許多與雌二醇有關(guān)的非環(huán)類似物也已進(jìn)行了合成，如下面一些結(jié)構(gòu)式,其中某些有雌甾烷的活性，是雌二醇的部分復(fù)制品。1,6-雙（對(duì)-羥基苯基）己烷1,3-雙（對(duì)-羥基苯基）己烷

1,2-雙（對(duì)-羥基苯基）乙烷許多與雌二醇有關(guān)的非環(huán)類似物也已進(jìn)行了合成，如下面一些結(jié)構(gòu)式己烯雌酚的中間雙鍵對(duì)于酚羥基和乙基的受體部位正確的空間分布取向是極其重要的，順式異構(gòu)體大約只有反式異構(gòu)體活性的1/4。己烷雌酚及其他雌二醇的非環(huán)類似物由于雙鍵已不存在，通過(guò)碳碳單鍵的自由旋轉(zhuǎn)可轉(zhuǎn)變?yōu)榕c雌激素立體結(jié)構(gòu)相似的構(gòu)象式。但由于C-C單鍵可以自由旋轉(zhuǎn)這種構(gòu)象不如己烯雌酚的立體結(jié)構(gòu)固定，所以效力較弱。己烯雌酚的中間雙鍵對(duì)于酚羥基和乙基的受體部位正確的空間分布取例3：一系列取代的1,1-二苯基-3-氨基-1-丙烯化合物，代表著三環(huán)抗抑郁藥中央環(huán)打開(kāi)的產(chǎn)物，顯示理想的情感松弛劑活性。另外，更多有效的結(jié)構(gòu)修飾是有關(guān)環(huán)的關(guān)閉。因此，二苯甲酯的芳環(huán)連結(jié)起來(lái)，生成了苯茚烷類似物，顯著增強(qiáng)抗膽堿解痙活性。二苯甲酯苯茚烷類似物例3：一系列取代的1,1-二苯基-3-氨基-1-丙烯化合物，例4：堿性氨基的成環(huán)和開(kāi)鏈有多種形式，菲蔓嗪（phenmetrazine）的形式代表了一個(gè)試圖產(chǎn)生抑制食欲而無(wú)麻黃素（ephedrine）或苯丙胺的中樞興奮活性的藥物。菲蔓嗪麻黃素例4：堿性氨基的成環(huán)和開(kāi)鏈有多種形式，菲蔓嗪（phenmet末端N,N-二甲氨基被哌啶基取代，減小后者叔N的鍵角，以便改善堿性基團(tuán)到陰離子部位的接近。這種修飾往往導(dǎo)致較強(qiáng)的生物學(xué)活性，主要發(fā)現(xiàn)于鎮(zhèn)靜藥、局麻藥、抗組胺和解痙的發(fā)展過(guò)程中，如許多鎮(zhèn)靜劑二甲氨基丙基側(cè)鏈的改變，產(chǎn)生了甲硫達(dá)嗪（thioridazine）、氯吡嗪和三氟拉嗪（trifluoperazine），都具有較強(qiáng)的抗精神病活性。亞甲基的引入也增加了親脂性。甲硫達(dá)嗪三氟拉嗪末端N,N-二甲氨基被哌啶基取代，減小后者叔N的鍵角，以便改例5：局麻藥布比卡因（bupivacine）也是由利多卡因類似的側(cè)鏈修飾而產(chǎn)生的。由于大大增加了親脂性，使其在第三、四腰椎注射時(shí)產(chǎn)生持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的椎體麻醉。布比卡因利多卡因例5：局麻藥布比卡因（bupivacine）也是由利多卡因類另外，一系列有價(jià)值的抗組胺藥、抗暈動(dòng)藥、鎮(zhèn)吐藥等，如新鎮(zhèn)吐嗪（cyclizine），氯環(huán)嗪（chlorcyclizine）、甲氯嗪（meclozine），都是由二苯胺類堿性胺基衍生物苯阿拉明拼合成哌嗪結(jié)構(gòu)而成的。新鎮(zhèn)吐嗪氯環(huán)嗪甲氯嗪苯阿拉明另外，一系列有價(jià)值的抗組胺藥、抗暈動(dòng)藥、鎮(zhèn)吐藥等，如新鎮(zhèn)吐嗪三、具有相似極性的基團(tuán)例1：在對(duì)氨基苯甲酸對(duì)磺胺的拮抗研究中，人們把代謝物與抗代謝物相互關(guān)系的注意力集中到了具有類似極性基團(tuán)方面，如-COOH和-SO2NHR，通過(guò)這些基團(tuán)的相互交換以尋求拮抗或類似的生物學(xué)作用。三、具有相似極性的基團(tuán)例1：在對(duì)氨基苯甲酸對(duì)磺胺的拮抗研究中例2：尼可剎米（nikethamide）被吡啶3-磺酸（pyridine-3-sulphonicacid）所拮抗，而其硝苯基類似物則有類似的呼吸興奮作用。尼可剎米吡啶3-磺酸硝苯基類似物例2：尼可剎米（nikethamide）被吡啶3-磺酸（py例3：更典型的例子是羧酸的四氮唑類似物，如羧基的酸性（pKa4.2~4.4）與羧基陰離子的共振穩(wěn)定性有關(guān)，而四氮唑的酸性（pKa4.9）是由于每個(gè)環(huán)氮原子上負(fù)電荷的離域化作用，雖然許多典型的共振雜化形式說(shuō)明共振穩(wěn)定性可能比羧基陰離子形成更有效，但氧原子較大的電負(fù)性對(duì)于決定羧酸酸性的增加是一個(gè)關(guān)鍵因素。例3：更典型的例子是羧酸的四氮唑類似物，如羧基的酸性（pKa在尋找降血脂物的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)煙酸（nicotinicacid）的四氮唑類似物，降低血中膽固醇作用是煙酸活性的3倍。煙酸四氮唑類似物在尋找降血脂物的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)煙酸（nicotinicaci在尋找廣譜半合成青霉素的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)在芐?；鶄?cè)鏈引入親水基團(tuán)，擴(kuò)大了它們對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性。因此，羧芐西林（carbenicillin）對(duì)革蘭陰性菌（pseudomonasaeruginosa）有活性，這種菌一般對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素缺乏敏感性，而且羧芐西林在立體空間上掩蔽了酰胺基α-碳，具有耐受β內(nèi)酰胺酶的降解特點(diǎn)。但羧芐西林不能口服給藥，因?yàn)棣?羰基酸在胃酸環(huán)境下容易脫羧生成對(duì)酸敏感的芐青霉素。羧芐西林在尋找廣譜半合成青霉素的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)在芐?；鶄?cè)鏈引入親水基團(tuán)α-（5-四氮唑）-衍生物就是想力圖克服這種缺點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，青霉素和頭孢菌素的3-（5-四氮唑）和4-（5-四氮唑）類似物，分別具有高效、廣譜抗菌活性。α-（5-四氮唑）-衍生物就是想力圖克服這種缺點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，青頭孢菌素的3-乙酰氧甲基側(cè)鏈被一系列其他結(jié)構(gòu)取代，試圖克服該基團(tuán)易被水解代謝而失去抗菌活性的缺點(diǎn)，頭孢孟多（cefamandole）就是一個(gè)3-（甲基四氮唑-5-巰甲基）類似物，乙酰氧基被其非經(jīng)典電子等排體甲基四氮唑巰基取代，對(duì)革蘭陰性菌有廣譜活性，且代射穩(wěn)定性好。頭孢菌素的3-乙酰氧甲基側(cè)鏈被一系列其他結(jié)構(gòu)取代，試圖克服該經(jīng)典和非經(jīng)典生物電子等排體取代的各種典型藥物表6-7C、O、N電子等排體相互取代的某些活性化合物母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性抗乳腺癌（+）●生物電子等排體大大降低了腎上腺能作用多巴胺經(jīng)多巴胺β-氧化酶轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素（—）●對(duì)位羥基增加抑制活性（+）●生物電子等排體的活性類似于母體化合物（-）●生物電子等排體的活性與母體化合物不同經(jīng)典和非經(jīng)典生物電子等排體取代的各種典型藥物表6-7C、母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性腺苷脫氨酶底物（腺苷裂解為嘌呤和烴基化部分）（-）●蛋白質(zhì)同化、雄性化作用（-）●母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性腺苷脫氨酶底物（腺苷母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性蛋白質(zhì)同化、雄性化作用（+）●

雄性化作用（-）●

母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性蛋白質(zhì)同化、雄性化作母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性利尿作用（+）●

母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性利尿作用（+）●母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性降低大鼠前列腺和睪丸的重量（+）●

重要的生物代謝物質(zhì)，（-）●生物電子等排體是一個(gè)強(qiáng)效的膽甾醇生物合成抑制劑母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性降低大鼠前列腺和睪丸母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性抑制還原形煙酰胺腺嘌呤二核苷的氧化（電子等排體的活性）代謝物：葉酸還原酶底物（-）母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性抑制還原形煙酰胺腺嘌表6-8S與各電子等排體的取代母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性某些細(xì)菌進(jìn)入大鼠骨髓的營(yíng)養(yǎng)劑（-）●

大腸桿菌K-12生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)劑；可以摻入tRNA；以α-酮基谷胺酰為氨受體進(jìn)行轉(zhuǎn)氨作用（-）●和（+）●表6-8S與各電子等排體的取母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性高度雄性化和蛋白質(zhì)同化活性（+）●

一個(gè)通常的嘌呤代謝物（-）●和（+）●生物電子等排體為一個(gè)抗腫瘤藥物；對(duì)某些酶的反應(yīng)有活化作用，而對(duì)另一些酶則抑制母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性高度雄性化和蛋白質(zhì)同表6-9Si與C電子等排體的取代母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性鎮(zhèn)靜劑（+）●增加呼吸頻率和深度（+）●表6-9Si與C電子等排體的母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性間接擬膽堿藥（+）●肌肉松弛藥（+）●母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性間接擬膽堿藥（+）●表6-10

有關(guān)環(huán)與其非環(huán)類似物的電子等排體的取代母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性抗瘧疾（+）●鎮(zhèn)靜、催眠（-）●

母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（+）●毒蕈堿活性（+）●母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（+）●表6-11可相互交換的電子等排體基團(tuán)母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性抗組胺（+）●抗組胺（+）●表6-11可相互交換的電子等排體基團(tuán)母體化合物生物電子等排母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性雄性化作用（+）●抗菌作用（+）●抗炎作用（+）●母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性雄性化作用（+）●抗母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性解熱、鎮(zhèn)痛作用（+