西地那非治療肺動脈高壓的進展

中文摘要肺動脈高壓是由多種已知或未知原因引起的肺動脈壓異常升高的一種病理生理狀態(tài)。其發(fā)病率較高，預(yù)后差，致死率高，其也被譽為心血管里的“癌癥”。近些年來，眾多學者圍繞如何提高肺動脈高壓患者的存活率這一問題，提出了許多新的藥物治療方法。其中，西地那非作為5型磷酸二酯酶抑制劑，能夠抑制血管平滑肌上的PDE5，有較好的擴張肺血管作用，同時價格相對同類型的藥物較為低廉，且副作用小。因此，西地那非在肺動脈高壓及其相關(guān)疾病治療中的應(yīng)用日漸廣泛。西地那非治療兒童肺動脈高壓、西地那非聯(lián)合其他藥物治療肺動脈高壓，隨著其應(yīng)用的逐漸廣泛，越來越多的肺動脈高壓病人的存活率開始延長。本文旨在通過對西地那非治理肺動脈高壓研究進程的梳理，去探討西地那非脂質(zhì)體以一種新的給藥途徑——吸入式給藥治療肺動脈高壓的發(fā)展空間和可能達到的治療效果，希望能夠為臨床應(yīng)用提供有益的理論依據(jù)……關(guān)鍵詞：肺動脈高壓；心血管；西地那非；聯(lián)合用藥；吸入式給藥ProgressionofsildenafiltreatmentforpulmonaryarterialhypertensionAbstractPulmonaryhypertension(PH)isapathophysiologicalstateofabnormallyelevatedpulmonaryarterialpressurefromavarietyofknownorunknowncauses.Becauseofitshighincidence,poorprognosis,highfatalityrate,itisalsoknownasthecardiovascularcancer.Inrecentyears,surroundingtheproblemofhowtoimprovethesurvivalrateofpatientswithpulmonaryarterialhypertension,scholarshaveproposedmanynewdrugtreatments.Asatape5phosphodiesteraseinhibitor,SildenafilisabletoinhibitPDE5onvascularsmoothmuscle.Atthesametime,witharelativelylowpriceandfewbyproducts.Sildenafilhasabettervasculardilationeffect.Therefore,sildenafilisincreasinglywidelyusedinthetreatmentofpulmonaryarterialhypertensionanditsrelateddiseases.Sildenafilforchildrenwithpulmonaryhypertension,sildenafilcombinedwithotherdrugsforpulmonaryhypertension,withitswidespreadapplication,moreandmoresurvivalratesofpatientswithpulmonaryhypertensionbegintoprolong.Thispaperaimstoexplorethedevelopmentspaceandpossibletherapeuticeffectofsildenafilliposomeinthetreatmentofpulmonaryhypertension,hopingtoprovideabeneficialtheoreticalbasisforclinicalapplication.Keywords:pulmonaryhypertension;cardiovascular;sildenafil;drugcombination;pulmonarydelivery前言1.1研究背景肺動脈高壓極高的致死率使得越來越多的學者關(guān)注到如何提高肺動脈高壓患者生存率這一熱點話題。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，肺動脈高壓患者3年內(nèi)病死率高達20%-30%，而特發(fā)性肺動脈高壓患者診斷后的存活時間平均為2.8年，多數(shù)患者最終因右心衰竭而死亡[1]，出現(xiàn)右心衰竭癥狀的患者，總體存活時間不超過一年?；颊咴谑中g(shù)過程中麻醉或機械通氣時有較大可能發(fā)生心血管衰竭或死亡的情況，故一般不建議手術(shù)治療，通常選擇保守的藥物治療。1.2研究現(xiàn)狀當前國內(nèi)治療肺動脈高壓沒有針對性的特效藥，國外通常使用磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素等肺血管擴張劑來緩解肺動脈高壓患者的有關(guān)癥狀，但這些藥物的價格遠超普通患者能夠承受的經(jīng)濟范圍，導致大量患者吃不起藥，從而放棄治療。相比之下，作為5型磷酸二酯酶抑制劑的西地那非，以其有效性和低廉的價格成為了患者的優(yōu)選治療藥物之一。隨著中外學者們對西地那非的進一步研究發(fā)現(xiàn)其與部分藥物聯(lián)用會增強其治療作用，且有較小的副作用。同時也有學者利用脂質(zhì)體運輸西地那非進行吸入式肺部給藥實驗，去探究其西地那非脂質(zhì)體吸入給藥治療肺動脈高壓的可能性，這也成為了值得關(guān)注的學術(shù)課題。文獻調(diào)研2.1西地那非治療PAH的作用機理西地那非治療PAH的機制是由其結(jié)構(gòu)和藥理學性質(zhì)所決定的。2.1.1西地那非的化學結(jié)構(gòu)及其作用機制西地那非(Sildenafil),化學名：14-乙氧基-3-[5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰4-甲基哌嗪。圖一.西地那非化學結(jié)構(gòu)式西地那非是一種5-磷酸二酯酶抑制劑（PDE5），磷酸二酯酶是NO-cGMP通路的負調(diào)節(jié)因子。NO-cGMP通路循環(huán)如下圖所示：圖二.NO-cGMP通路循環(huán)內(nèi)源性或外源性NO與鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）結(jié)合并使其活化，sGC作用于三磷酸鳥苷（GTP）而產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），cGMP抑制平滑肌細胞釋放鈣離子，同時阻遏細胞外的鈣離子內(nèi)流，從而使血管擴張。PED5分解cGMP使其失活，而西地那非能選擇性抑制PED5，使cGMP分解減少[2]，保持NO引起的擴血管。簡而言之，西地那非抑制5-磷酸二酯酶間接導致蛋白激酶G（PKG）的含量增加[3]，從而使血管壁擴張，降低肺動脈血壓。2.1.2西地那非的藥代動力學特性西地那非吸收迅速，半衰期短，生物利用度約40%，在體內(nèi)主要通過肝腎代謝，代謝較快，主要代謝產(chǎn)物為哌嗪環(huán)上氮脫甲基后的生成物[4]。相同實驗條件下，患者服用后的藥物曲線相似，重復(fù)性好。西地那非可能會引起不可逆的腎損傷，在服用過程中，應(yīng)密切監(jiān)測患者腎功能。2.2肺動脈高壓肺動脈高壓（pulmonaryhypertension，PH）是由多種已知或未知原因引起的肺動脈壓異常升高的一種病理生理狀態(tài)。血流動力學診斷標準為：在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導管測量平均肺動脈壓（meanpulmonaryarterypressure，mPAP）≥25mmHg。2.2.1肺動脈高壓的生理學特征臨床表現(xiàn)多為：勞力性呼吸困難、疲乏、心絞痛等。肺動脈高壓主要分為五類：動脈性肺動脈高壓（PAH）、左心疾病所致肺動脈高壓、肺部疾病或低氧所致肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和其他肺動脈阻塞性疾病、以及未明和多因素所致肺動脈高壓。肺動脈高壓的發(fā)病原因較為廣泛，如先天性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸障礙、肺栓塞、血管內(nèi)腫瘤、自身免疫病都有可能會引起肺動脈高壓。其發(fā)病機制尚不明確，但大多數(shù)肺動脈高壓都是由遺傳因素、表觀遺傳因素和外部環(huán)境影響共同作用下產(chǎn)生的[5]。遺傳因素主要是指基因突變，其中最常發(fā)生的是BMPR2基因的突變，該基因發(fā)生突變時，肺小動脈部分組織細胞可能發(fā)生過度增殖，造成動脈開口狹窄。ALK、BMPR1B、BMP9和KCNK3等基因的突變也與肺動脈高壓有關(guān)[6]。表觀遺傳因素較多，包括DNA的甲基化、微小RNA等影響因素。環(huán)境因素則包括低氧、炎癥和藥物或毒物。總之，肺動脈本身出現(xiàn)問題或肺循環(huán)過程中出現(xiàn)了影響肺動脈的問題，都可能會導致肺動脈受損，引起病理性的肺動脈高壓狀態(tài)。2.2.2肺動脈高壓可能的發(fā)病機制目前可能的機制如下：肺血管收縮：血管內(nèi)皮素對血管有強收縮能力，當機體長時間維持在一種缺氧狀態(tài)里時，血管內(nèi)皮細胞會分泌大量內(nèi)皮素，使得肺動脈緊縮，迅速產(chǎn)生巨大壓力，形成肺動脈高壓。肺血管重塑：由于肺炎、支氣管炎等疾病的累積，肺血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、纖維細胞過度分化、增生，肺血管管腔逐漸變窄，形成肺動脈高壓。炎癥反應(yīng)：炎癥細胞引發(fā)的血小板聚集也是引起肺動脈高壓的重要原因之一[7]。肺血管血栓形成：血液處于高凝狀態(tài)，容易形成血栓，血栓脫落后通過靜脈回流容易堵塞肺動脈，繼而出現(xiàn)肺動脈高壓。遺傳機制：先天性心臟病等引起的肺動脈高壓。2.2.3肺動脈高壓的治療肺動脈高壓的用藥，取決于患者的發(fā)病原因和機理。動脈性肺動脈高壓（PAH）：由于肺動脈重構(gòu)而導致的肺動脈高壓。PAH的患者可以考慮采用肺血管擴張劑治療，如西地那非、他達那非、波生坦、安生立坦等藥物。左心疾病所致肺動脈高壓：對于左心疾病有關(guān)的肺動脈高壓，治療原則是先治療左心疾病。低氧所致肺動脈高壓：因為長期生活在高海拔地區(qū)或其他疾病所造成的慢性缺氧導致的肺動脈高壓，應(yīng)先通過氧療等手段糾正缺氧[8]。血栓栓塞性肺動脈高壓：對于血栓引起的肺動脈高壓，應(yīng)該進行抗凝治療，并且可以通過外科手術(shù)或介入手段將血栓去除或?qū)⒀ㄔ斐瑟M窄擴開。大部分肺動脈高壓患者往往合并慢性心衰，會出現(xiàn)水鈉潴留、胃腸道淤血、下肢水腫。初始治療時常采用利尿劑進行治療，利尿劑能有效減少循環(huán)血容量，從而減少心臟負荷，但需注意低鉀血癥，應(yīng)密切監(jiān)測血鉀。代表藥物有螺內(nèi)酯、呋塞米等。治療PAH使用的肺血管擴張劑主要有鈣離子通道阻滯劑、前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、5-磷酸二酯酶抑制劑、鳥苷酸環(huán)化酶激動劑等幾大類。當出現(xiàn)急性血管反應(yīng)試驗陽性，優(yōu)先選用鈣離子通道阻滯劑如硝苯地平等。前列環(huán)素類藥物對血管具有較強的舒張作用，常用藥物有貝前列素、依前列醇、曲前列尼爾等[9]。內(nèi)皮素受體拮抗劑可以抵抗血管內(nèi)皮素對肺血管收縮的促進作用，常用藥物有波生坦、安立生坦等。5-磷酸二酯酶抑制劑和鳥苷酸環(huán)化酶激動劑都是通過NO-cGMP通路循環(huán)，延長NO的擴血管作用，代表藥物有西地那非。其他相關(guān)治療藥物有強心劑和抗凝藥物。強心劑代表藥物是地高辛，地高辛能增強心肌收縮力，幫助衰竭的右心室收縮，改善右心功能。抗凝藥物可以避免血液凝固，減少血栓形成。服用抗凝藥期間要定期復(fù)查PT值（凝血酶原時間），避免藥量過大引發(fā)大出血。圖三.肺動脈高壓常用藥物2.2.4小兒肺動脈高壓兒童以特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）、先天性心臟病相關(guān)的肺動脈高壓（PAH-CHD）和發(fā)育性肺病為主。嬰幼兒患者主要癥狀表現(xiàn)為呼吸急促、多汗、食欲差、生長發(fā)育遲緩，部分患者可出現(xiàn)陣發(fā)性哭鬧和哭鬧后紫紺等。年齡稍大的兒童出現(xiàn)和成人類似癥狀。此外，兒童肺動脈高壓患者多伴有先天性心臟病，進一步加劇了治療的風險。藥物治療：不能盲目使用肺血管擴張劑，當患兒急性血管反應(yīng)試驗呈陽性時才能使用，同時可以適當給予鈣離子通道阻滯劑如硝苯地平擴張肺動脈，降低循環(huán)壓力。內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦可應(yīng)用于兒童PAH的治療，能夠明顯改善兒童PAH患者的血流動力學參數(shù)。大部分患兒可能存在血栓性損害風險，可使用抗凝藥進行抗凝治療。另外，強心劑和利尿劑也可用于兒童肺動脈高壓的治療，強心劑可以改善心動過塑和心搏出不足，改善外周缺氧。右心功能不全或水腫的短期應(yīng)用洋地黃可增加心輸出量，多巴胺或多巴胺丁酚可以使終末期的PAH患兒臨床癥狀得到一定改善。給予高濃度氧療可緩解患兒呼吸困難、胸悶等癥狀[10]。手術(shù)治療：針對先天性心臟病引起的小兒肺動脈高壓，可進行先天性心臟修復(fù)手術(shù)。最大限度藥物治療癥狀無改善，可考慮進行房間隔造口術(shù)。藥物治療無效的PAH患兒，肺移植是最后的選擇[11]。2.3西地那非與其他藥物的聯(lián)合使用對病因復(fù)雜、病情嚴重的患者，僅僅使用西地那非單藥治療是遠遠不夠的，要對通常會采用聯(lián)合用藥的方式去提高患者的生活質(zhì)量和存活率，目前可用的聯(lián)合治療的用藥方法組合較多，具體的治療方案需視患者具體情況而定，要充分評估患者病情[12]。如果聯(lián)合用藥不能改善患者癥狀，可考慮肺移植。2.3.1西地那非聯(lián)合一氧化氮吸入通過高頻振蕩呼吸機吸入一氧化氮激活NO-cGMP通路循環(huán)，聯(lián)合西地那非能較好地改善血氣。西地那非通過抑制5-磷酸二酯酶，激活蛋白激酶G，促進K+外流，從而達到擴張肺血管作用，NO是內(nèi)皮依賴性血管舒張因子之一，具有較好的擴血管作用。在馬榮偉、王莉關(guān)于西地那非與NO聯(lián)用治療新生兒肺動脈高壓的臨床研究中表明，比較治療前后二者的血氣指標水平發(fā)現(xiàn)，相對于單獨使用西地那非，西地那非聯(lián)合NO使用的有效率更高，治療后SPAP(肺動脈壓力)更低，PaO2（動脈血氧分壓）、PaCO2（動脈二氧化碳分壓）SaO2(動脈血氧飽和度)更高，但聯(lián)用時，可能出現(xiàn)頭痛、嘔吐等副反應(yīng)[13]。2.3.2西地那非聯(lián)合多巴胺多巴胺能夠激動α受體和β受體，其給藥劑量至關(guān)重要。當給藥劑量過大時，激動α受體會造成血管收縮，可能產(chǎn)生呼吸抑制；小劑量給藥時，β1受體激動能促進肺血管擴張，促進機體產(chǎn)生去甲腎上腺素，提高心肌收縮力，提高血流量，改善微循環(huán)，緩解缺氧引起的損傷。兩者合用對治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN）有較好的療效,西地那非通過NO通路擴血管，多巴胺通過與β1受體結(jié)合增加血流量，改善缺氧。多巴胺和西地那非連用，臨床效果較好，能夠有效改善氣促、青紫、呻吟等癥狀。治療后，左心室射血分數(shù)、SaO2（血氧飽和度）、氧分壓水平都有一定的提升。ET-1（血清內(nèi)皮素）、HIF-1α（缺氧誘導因子）都有所下降，血流動力學指標有明顯改善[14]。2.3.3西地那非聯(lián)合硫酸鎂硫酸鎂能夠激活腺苷酸環(huán)化酶，促進環(huán)磷腺苷的合成；同時能拮抗Ca2+，從而擴張肺血管，對治療圍產(chǎn)期缺氧引起酸中毒，進而導致肺血管損傷造成新生兒缺氧性肺動脈高壓（HPH）有較好的治療效果；它還能抑制兒茶酚胺激動α受體，抑制血管收縮；Mg2+可使內(nèi)皮前列素增加，擴張血管，還可以減輕腎上腺素和組胺對血管的收縮反應(yīng)，能夠增加肺部通氣量，緩解缺氧的情況。在低氧情況下，細胞會生成HIF-1α作為重要的核轉(zhuǎn)錄因子，傳遞信號調(diào)控下游基因VEGF、ET-1的表達，引起肺血管收縮、重塑，從而誘發(fā)肺動脈高壓。有相關(guān)研究表明，硫酸鎂和西地那非合用對新生兒缺氧性肺動脈高壓有較好的治療效果，能有效改善患兒血氣指標，改善氣促、面色發(fā)紺等癥狀，治療后HIF-1α、VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、ET-1均有所降低[15]。2.3.4西地那非聯(lián)合波生坦ET-1是內(nèi)皮素的一種，ET-1有ETA和ETB兩種受體，它能夠促進血管收縮和平滑肌細胞（VSMC）的增殖。波生坦能夠競爭性抑制內(nèi)皮素A（ETA）和內(nèi)皮素B（ETB），減弱ET-1對血管的強收縮能力和細胞增殖能力[16]，從而降低肺血管的壓力，同時還能適當增加心輸出量。陳芃螈、李剛等的研究證明，先天性心臟病引發(fā)的PAH（動脈性肺動脈高壓）可以使用波生坦和西地那非治療[17]。聯(lián)合用藥治療后，PVR（肺血管阻力）、mPAP（平均動脈壓）等血流動力學指標，NT-proBNP（N末端腦鈉肽前體）、VFGF心功能相關(guān)生化指標下降明顯。PaO2（動脈血氧分壓）、氧合指數(shù)等肺部功能指標上升明顯，Borg評分也顯著高于單獨使用上述兩種藥物的組別。但波生坦具有一定的肝毒性，使用時需監(jiān)測患者的肝功能。波生坦聯(lián)合西地那非用藥能夠進一步發(fā)揮二者的擴張肺血管作用，在一定程度上能夠改善肺血管重構(gòu)，存在不良反應(yīng)多為惡心、臉紅等。2.3.5西地那非聯(lián)合前列地爾前列地爾主要成分為前列腺素E1，它能通過特定的給藥載體靶向到達受損血管部位，活化腺苷酶，促進環(huán)磷腺苷的合成，選擇性地擴張肺血管，減少血小板聚集，從而降低肺血管阻力。同時由于其擴血管作用，還能夠降低心肌耗氧量，提高心肌收縮力，也具有一定穩(wěn)定肝細胞膜和改善肝功能的作用。根據(jù)2023年2月吳凡和金培印發(fā)表在《中國民康醫(yī)學》的論文研究表明，西地那非聯(lián)合前列地爾治療PAH，能夠較大程度提高治療有效率[18]。通過對比單獨口服西地那非（對照組）和聯(lián)用前列地爾（觀察組）兩組進行治療前后對比，兩組各37例，前者在給予基礎(chǔ)治療前提下，給予20mg/次、3次/d枸櫞酸西地那非片治療30天。在此基礎(chǔ)上，觀察組加用前列地爾加入氯化鈉注射液中進行靜脈滴注。治療后，觀察組的總有效率顯著高于對照組，觀察組相比對照組LVEF（左心射血分數(shù)）顯著上升，LVEDD（左心室舒張末期內(nèi)徑）、LVESD（左心室收縮末期內(nèi)徑）均下降，心功能水平有良好的改善。PAP（肺動脈壓）明顯下降，有較好的治療效果。治療后部分患者疲倦、乏力、活動性胸痛等癥狀小時，心功能改善2級。實驗組不良反應(yīng)率近乎對照組的1/2，不良反應(yīng)多為胃腸道反應(yīng)。2.3.6西地那非聯(lián)合辛伐他汀辛伐他汀能抑制膽固醇合成，降低血液黏度，抑制心血管壁重構(gòu)，改善心肌功能，還具有一定的抗炎作用[19]。二者聯(lián)用對治療COPD(慢性阻塞性肺疾病)合并PH（肺動脈高壓）有較好的效果，尤其對老年患者療效更佳。根據(jù)2018年《中國老年學雜志》第4期發(fā)表的有關(guān)論文顯示，二者聯(lián)用治療后，受試者ET量下降，NO水平升高，肺血管得到一定程度的擴張。NT-proBNP（N末端腦鈉肽前體）、CRP（C反應(yīng)蛋白）水平均有所下降，說明心肌功能改善，炎癥反應(yīng)減弱[20]。2.3.7西地那非聯(lián)合左西孟旦左西孟旦是鈣離子通道阻滯劑，能夠通過拮抗Ca2+來增強心肌收縮力，與西地那非聯(lián)用對治療慢性心力衰竭合并肺動脈高壓有較好的效果。慢性心力衰竭合并肺動脈高壓會引起左心室損傷加重，進一步會影響到右心室，可能會出現(xiàn)右心衰竭。左西孟旦能夠通過抑制鈣離子通道，對利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療無效患者有一定的抗心力衰竭作用。研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦和西地那非聯(lián)用治療后，患者左心室射血分數(shù)升高，NT-proBNP、肺動脈收縮壓下降，內(nèi)皮素和內(nèi)皮生長因子明顯降低[21],NO含量提高，患者心功能顯著改善，且不良反應(yīng)發(fā)生率極低，安全性可靠。2.4吸入式西地那非脂質(zhì)體肺吸入給藥通過肺部給藥系統(tǒng)直接遞送藥物至肺血管，提高了西地那非的靶向性，避免了口服給藥產(chǎn)生的首過效應(yīng)，極大增強了治療效果。現(xiàn)有西地那非的給藥途徑有靜脈注射和口服給藥兩種，西地那非注射液不便運輸和攜帶，口服給藥相對靜脈注射藥效較穩(wěn)定，也是最常用的給藥方式，但靶向性不如肺吸入給藥強，且具有首過效應(yīng)[22]，相比之下，肺吸入式給藥對治療肺動脈高壓有極大的好處。脂質(zhì)體是將藥物包埋在脂質(zhì)雙分子層形成的微型囊泡。因為其是由磷脂雙分子層組成，易透過細胞膜將藥物運送至細胞內(nèi)，能減少藥物損失，取得較好的療效。但是目前關(guān)于肺吸入西地那非脂