《中國肥厚型心肌病指南2023》要點解讀

《中國肥厚型心肌病指南2023》要點解讀-市中心醫(yī)院2024目錄添加標題單擊此處添加文本具體內容0102添加標題單擊此處添加文本具體內容03添加標題單擊此處添加文本具體內容04添加標題單擊此處添加文本具體內容05添加標題單擊此處添加文本具體內容此前，國家心血管病中心心肌病專科聯(lián)盟、中國醫(yī)療保健國際交流促進會心血管病精準醫(yī)學分會組織國內本領域長期從事肥厚型心肌病以及相關疾病工作的專家，發(fā)布了《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》。指南更新了肥厚型心肌病病因、發(fā)病機制、診療手段、危險分層、康復管理、妊娠等10點內容指南背景更新要點1：強調了對于肥厚型心肌病的診斷不僅僅是形態(tài)學診斷（心肌厚度），更要注意病因！指南也重申了HCM“擬表型”疾病——心臟淀粉樣變、Anderson-Fabry以及Danon等浸潤型心肌病，不屬于肥厚型心肌病。相對傳統(tǒng)診斷，基因檢測可提供基因層面的診斷依據(jù)并明確致病原因，已作為重要診斷依據(jù)被寫入《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》。HCM主要是由于編碼肌小節(jié)相關蛋白基因致病性變異導致的、或病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病，左心室壁受累常見，需排除其他的心血管疾病或全身性、代謝性疾病引起的心室壁增厚。定義更新要點2：對于HCM的分型，在原先血流動力學角度（是否有壓差）和形態(tài)學角度（具體肥厚部位）的基礎上，又強調了遺傳學特點（是否有家族聚集性）。分型此分型有利于指導患者治療方案的選擇，是目前臨床最常用的分型方法。梗阻性HCM：異常肥厚心肌突入左心室腔，造成血流通道阻塞，并在其上下方產(chǎn)生左心室流出道壓力階差（leftventricularoutflowtractgradient，LVOTG）。根據(jù)LVOTG的變化情況分為靜息梗阻性和隱匿梗阻性，前者指靜息時LVOTG峰值≥30mmHg（1mmHg=0.133kPa），后者指靜息時LVOTG峰值<30mmHg而激發(fā)后LVOTG峰值≥30mmHg。心肌肥厚累及右心室時，靜息時右心室流出道壓力階差峰值≥16mmHg診斷為右心室流出道梗阻。非梗阻性HCM：靜息時或激發(fā)后LVOTG峰值均<30mmHg。01根據(jù)血流動力學特點分為家族性HCM和散發(fā)性HCM。家族性HCM是指除先證者外，三代直系親屬中有一個或以上成員被確診為HCM，或存在與先證者相同的基因變異，伴或不伴有心電圖及超聲心動圖異常。否則為散發(fā)性HCM。02根據(jù)遺傳學特點心室間隔肥厚：臨床最常見，主要累及室間隔基底部。部分累及室間隔中部，表現(xiàn)為左心室中部乳頭肌水平的室間隔肥厚。心尖部肥厚：主要累及左心室乳頭肌水平以下心尖部，通常不伴LVOTG升高。左心室壁彌漫性肥厚：少數(shù)患者表現(xiàn)為左心室壁彌漫性增厚。雙心室壁肥厚：除左心室壁肥厚外，還有右心室壁肥厚（右心室游離壁厚度>5mm）。孤立性乳頭肌肥厚：主要特點是乳頭肌肥厚，其余左心室節(jié)段不受影響。03根據(jù)心肌肥厚部位20世紀90年代國外基于超聲心動圖篩查的研究顯示HCM在成人中患病率為1：500。但早期篩查手段的限制導致HCM患病率很可能被低估，隨著臨床和分子遺傳學研究的不斷深入，尤其是家族譜系篩查的推廣以及更敏感的心臟影像學診斷的實施，HCM的患病率據(jù)估計至少為1/200。中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院單中心研究發(fā)現(xiàn)，HCM從2016年起成為該院門診和住院患者最常見的心肌病類型，占心肌病門診及住院患者的45%，并且呈持續(xù)上升態(tài)勢。來自普通人群篩查性研究獲得的患病率與臨床診斷HCM患病率之間的差異，說明相當一部分無癥狀HCM患者可能未被確診。流行病學HCM的主要病因是編碼肌小節(jié)蛋白或肌小節(jié)相關結構蛋白的基因變異，主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，約60%的HCM存在致病性或可能致病性基因變異，仍有大約40%的HCM未找到明確致病基因。肌小節(jié)是心肌纖維的基本單位，其成分包括粗肌絲、細肌絲、Z線、M線等。編碼粗肌絲相關的β肌球蛋白重鏈基因（MYH7）和心臟型肌球蛋白結合蛋白C基因（MYBPC3）是HCM最主要的致病基因，約各占HCM的15%~30%。目前已證實的基因變異超過2000余種?；蜃儺惪梢酝ㄟ^改變氨基酸序列，即顯性負效應（毒肽效應），產(chǎn)生具有生物學功能缺陷的蛋白；也可以通過降低編碼蛋白的表達水平（單倍型劑量不足），使正常蛋白合成不足，最終造成肌小節(jié)或肌小節(jié)相關蛋白結構或功能異常，如鈣離子敏感性增加、ATP酶活性異常、肌球-肌動蛋白相互作用或肌小節(jié)裝配發(fā)生改變等，使得心肌收縮異常、舒張功能受損、能量消耗增加，進而引起心肌壓力感受及應答通路異常、誘發(fā)心肌細胞的組織學和形態(tài)學變化，導致心肌細胞肥大、排列紊亂、間質纖維化、心肌重塑等。雖然HCM被傳統(tǒng)觀點認為是單基因疾病，但是HCM的最終臨床表型是基因型、修飾因子以及環(huán)境條件等多種因素共同作用的結果。相同的基因變異因個體的基因表現(xiàn)度和外顯率不同，以及遺傳背景、表觀修飾、生活方式或其他暴露因素的差異可呈現(xiàn)不同的臨床表型。病因與發(fā)病機制更新要點：指南強調要加強對HCM病程的描述，更直觀地展現(xiàn)疾病發(fā)展路徑和差異，體現(xiàn)出風險分層的重要性！HCM的臨床病程具有多樣性，近一半的患者初診時無明顯的臨床癥狀，而在另一些患者，HCM則沿著特定的疾病進程發(fā)展，穿插著改變疾病病程的臨床事件，并影響治療策略。HCM患者血栓栓塞的最常見原因是房顫，患病率20%左右，相關年死亡率約0.7%。研究顯示，未經(jīng)抗凝治療或依從性差的患者，血栓栓塞事件的發(fā)生率比接受規(guī)律抗凝治療的患者高出7倍以上。心衰是HCM廣泛存在的并發(fā)癥，與HCM患者死亡風險增加獨立相關。HCM終末期患者往往反復出現(xiàn)心衰癥狀。腎功能不全是HCM患者常見的并發(fā)癥。其臨床診斷需要更加謹慎，注意與多器官、多系統(tǒng)受累的疾病相鑒別。HCM的臨床病程特點更新要點1：指南對超聲、磁共振和放射核素顯像的的適用場景做了進一步闡述。超聲心電圖監(jiān)測動態(tài)心電圖能夠連續(xù)記錄受檢者是否存在快速或者緩慢型心律失常、傳導阻滯、竇性停搏及其持續(xù)時間、嚴重程度等。心臟磁共振成像對比超聲心動圖，CMR除了能夠顯示心臟結構與功能變化外，還可以結合釓延遲強化（lategadoliniumcontrastenhancement，LGE）識別心肌纖維化。放射性核素顯像放射性核素顯像在HCM診斷中可用于以下情況：1、心肌缺血和冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的鑒別；2、心臟淀粉樣變的鑒別。HCM輔助檢查更新要點2：在病理檢查方面，指南闡述了HCM心內膜的病理特征以及與HCM具有鑒別診斷意義的病理特征。HCM心內膜下心肌活檢的病理特征：鏡下可見心肌細胞肥大、排列紊亂伴間質纖維化，心壁內小動脈常見結構不良改變和狹窄。部分病例的替代性纖維化或纖維瘢痕較顯著，可掩蓋心肌細胞排列紊亂，干擾心肌活檢病理診斷。HCM輔助檢查更新要點1：從肥厚型心肌病的定義“肌小節(jié)突變相關蛋白基因致病性變異導致的”這一病因角度來看，基因檢測是肥厚型心肌病診斷的極為重要一環(huán)，對于早期診斷、風險評估、預后判斷、治療方案選擇以及遺傳阻斷均有重要意義！因此指南用了獨立章節(jié)重點論述，以引起重視。基因診斷基因變異是絕大多數(shù)HCM患者的根本病因，約60%的HCM患者可以找到明確的致病基因變異，因此基因檢測對指導HCM診治有重要臨床意義。目前認為HCM主要是由罕見變異通過常染色體顯性遺傳模式導致的疾病，偶有隱性遺傳模式報道。已經(jīng)報道與HCM相關的基因眾多（表1），但證據(jù)充分的明確致病基因主要為編碼肌小節(jié)蛋白的基因，包括MYH7、MYBPC3、TNNT2、TNNI3、MYL2、MYL3、TPM1和ACTC1，這些基因的變異可以解釋超過90%的遺傳陽性HCM，因此，HCM也被稱為“肌小節(jié)疾病”。其中以MYH7和MYBPC3基因變異所占比例尤多，約占所有肌小節(jié)變異患者的80%~90%。除了MYBPC3基因外，導致HCM的肌小節(jié)變異主要以錯義突變?yōu)橹?，而MYBPC3基因的致病變異超過半數(shù)為插入/缺失或剪接位點變異，導致蛋白截短表達。也有研究顯示除了經(jīng)典的罕見變異通過單基因遺傳模式致病外，常見變異的復雜遺傳模式可能也是HCM的患病原因，尤其是對于上述已知致病基因陰性的患者，應予以關注?；蛟\斷

另外，部分代謝性疾病或系統(tǒng)性疾病，包括淀粉樣變、糖原貯積病、溶酶體貯積病、線粒體疾病、神經(jīng)肌肉疾病、血色病、畸形綜合征等，會單獨導致或伴有左心室壁肥厚，也應在HCM基因檢測時納入，有利于鑒別診斷。HCM致病基因的外顯率（即致病變異攜帶者最終發(fā)生HCM的比率）為40%~100%，發(fā)病年齡異質性也較大，對基因診斷結果解釋應謹慎。應在系統(tǒng)收集分析HCM患者家系（繪制包含三代親屬的家系圖）基因型和臨床表型信息后，進行規(guī)范的遺傳咨詢。HCM基因診斷流程見圖1。基因診斷家族中第一個確診為HCM的患者稱為“先證者”。無論是否行進一步臨床診療或家系基因篩查，推薦所有HCM患者進行遺傳咨詢。通過遺傳咨詢，也能更好地收集其他家庭成員的相關信息，進而完善家系圖譜，并為下一步的病因學檢測提供證據(jù)和線索。先證者基因診斷應確定HCM患者直系親屬（至少三代）是否臨床受累或者遺傳受累。應全面收集直系親屬的臨床病歷資料，重點關注有猝死、心律失常、“先天性”心臟病的親屬，即使未見明顯心肌肥厚。與先證者充分溝通HCM的詳細病情、遺傳風險、對生活與工作的影響、對后代的影響等，有助于先證者與親屬溝通。對于檢測到明確致病基因變異的家庭，如果先證者篩查出明確的致病變異，其直系親屬無論是否具有臨床表現(xiàn)，均推薦Sanger法一代測序，驗證此致病變異。對未檢測到明確致病基因變異的家庭，由于可能存在外顯延遲，親屬需定期臨床復查（Ⅰ，C）。對于輕度心肌肥厚達不到診斷標準的年輕親屬，可以每隔6~12個月進行1次臨床檢查（Ⅱa，C），如數(shù)次檢查病情無進展，可延長復查時間。親屬主訴有相關癥狀時應重新進行臨床評估。先證者親屬的基因篩查診斷流程圖醫(yī)生可以按照以上流程對肥厚型心肌病患者進行診療及隨訪，而病友們也可以“按圖索驥”，對照流程看看自己是否有漏項未做或者有未完善的診斷項目，及時查全并請醫(yī)生對結果進行分析。更新要點：肥厚型心肌病最嚴重的臨床轉歸是心源性猝死（SCD）。醫(yī)生需要幫助患者準確評估風險等級。由于病情發(fā)展是動態(tài)變化的，醫(yī)生需要定期評估。為了方便醫(yī)生精準判斷預后，患者也需要與醫(yī)生配合，完善必要檢查。HCM患者應該在最初診斷時以及確診后每1～2年進行的風險評估包括：1.心臟驟?；蛘叱掷m(xù)性室性心律失常的個人史；2.懷疑心源性暈厥史；3.HCM相關猝死、心臟驟停、持續(xù)性室性心律失常的家族史；4.超聲心動圖評估最大左心室壁厚度、左心房內徑、左心室心尖室壁瘤等；5.動態(tài)心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的非持續(xù)性室速。除上述需評估的指標之外，目前也有一些研究指出存在其他危險因素，包括：1.運動血壓反應異常：指從靜息到最大運動量血壓升高≤20mmHg或從最大運動量到靜息血壓降低≤20mmHg。2.發(fā)病年齡輕：發(fā)病年齡越小危險越大。3.同時攜帶多個致病基因變異，均可能導致更為嚴重的臨床表型：若同一個患者攜帶≥2個致病基因變異，無論變異來自同一基因還是不同基因，風險都會增加。肥厚型心肌?。℉CM）危險分層更新要點：隨著對HCM逐步了解，HCM患者在能夠配合醫(yī)生藥物、手術等治療的同時，可以通過改變生活方式，改善健康狀況，提高生活質量，延長預期壽命。1.運動：中等強度的個體化運動已被證明可以改善相關健康指標。對于病情惡化和活動能力下降的患者，可通過增加肌力和耐力來提高日常生活能力和生活質量。如果需要，HCM基因型陽性但表型陰性的個體可以考慮參與所有運動，但應每年進行表型特征和風險分層評估。2.飲食：HCM患者應當均衡飲食，將體重指數(shù)保持在合適范圍。建議肥厚型心肌病患者少食多餐，減少餐后的即刻活動，保持出入量基本平衡。不建議飲酒，尤其是梗阻性肥厚型心肌病患者。3.睡眠：對高風險的患者進行睡眠呼吸監(jiān)測，并積極治療，可改善肥厚型心肌病患者的預后。4.心理支持：應進行定期心理篩查和咨詢。5.就業(yè)：大多數(shù)HCM患者能夠正常地工作生活。但是經(jīng)過臨床綜合評估，部分患者從事重體力勞動可能給自己及公眾帶來風險。6.旅行：對于無癥狀或輕度癥狀的HCM患者，空中旅行是相對安全的。然而，航行時間長、高海拔、炎熱和潮濕地區(qū)旅行仍需謹慎。生活管理隨