傳染病防治：病毒性肝炎

傳染病防治：病毒性肝炎內(nèi)容提要本節(jié)介紹了甲型、乙型、丙型、丁型和戊型病毒性肝炎的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)防。重點(diǎn)介紹了慢性乙型肝炎的抗病毒治療藥物、適應(yīng)證、最新的推薦治療方案；慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案及療效的影響因素；重型肝炎的臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療。病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的、以肝臟炎癥和壞死性病變?yōu)橹饕卣鞯囊唤M傳染病。目前已確定的肝炎病毒有5種，即甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）。雖然其他病毒感染也可伴隨肝臟損害，但主要引起肝臟以外的臨床表現(xiàn)，故不包括在本章的討論范圍之內(nèi)。一、甲型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎雖然引起甲型病毒性肝炎（HA）和戊型病毒性肝炎（HE）的病原不同，但兩者的流行病學(xué)和臨床特征非常相似，通過糞-口途徑傳播，僅引起急性病毒性肝炎，不會演變?yōu)槁?。（一）病原學(xué)HAV是一種單股線狀正鏈RNA病毒，基因組長約7.5kb，僅含一個(gè)讀碼框架，現(xiàn)歸屬于小RNA病毒科中的肝病毒屬(hepatovirus)。HAV顆粒為球形正20面體，直徑為27nm，無包膜結(jié)構(gòu)。HEV基因組為單股正鏈RNA，全長約7.5kb，含3個(gè)讀碼框架，現(xiàn)歸類于戊型肝炎病毒屬（Hepevirus）,但該屬暫不歸任何科。病毒顆粒為圓球狀，直徑為27～34nm，無包膜。HEV至少可分為四個(gè)基因型。I型多見于亞洲和非洲，II型主要見于墨西哥和幾個(gè)非洲國家。I型和II型又稱為H類，即僅分離于離于人類。III型分布廣泛（但不包括非洲國家），多分離于急性散發(fā)病例和/或豬，IV型分布于亞洲國家，也分離于病人和/或豬。III型和IV型又稱為Z類，主要天然宿主為豬，但已從豬以外的多種動(dòng)物，如鹿、驢等中分離到該毒株。因此，戊型肝炎也是一種人畜共患病。中國HEV病毒株主要為I型，一部分為IV型。（二）流行病學(xué)1、傳染源患者和隱性感染者是HA和基因型I和II型HE的主要傳染源。III和IV型HE的主要傳染源為豬和患者，鹿、牛、雞、羊、嚙齒動(dòng)物也可能是HEV的自然宿主，成為散發(fā)性戊型肝炎的傳染源，但不易引起戊型肝炎爆發(fā)性流行。2、傳播途徑HA和HE主要傳播途徑均為糞-口途徑。日常生活接觸是散發(fā)性HA的主要傳播方式，食入被HAV污染的水源和食物是爆發(fā)性流行的最主要傳播方式，如1988年上海甲肝大流行就是食用了HAV污染的啟東毛蚶引起的。與HA不同，人與人之間的接觸不易傳播HE。3、易感人群人對HAV普遍易感，但多發(fā)于兒童，由于抗HAVIgG可通過胎盤從母體傳給胎兒，因此，6個(gè)月以下的嬰兒一般不發(fā)生HAV感染。隨著年齡的增長，血清抗HAV抗體陽性率增加，易感性亦隨之下降。發(fā)達(dá)國家HA的發(fā)病率較低，抗HAVIgG抗體陽性率僅為15～25％，而發(fā)展中國家及經(jīng)濟(jì)落后國家發(fā)病率相對較高，抗HAVIgG抗體陽性率可達(dá)80％以上。HA痊愈后可獲終身免疫力。人群也對HEV普遍易感，青壯年發(fā)病率高，兒童和老人發(fā)病率較低。由于HE愈后僅產(chǎn)生一定的免疫力，故可再次感染HEV。4、流行特征HA和HE流行情況與社會、經(jīng)濟(jì)狀況和衛(wèi)生水平密切相關(guān)，多見于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的國家。我國HA發(fā)病率呈逐年下降的趨勢，2007年發(fā)病率為1.66/10萬，主要城市已經(jīng)達(dá)到了世界衛(wèi)生組織規(guī)定的低流行區(qū)水平。HA的流行在溫帶地區(qū)具有季節(jié)性，我國多數(shù)地區(qū)甲型肝炎的流行以冬、春季為主，但近年來，在有些地區(qū)這種季節(jié)性已不太明顯。流行形式一般為散發(fā)。戊型肝炎也有明顯季節(jié)性，流行多發(fā)生于雨季或洪水后。水源和食物污染可造成HA和HE的爆發(fā)流行。（三）發(fā)病機(jī)制和病理HAV侵犯的主要靶器官是肝臟。一般認(rèn)為，HAV不直接引起肝細(xì)胞病變，肝臟損害是機(jī)體針對HAV感染肝細(xì)胞的免疫病理反應(yīng)所引起的。在HAV感染過程中，HAV特異的T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用、細(xì)胞因子的直接抗病毒作用以及中和抗體的產(chǎn)生是HAV清除的機(jī)制。HA最常見和最早期的肝細(xì)胞病變?yōu)闅馇驑幼?。肝組織病變進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)肝細(xì)胞灶性壞死與再生。重型肝炎時(shí)還可見大量肝細(xì)胞壞死。肝臟病變在黃疸消退后1～2個(gè)月以后才恢復(fù)正常。目前認(rèn)為,HE肝細(xì)胞損傷也是細(xì)胞免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝細(xì)胞溶解所致。戊型肝炎肝組織病理學(xué)的特點(diǎn)有別于其他類型的急性肝炎，幾乎一半患者存在淤疸性肝炎，表現(xiàn)為毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁淤積、實(shí)質(zhì)細(xì)胞腺體樣轉(zhuǎn)化，而肝細(xì)胞變性改變卻不明顯。另外一些患者，其肝組織的病理改變類似于其他類型的急性病毒性肝炎，主要改變是肝細(xì)胞氣球樣變、門脈區(qū)炎癥，嚴(yán)重時(shí)可有小片狀或大面積壞死。（四）臨床表現(xiàn)HAV感染的潛伏期為15～45天，平均30天。HEV感染的潛伏期為2～10周，平均40天。兩者的臨床表現(xiàn)類似，可表現(xiàn)為隱性感染、亞臨床感染或臨床感染，病程一般呈自限性，無慢性化。HAV感染后病情的輕重主要與年齡有關(guān)，年齡越輕，癥狀相對較輕，年齡小于1歲和5歲的HAV感染者，無癥狀的比例分別為99％和90％，15歲以上的HAV感染者，顯性感染的比例增加至24％。兒童感染HEV后，多表現(xiàn)為亞臨床型，成人則多為臨床型感染。1、急性黃疸型病程可分為黃疸前期（前驅(qū)期）、黃疸期和恢復(fù)期，總病程為1～4個(gè)月，偶有超過6個(gè)月者，但不會超過1年。多以發(fā)熱起病，隨后出現(xiàn)全身乏力、食欲不振、厭油、惡心、嘔吐，可伴有上腹部不適、腹痛、腹瀉。尿色逐漸加深，至本期末呈濃茶狀。部分病例以發(fā)熱、上呼吸道癥狀等為主要表現(xiàn)。少數(shù)病例有關(guān)節(jié)酸痛、皮疹、蕁麻疹。可見肝臟輕度腫大，伴觸痛和叩擊痛，血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高。此期一般持續(xù)3～7天。到黃疸期，自覺癥狀可有所好轉(zhuǎn)，發(fā)熱減退，但尿色繼續(xù)加深，鞏膜、皮膚出現(xiàn)黃染，約于2周內(nèi)達(dá)到高峰。此期一般持續(xù)2～6周。在恢復(fù)期，黃疸逐漸消退，癥狀減輕直至消失，肝、脾回縮，肝功能逐漸恢復(fù)正常。HA患者此期持續(xù)1～2個(gè)月。與甲型肝炎相比，戊型肝炎易出現(xiàn)膽汁淤積，黃疸常在2～6個(gè)月后消退。2、急性無黃疸型癥狀類似急性黃疸型肝炎的黃疸前期，但多數(shù)無發(fā)熱，以乏力和消化道癥狀為主，無黃疸。血清轉(zhuǎn)氨酶ALT明顯升高。此型易見于HAV感染。3、亞臨床型此型較多見，癥狀較輕，僅有乏力、食欲減退等癥狀，無黃疸，可有肝腫大，血清轉(zhuǎn)氨酶異常升高。4、隱性感染多見于兒童，一般無癥狀和體征，血清轉(zhuǎn)氨酶正常，但有血清抗HAVIgM陽轉(zhuǎn)，糞便中檢測出HAV。5、急性重型肝炎（肝衰竭）HAV感染者急性重型的發(fā)生率極低。但孕婦、HBsAg攜帶者和老年人感染HEV后易發(fā)生急性重型肝炎。孕婦感染HEV后重癥肝炎的發(fā)生率為22.2％，而男性患者重癥肝炎的發(fā)生率為2.8％。我國曾調(diào)查379例孕婦HE，妊娠早、中、晚期孕婦的病死率分別為1.5％、8.5％和21％,一般為5％～25％。此外，孕婦感染HEV后，常發(fā)生流產(chǎn)和死胎。HBsAg攜帶者重疊感染HEV后病情也較重。印度報(bào)道，80.7％暴發(fā)型肝炎、75.5％亞急性肝壞死為HBsAg攜帶者重疊感染HEV。一旦發(fā)生重型肝炎，病死率很高，如不接受肝移植手術(shù)，則很難存活。6、急性淤膽型為急性黃疸型肝炎的一種特殊形式，尤其易見于HE,表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積，黃疸較深，持續(xù)時(shí)間較久，而消化道癥狀輕肝實(shí)質(zhì)損害不明顯。通常在發(fā)病3周后黃疸達(dá)高峰，血清總膽紅素一般在171μmol/L以上，約2/3的患者可達(dá)342μmol/L以上，直接膽紅素的比例多數(shù)超過60％，而血清轉(zhuǎn)氨酶僅為輕至中度升高。多數(shù)患者有皮膚搔癢、糞便顏色變淺、肝臟腫大。黃疸持續(xù)時(shí)間一般為2～4個(gè)月，1/5的患者可超過4個(gè)月，預(yù)后良好。（五）實(shí)驗(yàn)室檢查1、血、尿常規(guī)檢查外周血白細(xì)胞一般減少或在正常范圍，可伴有輕度的淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞比例增高。病程早期尿中尿膽原增加，黃疸期尿膽紅素及尿膽原均增加，淤膽型肝炎時(shí)尿膽紅素強(qiáng)陽性而尿膽原可陰性。2、肝功能檢查以血清ALT、AST、總膽紅素水平的檢測最為常用。多數(shù)患者的ALT在1000IU/L以上,，不少患者的血清ALT水平可超過10000IU/L。多數(shù)顯性感染者伴有血清總膽紅素水平的升高。3、血清學(xué)檢查血清抗HAVIgM陽性是早期診斷HA最可靠的血清學(xué)標(biāo)志，在病程的早期即可出現(xiàn)，陽性率幾乎100％，假陽性極為少見。同樣，血清抗HEVIgM陽性也是早期診斷HE最可靠的血清學(xué)標(biāo)志。4、其他檢測方法：HAV和HEV的抗原檢測和核酸檢測等，如陽性，結(jié)合臨床和流行病學(xué)資料，可確診。但這些方法一般實(shí)驗(yàn)室難以開展，僅限于科研目的。（六）診斷和鑒別診斷1、甲型肝炎診斷依據(jù)(1)流行病學(xué)資料：起病前進(jìn)食未煮熟海產(chǎn)品，如毛蚶等；有與HA患者密切接觸史等，皆有利于甲型肝炎的診斷。(2)臨床表現(xiàn)：起病急，有畏寒、發(fā)熱；有惡心、嘔吐等消化道癥狀；血清ALT顯著升高；有黃疸、血清總膽紅素升高；既往無肝炎病史等，均應(yīng)首先考慮急性HA或HE的診斷。但僅從臨床表現(xiàn)上一般很難區(qū)分HA和HE。HE的黃疸前期持續(xù)時(shí)間較長，黃疸期易出現(xiàn)膽汁淤積，病情較重，黃疸較深；在孕婦戊型肝炎中，肝衰竭的發(fā)病率較高，以急性肝衰竭為主，在中、輕度黃疸期即可出現(xiàn)肝昏迷，常發(fā)生流產(chǎn)和死胎，產(chǎn)后可導(dǎo)致大出血，出血后常使病情惡化，并出現(xiàn)多臟器功能衰竭而死亡。(3)血清學(xué)診斷：如果血清中抗HAVIgM抗體陽性或抗HEVIgM抗體陽性，結(jié)合流行病學(xué)和臨床資料，均可確診為HA或HE。2、鑒別診斷應(yīng)與其他病毒引起的肝炎，如急性乙型肝炎、急性丙型肝炎、戊型肝炎等相鑒別。單獨(dú)依靠臨床表現(xiàn)很難鑒別，鑒別時(shí)主要依靠血清學(xué)檢查。其他原因引起的黃疸，如溶血性黃疸，肝外梗阻性黃疸等，由于各有其特點(diǎn)，常不難加以區(qū)分。（七）預(yù)后HA和HE的病程呈自限性，一般預(yù)后良好。HA的病死率低，一般在0.1％以下。50歲以上的患者，病死率為1.8%。孕婦罹患HA的預(yù)后也很好，這一點(diǎn)與HE完全不同。HE的病死率為0.5％～4％，但病死率可能低于這一數(shù)據(jù)。孕婦、慢性肝病患者、老年患者罹患HE時(shí)，病死率顯著升高。（八）治療HA或HE的治療無特效藥物，以臥床休息和對癥治療為主。對于較重的急性黃疸型肝炎(惡心、嘔吐嚴(yán)重，黃疸上升較快者)，可用甘利欣150mg加入10％葡萄糖液500ml中，靜脈滴注，一日一次。同時(shí)補(bǔ)充足量維生素B、C、K等。對于急性淤疸型肝炎，上述治療療效差或無效時(shí)，可酌情應(yīng)用小量糖皮質(zhì)激素。也可輔以中藥治療。急性重型肝炎的治療詳見附文“肝衰竭診療指南”節(jié)。（九）預(yù)防1、控制傳染源應(yīng)按消化道傳染病隔離至病后3周?；颊叩募S便和排泄物應(yīng)予以嚴(yán)格消毒。對生產(chǎn)經(jīng)營食品的人員應(yīng)定期檢查。2．切斷傳播途徑重點(diǎn)搞好環(huán)境衛(wèi)生，養(yǎng)成良好衛(wèi)生習(xí)慣，加強(qiáng)水源保護(hù)，飲水消毒、食品衛(wèi)生、食具消毒等措施。3，保護(hù)易感人群(1)HA：普遍接種疫苗是降低發(fā)病率以至消滅本病的重要措施，已列入我國計(jì)劃免疫。易感人群(幼兒、兒童和血清抗-HAVIgG陰性者)和高危人群可接種HA減毒活疫苗（LA-1減毒株和H2減毒株）或滅活疫苗，后者包括單價(jià)疫苗，如賀福立適（進(jìn)口）和孩兒來福（國產(chǎn)），以及雙價(jià)疫苗（甲乙肝聯(lián)合疫苗），如雙福立適（進(jìn)口）和倍兒來福（國產(chǎn)）等。減毒活疫苗的免疫年齡為18個(gè)月齡以上的嬰幼兒。免疫劑量為106.5TCID50/ml，上臂三角肌皮下注射，成人的接種劑量與兒童相同,一般無需加強(qiáng)?？贵w滴度下降者，可在3年后加強(qiáng)免疫1次。滅活疫苗以賀福立適為例，兒童劑量360EIU/ml，成人劑量720EIU/ml,上臂三角肌肌肉內(nèi)注射，于第0、1個(gè)月分別接種1劑，6個(gè)月后再加強(qiáng)免疫1劑。滅活疫苗的特點(diǎn)是：①接種后抗-HAV陽轉(zhuǎn)率為100%,且抗體水平較高；②根據(jù)數(shù)學(xué)模型推算，抗-HAV至少可持續(xù)20年；③接種后不會在體內(nèi)復(fù)制，無“返祖”的可能性；④其保存時(shí)間較長，無需冷鏈條件下運(yùn)輸和保存；⑤價(jià)格相對較貴。對于HAV暴露者，可在HAV暴露后2周內(nèi)注射免疫球蛋白，保護(hù)率可達(dá)90％。常用量為0.02ml／kg體重，肌肉內(nèi)注射。但其免疫期限較短,一般為3~5個(gè)月，且價(jià)格較貴。最近，一項(xiàng)研究比較了在在HAV暴露后2周內(nèi)注射免疫球蛋白或甲型肝炎疫苗的預(yù)防效果，兩者的有效率分別為96..7%和95.6%，保護(hù)效果相似，因此，美國預(yù)防接種咨詢委員會(ACIP)已經(jīng)推薦在HAV暴露后2周內(nèi)注射甲肝疫苗，以替代價(jià)格較貴的免疫球蛋白。（2）HE：目前尚無商業(yè)化的HE疫苗。III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，HE疫苗即將上市。二、乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、主要通過血液途徑傳播的肝臟疾病,又簡稱乙型肝炎。由于受病毒因素（入侵HBV量的多少、HBV復(fù)制能力的高低、是否為免疫逃逸株等）、宿主因素（受染時(shí)的年齡、易感或拮抗基因多態(tài)性、對HBV免疫力等）和環(huán)境因素（酗酒、合并HCV或HIV感染等）等影響，HBV感染后可出現(xiàn)不同的結(jié)局或臨床類型。與HBV感染有關(guān)的術(shù)語及其定義見表1。表1.與HBV感染有關(guān)的術(shù)語及其定義術(shù)語定義HBV感染指感染的宿主體內(nèi)存在乙型肝炎病毒，主要診斷依據(jù)是血清HBsAg或/和HBVDNA陽性，有時(shí)還可參照肝臟的組織學(xué)檢查。急性HBV感染既往無HBV感染，出現(xiàn)一過性血清ALT升高、HBsAg陽性、抗HBc-IgM陽性半年內(nèi)抗HBs轉(zhuǎn)陽，HBsAg轉(zhuǎn)陰。慢性HBV感染指HBsAg陽性在半年以上，可以表現(xiàn)為活動(dòng)性或者非活動(dòng)性肝病?；顒?dòng)性肝病是指血清ALT升高和/或存在其它原因不能解釋的肝臟炎癥的病理學(xué)依據(jù)；非活動(dòng)性肝臟疾病是指血清ALT水平正常和/或肝臟炎癥的病理學(xué)依據(jù)缺如或只有輕微改變。慢性乙型肝炎指HBV感染所致的肝臟慢性壞死性炎癥，可分為HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①HBsAg陽性在半年以上；②血清HBVDNA水平一般在105拷貝/mL以上（HBeAg陰性者，HBVDNA水平可能低一些，≥104拷貝/mL）；③ALT持續(xù)或間斷升高；④肝活組織檢查顯示慢性肝炎，伴中、重度壞死炎癥。非活動(dòng)性HBsAgHBsAg陽性在半年以上，肝活檢無明顯的肝臟炎癥，ALT水平持續(xù)正常，HBeAg陰性,攜帶狀態(tài)抗HBe陽性，HBVDNA水平低于104拷貝/mL。乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時(shí)具備才能作出肝硬化病理診斷。代償期肝硬化一般屬Child-PughA級，失代償期肝硬化一般屬Child-PughB、C級。乙型肝炎痊愈曾有HBV感染,現(xiàn)無活動(dòng)性肝病的病毒學(xué)、生化或組織學(xué)證據(jù)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①既往有急性乙肝史，或有慢性乙肝史，或抗HBc陽性，抗HBs陽性或陰性；②HBsAg陰性；③HBVDNA低于檢測下限；④ALT正常。乙型肝炎急性ALT間斷性地增高超過10倍正常上限值(ULN)和大于基線水平的2倍。惡化或反跳乙型肝炎再激活非活動(dòng)性的HBsAg攜帶狀態(tài)或乙型肝炎痊愈者，其肝臟重又出現(xiàn)活動(dòng)性壞死性炎癥。HBeAg清除先前HBeAg陽性者，其HBeAg消失。HBeAg血清轉(zhuǎn)換先前HBeAg陽性和抗HBe陰性者發(fā)生HBeAg消失和抗HBe轉(zhuǎn)陽,血清HBV-DNA<105拷貝/mL。HBeAg逆轉(zhuǎn)指先前HBeAg陰性、抗HBe陽性者再次轉(zhuǎn)為HBeAg陽性。隱匿性HBV感染血清HBsAg陰性，但血清或肝臟中HBVDNA為陽性。（一）病原學(xué)HBV是一種有包膜的雙鏈DNA病毒，屬于嗜肝病毒科，HBV的基因組長度約為3200bp。在高HBV載量患者的血清中，通過電鏡觀察可以發(fā)現(xiàn)3種與HBV相關(guān)的顆粒。完整的HBV顆粒（Daneparticle）的直徑為42nm，其外層為HBV表面抗原（HBsAg）組成的包膜，內(nèi)層是HBV核心抗原（HBcAg）構(gòu)成的核衣殼，后者包裹HBV基因組和相關(guān)的聚合酶。HBV負(fù)鏈包含4個(gè)開放的讀碼框架（ORFs），分別編碼包膜蛋白（HBsAg）、HBeAg及核心抗原（HBcAg）、HBV多聚酶（Pol）和X多肽（HBx）。包膜蛋白又包括小（SHBs），中（MHBs），和大（LHBs）蛋白3種。SHBs由226個(gè)氨基酸組成，是3種HBsAg相關(guān)蛋白中含量最豐富的一種。HBcAg是組成病毒核衣殼的主要成分。HBeAg是一種分泌型的附屬蛋白，呈可溶性，在序列上與HBcAg大部分是相同的，可誘導(dǎo)免疫耐受。Pol既是一種功能蛋白，它可指導(dǎo)HBV復(fù)制，但它還是重要的結(jié)構(gòu)蛋白，是HBV前基因組RNA包裝所必要的。HBx蛋白是HBV的第2種附屬蛋白，與HBV致癌性有關(guān)。根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A~H8個(gè)基因型。各基因型又可分為不同基因亞型。HBV進(jìn)入肝細(xì)胞后，脫去外膜和核衣殼，通過細(xì)胞核小孔轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，轉(zhuǎn)換為共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)。HBVcccDNA是病毒復(fù)制的模板，很難被清除，是慢性乙型肝炎容易復(fù)發(fā)和難以治愈的根源。目前尚無藥物可直接作用于cccDNA。（二）流行病學(xué)全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)。根據(jù)HBV攜帶情況分別≥8%、2%～7%和＜2%，可將各國分為高、中、低HBV感染流行。最新的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國一般人群的HBsAg陽性率已降為7.18%，1-4歲歲人群HBsAg攜帶率為0.96%。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為ayw3(主要見于新疆、西藏和內(nèi)蒙古自治區(qū))；基因型主要為C型和B型，西藏等地區(qū)主要為D型。1、傳染源主要是HBV攜帶者和乙型肝炎患者。由于HBV慢性攜帶者人數(shù)眾多，多無癥狀，活動(dòng)范圍大，因此，是乙型肝炎最重要的傳染源。2、傳播途徑主HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和粘膜及性接觸傳播。日常工作或生活接觸一般不會傳染HBV。(1)母嬰傳播：圍生(產(chǎn))期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播。部分嬰兒在宮內(nèi)即受到HBV感染，感染率約為5％～10％。宮內(nèi)感染是乙肝疫苗不能完全阻斷母嬰傳播的最主要原因。國內(nèi)的慢性HBsAg攜帶者中，約40％是通過母嬰傳播所致。(2)經(jīng)皮膚粘膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術(shù)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等。其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播。(3)輸血傳播由于對獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。(4)性傳播：與HBV陽性者性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性明顯增高。3．人群易感性人群對HBV普遍易感。新生兒、HBsAg陽性者的家庭成員、經(jīng)常接觸乙型肝炎患者的醫(yī)務(wù)人員等是重點(diǎn)的易感人群。4．流行特征我國長江以南人群HBsAg攜帶率高于長江以北，農(nóng)村高于城市，南部沿海地區(qū)高于西部邊疆。男性的HBsAg攜帶率、HBV感染率和乙型肝炎的發(fā)病率均為高于女性。在HBsAg攜帶者中，HBeAg陽性率平均為31.94％。l～14歲組維持在較高水平，平均為53.32％，15歲以后隨年齡增長而下降，40～59歲組下降到12.3％。HBV感染無明顯季節(jié)性，多呈散發(fā)性發(fā)病。（三）發(fā)病機(jī)制和病理1、發(fā)病機(jī)制人體受到HBV感染后，可出現(xiàn)不同結(jié)局，其機(jī)制尚未完全清楚，主要由病毒和宿主之間的相互作用所決定。由于HBV不會直接引起肝細(xì)胞損害，故目前認(rèn)為乙型肝炎的發(fā)病主要與宿主的免疫應(yīng)答異常有關(guān),主要表現(xiàn)為樹突狀細(xì)胞抗原遞呈功能減退、HBV特異性T細(xì)胞功能低下，從而導(dǎo)致慢性持續(xù)性感染。其他影響預(yù)后的因素還包括病毒因素（如病毒的變異、整合等）、宿主的遺傳學(xué)因素等。2、病理改變（1）、急性乙型肝炎為全小葉病變，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞腫脹、水樣變性及氣球樣變、嗜酸性變，嗜酸性小體形成、肝小葉內(nèi)有散在的點(diǎn)狀及灶狀壞死，同時(shí)有肝細(xì)胞再生、肝竇枯否細(xì)胞增生。（2）、慢性乙型肝炎根據(jù)病變輕重不同，可分：①輕度慢性肝炎(G1～2，S0～2)；②中度慢性肝炎(G3，S1～3)；③重度慢性肝炎(G4，S1～4)。表2慢性肝炎組織學(xué)分級分期標(biāo)準(zhǔn)炎癥活動(dòng)度（G）纖維化程度（S）分級匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)分期纖維化程度0無炎癥無炎癥0無1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)壞死灶1匯管區(qū)擴(kuò)大、纖維化2輕度PN變性，點(diǎn)狀、灶狀壞死2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔嗜酸性小體形成形成，小葉結(jié)構(gòu)完整3中度PN變性、壞死較重，可見BN3纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化4重度PNBN范圍廣，累及多個(gè)小葉4早期肝硬化或肯定的肝硬化小葉結(jié)構(gòu)失常（多小葉壞死）注：PN指碎屑樣壞死；BN指橋接壞死（3）、肝衰竭根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度,肝衰竭被分為四類:①急性肝衰竭:肝細(xì)胞呈一次性壞死,壞死面積≥肝實(shí)質(zhì)的2/3；或亞大塊壞死,或橋接壞死,伴存活肝細(xì)胞嚴(yán)重變性,肝竇網(wǎng)狀支架不塌陷或非完全性塌陷。②亞急性肝衰竭:肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死;較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷,或有膠原纖維沉積;殘留肝細(xì)胞有程度不等的再生,并可見細(xì)、小膽管增生和膽汁淤積。③慢加急性(亞急性)肝衰竭:在慢性肝病病理損害的基礎(chǔ)上,發(fā)生新的程度不等的肝細(xì)胞壞死性病變。④慢性肝衰竭:主要為彌漫性肝臟纖維化以及異常結(jié)節(jié)形成,可伴有分布不均的肝細(xì)胞壞死。（四）臨床表現(xiàn)HBV感染的潛伏期為30～160天，平均為60～90天，臨床類型呈多樣化，可表現(xiàn)為急性肝炎、慢性肝炎、肝衰竭、淤膽型肝炎或HBV慢性攜帶等。1.HBV感染的自然史人感染HBV后，病毒持續(xù)6個(gè)月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染。在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%～10%發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎；后期可為非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期，肝臟疾病緩解。慢性HBV感染的自然史一般可分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期和再激活期。免疫耐受期的特點(diǎn)是HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，HBVDNA滴度較高(>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常，肝組織學(xué)無明顯異常。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBVDNA滴度>105拷貝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT／AST水平正常，肝組織學(xué)無明顯炎癥。在其非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動(dòng)，出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動(dòng)子變異，HBV再度活動(dòng)，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換通常向非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，僅有1％～5％的患者成為HBeAg陰性的慢性乙型肝炎，表現(xiàn)為生化學(xué)和肝臟組織學(xué)異常，血清HBVDNA的水平也相對較高。沒有肝硬化的非活動(dòng)性攜帶者的通常預(yù)后相對良好，但20％～30％的患者可能出現(xiàn)乙型肝炎的重新激活，其原因主要是HBV的復(fù)制的增強(qiáng)，也可能為重疊感其它嗜肝病毒、接受化療或酗酒等因素所致。在西方國家，每年大約有1％～2％的攜帶者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，而在地方性流行的地區(qū)，HBsAg的清除率相對較低（每年0.05％～0.08％）。慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化的估計(jì)年發(fā)生率為2.1%。另一項(xiàng)對HBeAg陰性慢性乙型肝炎進(jìn)行平均9年(1～18.4年)隨訪，進(jìn)展為肝硬化和HCC的發(fā)生率分別為23%和4.4%。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者。慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計(jì)發(fā)生率約16%。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%～2%、14%～20%和70%～86%。HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素，HBV慢性感染者比非感染者患肝癌的概率高102倍。HBsAg和HBeAg均陽性者的HCC發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽性者。肝癌的發(fā)生還與肝病的嚴(yán)重程度有關(guān)，代償性肝硬化患者每年發(fā)生肝癌的概率為6%，而普通HBV慢性感染者肝癌的年發(fā)生率低于0.5%。2、急性乙型肝炎根據(jù)臨床有無黃疸疸，可分為急性黃疸型和急性無黃疸型大約30％的成人急性HBV感染者表現(xiàn)為黃疸型肝炎，其中0.1％～0.5％表現(xiàn)為暴發(fā)性肝炎。(1)急性黃疸型肝炎臨床特征和其他急性病毒性肝炎類似，通常需依靠血清學(xué)檢查等鑒別。(2)急性無黃疸型肝炎癥狀較輕，不出現(xiàn)黃疸。急性乙型肝炎多表現(xiàn)為急性無黃疸型，不易被早期診斷，病情遷延可以發(fā)展為慢性乙型肝炎。3、慢性乙型肝炎臨床癥狀呈多樣性，輕者可無癥狀或癥狀輕，重者可出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、全身乏力和黃疸等。慢性乙型肝炎長期或反復(fù)發(fā)作，可引起肝臟和脾臟腫大、肝病面容、肝掌和蜘蛛痣，部分患者出現(xiàn)出血傾向、內(nèi)分泌紊亂等。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示ALT、AST、球蛋白及膽紅素反復(fù)或持續(xù)升高，A/G比例倒置，凝血酶原時(shí)間延長，外周血白細(xì)胞和血小板減少等。少數(shù)慢性乙型肝炎患者還可出現(xiàn)多種肝外表現(xiàn)，如腎小球腎炎、溶血性貧血、再生障礙性貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎等。4、肝衰竭臨床上表現(xiàn)為迅速加深的黃疸、凝血酶原活動(dòng)度明顯降低(<40%)和程度不等的肝性腦病。按其發(fā)病經(jīng)過不同，可以分為急性、亞急性和慢性重型乙型肝炎（見肝衰竭節(jié)）。5．淤膽型肝炎臨床以急性淤膽型肝炎多見。急性淤膽型肝炎起病類似急性黃疸型肝炎，但乏力和消化道癥狀較輕，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積，大便色淺、皮膚明顯瘙癢、黃疸較重、尿色呈深茶色。尿膽紅紫強(qiáng)陽性，但尿膽原和尿膽京減少和消失。血清總膽紅素明顯升高，以直接膽紅素升高為主，血清堿性磷酸酶(ALP)、g谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(gGT)明顯升高。血清膽固醇升高，但凝血酶原活動(dòng)度(PTA)正常。B超顯示肝內(nèi)、外膽管不擴(kuò)張，無膽囊腫大，病程常在3周以上。6、慢性HBsAg攜帶者常無自覺癥狀、無肝臟及脾臟腫大、肝功能正常（參見表1）。（五）實(shí)驗(yàn)室檢查1、常規(guī)檢查外周血白細(xì)胞總數(shù)正?；蚱?，淋巴細(xì)胞增多，較重的慢性乙型肝炎、合并肝硬化者、重型肝炎患者可出現(xiàn)血小板減少及白細(xì)胞減少。有黃疸者，可出現(xiàn)尿膽紅素陽性．尿膽原和尿膽素增多。合并乙型肝炎相關(guān)性腎炎者，可出現(xiàn)蛋白尿、血尿。淤膽型肝炎時(shí)，尿膽紅素強(qiáng)陽性，但尿膽原和尿膽素減少或消失。2、生化學(xué)檢查（1）ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。（2）血清膽紅素通常平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進(jìn)行性升高，每天上升可≥1倍正常值上限(ULN)；也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。（3）凝血酶原時(shí)間(PT)及PTAPT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，<20%者提示預(yù)后不良。亦有用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來表示此項(xiàng)指標(biāo)者，INR值的升高同PTA值的下降有同樣意義。（4）膽堿酯酶可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價(jià)值。肝臟損害嚴(yán)重時(shí)，可出現(xiàn)膽堿酯酶的下降。（5）血清白蛋白反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白／球蛋白比值降低。（6）甲胎蛋白(AFP)明顯升高往往提示HCC，故用于監(jiān)測HCC的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，可能有助于判斷預(yù)后。但應(yīng)注意AFP升高的幅度、持續(xù)時(shí)間、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。（7）血氨和血漿氨基酸譜的測定在肝硬化、重型肝炎時(shí)可以出現(xiàn)血氨升高，，血漿氨基酸譜也可以發(fā)生變化，主要是血漿支鏈氨基酸水平下降，而芳香族氨基酸水平升高，使支鏈氨基酸與芳香族氨基酸的比值(正常值≥3.0)降低。在肝性腦病時(shí)，其比值可≤1。（8）血脂測定重型肝炎患者的血清總膽固醇水平明顯降低，而在淤膽型肝炎時(shí)，血清膽固醇水平升高。（9）肝纖維化標(biāo)記物的檢測較常用的肝纖維化標(biāo)志物包括血清透明質(zhì)酸(HA)、III型前膠原肽(PIIIP)、IV型膠原(IVC)、層粘蛋白等。這些纖維化標(biāo)記物僅能部分反映肝纖維的程度，而不能代替肝組織活檢。3、血清學(xué)檢測HBV標(biāo)志物的檢測常用酶免疫法(EIA)，國內(nèi)外應(yīng)用較多的是Abbott試劑盒。血清HBsAb水平≥10mIU／mL時(shí)，對HBV感染才有保護(hù)作用。在血清中一般不能檢測出HBcAg。HBV的血清標(biāo)志物及其意義見表3。表3HBV血清標(biāo)志物及意義HBV血清標(biāo)志物急性乙型肝炎HBV感染恢復(fù)期慢性乙型肝炎非活動(dòng)性攜帶者隱匿性乙型肝炎HBsAg+-++-HBsAb-+/+HBcAb(total)++++-/+HBeAg+-+//+HBeAb-+-/++-/+HBVDNA+-+,≥105拷貝/mL,+,<104拷貝/mL+4、血清HBVDNA的檢測血清HBVDNA是HBV復(fù)制和傳染性的直接標(biāo)記。血清HBVDNA出現(xiàn)早。在慢性HBV感染者血清中，HBVDNA可持續(xù)陽性。目前一般采用定量PCR法和支鏈DNA法。血清HBVDNA的定量檢測不僅用于HBV感染的診斷，還可作為療效監(jiān)測的指標(biāo)。HBVDNA檢測的結(jié)果通常用拷貝/ml表示，但國際上已改用IU/ml(1IU=5拷貝)。5、HBV基因分型和耐藥變異的檢測常用的方法有：(1)特異性引物PCR法；(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP)；(3)線性探針反向雜交法(INNO-LiPA)；(4)基因序列測定法；（5）實(shí)時(shí)PCR法（Real-timePCR）等。6、肝組織學(xué)檢查可以了解肝臟炎癥和纖維化的程度，對抗病毒藥物的選擇、療效考核、預(yù)后判斷均具有很大的意義，同時(shí)也有助于肝臟疾病的鑒別診斷。7、影像學(xué)檢查肝臟B超、CT等檢查對早期發(fā)現(xiàn)肝癌、肝膽疾病的診斷與鑒別診斷具有重要意義。（六）診斷和鑒別診斷根據(jù)流行病學(xué)資料、臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查等，很容易診斷出HBV感染（參見表1）。對診斷不明的患者應(yīng)爭取作肝組織學(xué)檢查。乙型肝炎需與其他病毒引起的肝炎以及其他引起的ALT升高的疾病相鑒別。（七）并發(fā)癥1、肝硬化在我國，乙型肝炎是引起肝硬化最常見的疾病，而肝硬化又是乙型肝炎最常見的并發(fā)癥。2、肝細(xì)胞性肝癌（HCC）在我國，乙型肝炎是引起肝HCC最常見的病因（見自然史部分）。3、HBV相關(guān)性腎炎多見于慢性乙型肝炎和慢性HBV攜帶者病人。臨床表現(xiàn)為急性或慢性腎炎。腎組織檢查多為膜性或膜增殖性腎炎。腎組織免疫組化檢查在腎小球系膜和毛細(xì)血管基底膜上有HBsAg、HBeAg、HBcAg及IgG、IgM和補(bǔ)體復(fù)合物沉積。4、其他并發(fā)癥如肝衰竭、繼發(fā)感染等，參見“肝衰竭”節(jié)（八）預(yù)后隨著α干擾素和核苷類似物的廣泛應(yīng)用、肝臟移植的開展、早期肝癌診斷率的提高，慢性乙型肝炎的預(yù)后得到了顯著改善。重型肝炎病人預(yù)后較差，急性及亞急性重型肝炎的病死率約50％左右。而慢性重型肝炎病死率較高，約在70％以上。對于重型肝炎患者，肝移植是提高生存率最好的方法。（九）治療1、急性乙型肝炎的治療成人急性乙型肝炎一般為自限性疾病，約95％以上病人經(jīng)過充分休息、適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)和應(yīng)用一般護(hù)肝藥物即可痊愈。一般不需要抗病毒治療。2、慢性乙型肝炎的治療（1）總體目標(biāo)：慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒(包括α干擾素治療和核苷類似物治療)、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。（2）抗病毒治療的適應(yīng)癥：對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平≥2倍正常值上限，HBVDNA水平≥105拷貝/ml；對于HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平≥2倍正常值上限，HBVDNA水平≥104拷貝/ml。對于ALT水平升高、但低于2倍正常值上限的患者，多數(shù)臨床指南建議，可行肝活檢檢查，如有異常，可以給予抗病毒治療。但也有專家建議，這些患者只要有肝功能異常，且排除其他原因所致，即可行抗病毒治療。ALT正常的患者，目前不主張給予抗病毒治療。（3）抗病毒治療應(yīng)答反應(yīng)的定義慢性乙型肝炎（CHB）的治療主要是抗病毒治療。為了便于比較不同藥物的療效，目前已對抗病毒治療的應(yīng)答反應(yīng)按應(yīng)答類型和評價(jià)時(shí)間進(jìn)行了統(tǒng)一的定義（見表4）。表4.抗病毒治療應(yīng)答反應(yīng)的定義應(yīng)答類別定義生化學(xué)應(yīng)答(BR)血清ALT下降到正常值范圍病毒學(xué)應(yīng)答(VR)PCR方法檢測血清HBVDNA水平，達(dá)到不可測水平，對于HBeAg陽性患者，需同時(shí)伴有HBeAg消失。無應(yīng)答(IFN治療不適用)至少治療24周后血清HBVDNA下降<2log10IU/mL病毒學(xué)復(fù)發(fā)停止治療后至少連續(xù)2次、間隔超過4周檢測血清HBVDNA，上升超過1log10IU/mL。組織學(xué)應(yīng)答(HR)和治療前相比，組織學(xué)活動(dòng)評分至少下降2分，同時(shí)沒有纖維化評分的惡化。完全應(yīng)答(CR)符合生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，而且HBsAg消失。評價(jià)時(shí)間維持應(yīng)答在治療過程中維持抗病毒應(yīng)答反應(yīng)。治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答治療結(jié)束時(shí)達(dá)到的應(yīng)答反應(yīng)。持久應(yīng)答治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上，療效維持不變。（4）抗病毒藥物有2大類，即α干擾素類和核苷（酸）類似物類，見表5，臨床療效比較見表6，兩類藥物的優(yōu)缺點(diǎn)見表7。表5抗HBV藥物通用名商品名生產(chǎn)商上市時(shí)間重組干擾素ɑ-2b甘樂能?ScheringCorporation1992拉米夫定賀普丁?GlaxoSmithKline1999阿德福韋酯賀維力?GileadSciences2005聚乙二醇化干擾素α-2a派羅欣?HoffmannLa-RocheInc.2005恩替卡韋博路定?Bristol-MyersSquibb2006聚乙二醇化干擾素α-2b佩樂能Schering-Plough2007替比夫定素比伏?Idenix/Novartis2007替諾福韋*VireadGileadSciences2008表6已上市的抗HBV藥物的療效比較療效指標(biāo)ADVPEGLMVTDFTBVETVHBeAg陽性慢性乙肝HBVDNA下降中位數(shù)（Log）3.54.55.56.26.46.9HBVDNA低于檢測下限的比例（%）212544806068ALT正?；?）613975777768組織學(xué)改善率（%）683862746572HBeAg血清轉(zhuǎn)換率122721212221HBeAg陰性慢性乙肝HBVDNA下降中位數(shù)（Log）3.94.14.74.65.25.0HBVDNA低于檢測下限的比例（%）646373958890ALT正?；?）773879797478組織學(xué)改善率（%）644866726770注：1、治療48-52周的療效，不是頭對頭的研究；2、ADV、PEG、LMV、TDF、TBV和ETV分別代表阿德福韋、聚乙二醇化干擾素、拉米夫定、替諾褔韋、替比夫定和恩替卡韋；3、HBVDNA的檢測下限：阿德福韋，1000拷貝/ml；其他藥物，300-400拷貝/ml；4、組織學(xué)改善定義為HAI評分減少≥2分。表7.干擾素和核苷（酸）類似物抗HBV藥物的優(yōu)缺點(diǎn)比較特點(diǎn)聚乙二醇化干擾素核苷（酸）類似物給藥途徑皮下，每周1次口服，每日1次人體耐受性差好臨床監(jiān)測頻繁，費(fèi)用較大1-3個(gè)月監(jiān)測1次療程1年80%以上不確定HBVDNA下降最大幅度(log)4.56.9對高病毒載量患者的療效（≥109IU/ml）差仍有效HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（療程1年）約30%約20%療程大于1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率無數(shù)據(jù)30%-50%HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的穩(wěn)定性80%80%HBsAg轉(zhuǎn)陰率3%-4%0-3%耐藥無LMV++++，ADV++、TBV++TDF和ETV不易耐藥代償性肝硬化不推薦應(yīng)用可推出失代償?shù)陌l(fā)生失代償性肝硬化禁用可能提高生存率（5）抗病毒治療的終點(diǎn)CHB患者的抗病毒治療必須將HBVDNA降至盡可能低的水平。抑制病毒復(fù)制一方面可使生物化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)、組織學(xué)改善、預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生；另一方面還能降低核苷（酸）類似物（NA）的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，增加HBeAg陽性CHB患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。建議盡可能采用敏感的方法檢測HBVDNA。①理想的治療終點(diǎn)：為HBsAg轉(zhuǎn)陰，伴或不伴抗抗HBs的出現(xiàn)。達(dá)到理想終點(diǎn)往往預(yù)示炎癥緩解、遠(yuǎn)期預(yù)后改善。②滿意的治療終點(diǎn)：對于HBeAg陽性的CHB患者，滿意的治療終點(diǎn)是持續(xù)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBVDNA低于檢測下限。這種轉(zhuǎn)換多伴隨預(yù)后的改善。③基本的治療終點(diǎn)：對于未能達(dá)到HBeAg陽性血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性CHB患者和HBeAg陰性CHB患者，在NA持續(xù)治療或干擾素治療后維持HBVDNA低于檢測下限，患者仍然可以獲益，使疾病進(jìn)展緩慢。（6）治療方案目前，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的CHB治療策略仍為應(yīng)用干擾素或NA單藥治療。聯(lián)合用藥在延緩及降低耐藥性產(chǎn)生方面明顯優(yōu)于單一治療，但療效仍需臨床試驗(yàn)支持。美國肝病學(xué)會(AASLD)最新推薦治療方案見表8。由于我國仍為發(fā)展中國家，各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，醫(yī)療資源有限，在臨床上選用藥物時(shí)，需根據(jù)具體經(jīng)濟(jì)條件而定，該AASLD的推薦方案僅作為參考。（7）療程目前推薦的α干擾素治療的療程為1年，但已有專家根據(jù)患者的應(yīng)答情況，適當(dāng)延長療程。AASLD慢性乙型肝炎臨床指南中對于核苷(酸)類似物治療療程的建議是:HBeAg陽性慢乙肝患者在出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，應(yīng)繼續(xù)持續(xù)治療6個(gè)月，然后可停止治療。對于HBeAg陰性慢乙肝，建議－直治療到出現(xiàn)HBsAg清除，才停止治療。治療結(jié)束后一定要密切監(jiān)測以防病毒學(xué)復(fù)發(fā)和病情加重。對于失代償肝硬化和肝移植后肝炎復(fù)發(fā)者，推薦終生治療。（8）治療的監(jiān)測和隨訪治療過程中應(yīng)對相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測和隨訪，以評價(jià)療效和提高依從性：(1)生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；(2)病毒學(xué)標(biāo)志治療開始后每3個(gè)月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(3)根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標(biāo)；（4）HBsAg和HBeAg水平的檢測，對療效預(yù)測有重要價(jià)值。（9）核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防及處理①核苷（酸）類似物耐藥的有關(guān)定義病毒學(xué)突破是指在連續(xù)治療中達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答后血清HBVDNA自最低值上升>1log10(10倍)；病毒學(xué)反彈是指在連續(xù)治療中達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答后，血清HBVDNA上升>20,000IU/mL或超過治療前的水平；生化學(xué)突破是指在連續(xù)治療中達(dá)到復(fù)常后，ALT上升超過正常值上限；基因型耐藥是指檢測到可導(dǎo)致對正在治療的核苷類藥物耐藥的突變；臨床耐藥是指在基因型耐藥基礎(chǔ)上出現(xiàn)病毒學(xué)反彈和生化學(xué)突破。②核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防與監(jiān)測最有效的措施是避免不必要的治療。其他措施還有：初始治療選用強(qiáng)效抗病毒和低耐藥發(fā)生率的藥物或聯(lián)合治療；早期治療（如治療3個(gè)月）無應(yīng)答者應(yīng)及早改用其他藥物(換藥策略)；治療過程中(如治療24周或48周)表現(xiàn)為部分應(yīng)答或不充分應(yīng)答者，采用加藥治療策略。治療過程中需對核苷（酸）類似物耐藥性進(jìn)行監(jiān)測。治療期間每3-6個(gè)月檢測血清HBVDNA(PCR法)，對于病毒學(xué)反彈的患者確認(rèn)其服藥的依從性，用基因型檢測確認(rèn)抗病毒耐藥的發(fā)生。③核苷（酸）類似物耐藥的處理對于LAM耐藥者，加ADV或替諾福韋；或停LAM，換用Truvada（恩曲他濱200mg和替諾福韋300mg）；或停LAM，換用ETV，但易發(fā)生恩替卡韋耐藥。對ADV耐藥者，加用LAM；或停LAM，換用Truvada；或換用或加用ETV。對ETV耐藥者，換用或加用阿德福韋或替諾福韋。對LdT耐藥者，處理方法同LAM耐藥者。（10）特殊人群的治療①HBV/HIV合并感染患者的治療對于符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療。一過性或輕微ALT升高（1～2×ULN）的患者應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢。對于沒有進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者，應(yīng)當(dāng)選用無抗HIV活性藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯。盡管替比夫定無抗HIV活性，但在這種情況下也不應(yīng)當(dāng)選用。對于將要同時(shí)進(jìn)行抗HBV和抗HIV治療的患者，應(yīng)當(dāng)選用對這兩種病毒均有效的藥物。優(yōu)先選用拉米夫定加替諾福韋或恩曲他濱加替諾福韋。對于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯或恩替卡韋治療。對于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用替諾福韋或阿德福韋酯治療。當(dāng)需要改變HAART方案時(shí)，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間。②需要接受免疫抑制劑治療或細(xì)胞毒性治療的慢性乙型肝炎病毒感染者的治療。對于HBV感染高危人群，在啟動(dòng)化療或免疫抑制劑治療之前應(yīng)當(dāng)檢測HBsAg。對于接受腫瘤化療或確定療程的免疫抑制劑治療的慢性乙型肝炎病毒感染者，推薦在啟動(dòng)治療同時(shí)實(shí)施預(yù)防性抗乙型肝炎病毒治療。基線HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月?；€HBVDNA水平較高（＞2000IU/ml）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療直至達(dá)到和免疫功能正?；颊咄瑯拥闹委熃K點(diǎn)。對于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，可以選用拉米夫定或替比夫定。對于預(yù)期療程更長的患者，應(yīng)優(yōu)先選用阿德福韋酯或恩替卡韋。恩替卡韋比阿德福韋酯起效更快，可能是更合適的選擇。干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。③對于有癥狀的急性乙型肝炎患者的治療僅暴發(fā)性乙型肝炎和病程遷延的急性重型乙型肝炎患者才有抗病毒治療指征。優(yōu)先選用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋。.應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療直至確認(rèn)HBsAg清除，對于實(shí)施肝移植的患者療程尚未確定。禁用干擾素α。④肝移植患者對于擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個(gè)月開始服用拉米夫定，每日100mg口服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔(一般抗-HBs谷值濃度至少大于100-150mIU/ml，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500mIU/ml)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。⑤兒童患者12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFNα治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3-6MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療。（11）免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1可增強(qiáng)非特異性免疫功能，不良反應(yīng)小，使用安全，對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月。但持久性病毒學(xué)應(yīng)答率不足20％，故單獨(dú)應(yīng)用療效不理想，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果有待進(jìn)一步觀察。（12）改善肝功能：甘草甜素制劑如強(qiáng)力寧、甘利欣等可明顯抑制炎癥，改善肝功能的效果。強(qiáng)力寧80～120mL或甘利欣30—40mL，加入5％葡萄糖液250ml中．靜脈滴注，每日1次，對降低ALT和退黃疸有較好的效果。不良反應(yīng)有血壓升高、浮腫、低血鉀等。此外，還有聯(lián)苯雙酯、垂盆草沖劑、肝炎靈注射液均有明顯的降A(chǔ)LT效果。上述藥物在快速減量或突然停藥后．ALT可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，停藥前需逐漸減量。（13）重型肝炎的治療重型肝炎應(yīng)早期采取支持、抑制肝壞死、促進(jìn)肝細(xì)胞再生和防治合并癥等綜合治療措施。同時(shí)，早期應(yīng)用人工肝支持系統(tǒng)治療，可以改善癥狀及肝功能，降低病死率。對有條件者進(jìn)行肝移植，可顯著降低病死率（參見附文“肝衰竭診療指南”）。（14）淤膽型肝炎的治療可選用以下方案：①、甘草甜素制劑：強(qiáng)力寧80～120mL／d或甘利欣30～40mL／d，加入10％葡萄糖液250～500mL中，靜脈滴注，每日1次。②、腎上腺皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的非特異性抑制炎癥和利膽退黃作用，但不良反應(yīng)較多，必須慎用，一般在其他藥物治療無效時(shí)，方可考慮采用。在治療過程中，密切觀察不良反應(yīng)，如繼發(fā)感染，類固醇性糖尿病，潰瘍病等的發(fā)生?？捎脧?qiáng)的松龍40～60mg／d，分次口服。待黃疸明顯消退后，逐漸減量，以至及停用。③、苯巴比妥為酶誘導(dǎo)劑；可促進(jìn)間接膽紅素向直接膽紅素轉(zhuǎn)化，亦可促進(jìn)膽汁分泌和直接膽紅素排泄。有利膽及退黃怍用。劑量為O．03—0．06g，每日3次。其對肝臟有一定的損害作用，有肝功能明顯損害者不宜應(yīng)用，有困倦乏力、嗜睡等不良反應(yīng)。④、熊去氧膽酸(UDCA)熊去氧膽酸為親水性膽酸，可以減輕疏水性膽酸對肝細(xì)胞和膽管的損害，改善肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性，并有利膽作用，使瘀膽減輕，劑量500～1000mg/d，分3-4次口服，無明顯不良反應(yīng)。（15）中醫(yī)中藥苦參素(氧化苦參堿)系我國學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。（十）預(yù)防1、管理傳染源措施包括對病人進(jìn)行登記及統(tǒng)計(jì)，對患者及其家屬進(jìn)行消毒，隔離和預(yù)防的指導(dǎo)。HBsAg攜帶者和乙型肝炎患者不能獻(xiàn)血及從事飲食業(yè)，托幼機(jī)構(gòu)的工作。患者應(yīng)注意個(gè)人衛(wèi)生，食具，水杯，飯菜，洗嗽用具(包括牙刷，漱口杯，毛巾)、刮須刀等應(yīng)與健康人分開。密切接觸者包括配偶及家庭其他成員應(yīng)進(jìn)行乙肝疫苗的免疫按種。對所有獻(xiàn)血員在獻(xiàn)血前，應(yīng)常規(guī)做HBsAg檢查。2、切斷傳播途徑除加強(qiáng)對獻(xiàn)血員篩查外，對血制品應(yīng)做HBsAg檢測，嚴(yán)格掌握輸血及血制品的適應(yīng)證，對各種醫(yī)療器械和用具應(yīng)實(shí)行嚴(yán)格消毒，提倡使用一次性的注射器、檢查和治療用具，防止醫(yī)源性傳播。3．保護(hù)易感人群接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒和高危人群。乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h內(nèi)接種。接種部位新生兒為大腿前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護(hù)率為87.8%。對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細(xì)胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。也可在出生后12h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個(gè)月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗)。后者不如前者方便，但其保護(hù)率高于前者。新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測或加強(qiáng)免疫。但對高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs<10mIU/ml，可給予加強(qiáng)免疫。包括中國在內(nèi)的許多國家已把乙肝疫苗接種列入常規(guī)的嬰兒和青少年的免疫計(jì)劃。通過接種乙肝疫苗，兒童HBsAg的陽性率明顯下降，接種疫苗者的HBsAg陽性率下降至1.66%，未接種者也降至7.1%。在臺灣，15歲以下人群HBsAg陽性率已由1984年的9.8%下降至1999年的0.7%。三、丙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎,簡稱為丙型肝炎，是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝臟疾病。丙型肝炎主要經(jīng)血源性傳播，臨床癥狀較輕或無明顯癥狀，病程進(jìn)展緩慢，易慢性化，可導(dǎo)致肝硬化和肝癌。（一）病原學(xué)HCV是一種單股正鏈RNA病毒，歸類于黃病毒科的肝炎病毒屬，是黃病毒科中惟一的嗜肝病毒。HCV病毒顆粒呈球形，直徑約為50nm。病毒顆粒的最外層為包膜糖蛋白，其內(nèi)為蛋白質(zhì)核衣殼。病毒基因組被核衣殼包裹。HCV核心顆粒被包膜包裹形成完整的病毒顆粒。HCV基因組為單鏈RNA，長約9600個(gè)核苷酸，由長約341個(gè)核苷酸組成的高度保守的5’端非編碼區(qū)(5’NTR)、長約9033～9099個(gè)核苷酸組成開放讀碼框架（ORF）和3’端非編碼區(qū)(3’NTR)而構(gòu)成。HCV的ORF又可分為結(jié)構(gòu)基因區(qū)和非結(jié)構(gòu)基因區(qū)，分別編碼結(jié)構(gòu)蛋白（核心蛋白和包膜蛋白）和非結(jié)構(gòu)蛋白（見圖1a）。目前HCV可分為6個(gè)主要的基因型和100種以上的亞型。1型是最常見的基因型，占40％～80％，呈世界性分布，但不同國家和地區(qū)的HCV基因型分布有較大的差異。中國、日本、美國等以1型為主。3型常見于印度、巴基斯坦、澳大利亞、蘇格蘭等，4型常見于中東地區(qū)和非洲，5型常見于南非，6型見于香港和澳門等。HCV基因型與疾病嚴(yán)重性相關(guān)。1b型HCV-RNA載量高，肝病理變化較重，易導(dǎo)致肝硬化和肝癌，但也有人認(rèn)為基因型與疾病嚴(yán)重性無關(guān)。HCV基因型還與α干擾素（IFN-a）的療效密切相關(guān)，是影響IFN-a治療效果的主要因素之一。（二）流行病學(xué)丙型肝炎是一種流行較為廣泛的病毒性疾病，是一個(gè)對社會及經(jīng)濟(jì)有重要影響的全球問題。據(jù)估計(jì)，全球有1.7億人口，即全世界人口的3%左右，感染了HCV而且，每年有300～400萬新發(fā)病例。我國抗HCV的陽性率平均為3．2％。在HCV感染者中，實(shí)際上僅有20％的患者被診斷出丙型肝炎，因此，還有很多病人尚未被診斷，有必要對高危人群，如輸注過可疑HCV感染者的血液、血液制品或接受可疑HCV感染者器官的移植病人；靜脈藥癮者；血友病患者；血液透析者進(jìn)行抗HCV篩查，以發(fā)現(xiàn)大量無癥狀HCV感染者。1、傳染源主要是丙型肝炎患者和無癥狀HCV攜帶者。2、傳播途徑HCV主要經(jīng)血液途徑傳播。但是，在各個(gè)國家的傳播方式有所不同。在發(fā)達(dá)國家，最常見的傳播方式是靜脈吸毒，其次為使用未經(jīng)HCV篩查的血液、血制品和器官。在許多欠發(fā)達(dá)國家，主要的傳播方式是輸血，其次為使用未經(jīng)消毒的注射用具。（1）經(jīng)血液傳播，主要方式有：①經(jīng)輸血和血制品傳播。②經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式，在某些地區(qū)，因靜脈注射毒品導(dǎo)致HCV傳播占60％～90％。使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等也是經(jīng)皮傳播的重要途徑。一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關(guān)；共用剃須刀、牙刷、紋身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。（2）性傳播：在HCV感染者的精液及陰道分泌物中可檢測到HCVRNA，可導(dǎo)致經(jīng)性傳播。與HCV感染者性交及有性亂行為者感染HCV的危險(xiǎn)性較高。有多個(gè)性伴侶、賣淫、同性戀等有性傳播疾病風(fēng)險(xiǎn)的人群中流行率為4%~6%，并且女性的危險(xiǎn)性是男性的3倍。同時(shí)伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人免疫缺陷病毒(HIV)者，感染HCV的危險(xiǎn)性更高。有研究結(jié)果顯示，HCV感染者配偶的HCV感染率為2.38％（3）母嬰傳播：抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險(xiǎn)性為2％，若母親在分娩時(shí)HCVRNA陽性，則傳播的危險(xiǎn)性可高達(dá)4％～7％；合并HIV感染時(shí)，傳播的危險(xiǎn)性增至20％。HCV病毒高載量可能增加傳播的危險(xiǎn)性。對于通過選擇性剖宮產(chǎn)來阻斷母嬰垂直傳播的有效性，目前還缺少前瞻性研究予以評價(jià)；同樣目前尚沒有資料表明抗病毒治療是否能夠減少圍產(chǎn)期傳播的幾率，因?yàn)槔晚f林與干擾素在妊娠期間是禁用的。（4）其他途徑仍有15％～30％散發(fā)性丙型肝炎，無輸血或腸道外暴露史，傳播途徑不明。目前認(rèn)為，接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。3、易感人群人群普遍易感，但高危人群為反復(fù)、大量輸注的血液、血液制品者；接受可疑HCV感染者器官的移植病人；靜脈藥癮者；血友病患者；血液透析者；HIV感染者。某些醫(yī)務(wù)人員，如外科醫(yī)生、檢驗(yàn)人員等也為高危人群，并有可能引起醫(yī)院內(nèi)交叉感染。（三）發(fā)病機(jī)制和病理1、HCV感染的發(fā)病機(jī)制多種因素可影響HCV與宿主之間的相互作用。病毒因素包括HCV的復(fù)制能力、基因型、病毒多肽的免疫原性、病毒對肝細(xì)胞的直接損害作用等；宿主因素包括先天性免疫反應(yīng)、細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)等。其他因素，如飲酒、使用免疫抑制劑等對HCV感染的病程也有影響。由于缺乏小動(dòng)物模型和細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，HCV感染的發(fā)病機(jī)理的研究受到很大的限制。因此，許多數(shù)據(jù)是通過觀察患者得出的，個(gè)體差異較大。HCV感染的發(fā)病機(jī)制主要包括免疫介導(dǎo)和HCV直接損傷兩種。2、丙型肝炎的病理改變丙肝的病理改變與乙肝極為相似，以肝細(xì)胞壞死和淋巴細(xì)胞浸潤為主。匯管區(qū)淋巴細(xì)胞的聚集是丙型肝炎病毒感染的主要特征，點(diǎn)灶樣肝細(xì)胞壞死和不同程度的炎癥、膽管損傷、肝脂肪變性是丙肝較為常見的病理改變。（四）臨床表現(xiàn)丙型肝炎的潛伏期為2～26周，平均為50天。輸血后丙肝潛伏期為7～33天，平均為19天。1、HCV感染的自然史大約有60%~85%的急性丙型肝炎患者會發(fā)展成慢性感染，其中有10%～20%的慢性丙型肝炎患者會發(fā)展成肝硬化，通?？梢栽诟腥竞蟮牡诙虻谌齻€(gè)十年中被診斷。即使病情已經(jīng)進(jìn)展到肝硬化期，很多患者還可以生存10年，乃至更長。但是，一旦出現(xiàn)失代償?shù)那闆r，如出現(xiàn)黃疸、腹水、靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等，其生存率則出現(xiàn)急劇下降。在感染HCV20年后，慢性丙型肝炎發(fā)生肝細(xì)胞癌（HCC）的危險(xiǎn)性會增加至1%～5%，發(fā)生HCC時(shí)，多數(shù)患者已存在肝硬化。肝硬化患者每年發(fā)生HCC的概率為1%～4%。慢性丙型肝炎的進(jìn)展速度在不同人群差異很大，已經(jīng)公認(rèn)飲酒、合并感染HBV或HIV是促進(jìn)肝病進(jìn)展的主要因素之一。2、急性丙型肝炎急性丙型肝炎多數(shù)為無黃疸型肝炎，起病較緩慢，常無發(fā)熱，僅有輕度消化道癥狀，伴ALT異常。少數(shù)為黃疸型肝炎，黃疸呈輕度或中度。急性丙肝中約有15％~40%為急性自限性肝炎，在急性期ALT升高或伴血清膽紅素升高，HCVRNA陽性和抗HCV陽性，經(jīng)1～3個(gè)月，ALT恢復(fù)正常，黃疸消退，常在ALT恢復(fù)前HCVRNA陰轉(zhuǎn)，抗HCV滴度也逐漸降低。有60%~85％的急性丙型肝炎患者則發(fā)展為慢性持續(xù)性感染。單一HCV感染極少引起重癥肝炎。3、慢性丙型肝炎大部分急性丙型肝炎患者在發(fā)病6個(gè)月后，HCV-RNA持續(xù)陽性伴ALT異常者，稱為慢性丙型肝炎。僅少數(shù)慢性肝炎患者能自行清除病毒，大部分患者為慢性持續(xù)性感染。慢性丙型肝炎患者常表現(xiàn)為ALT反復(fù)波動(dòng)，ALT水平多在100U/L以內(nèi)，部分患者表現(xiàn)為持續(xù)性ALT輕度升高。還有近1/3的慢性HCV感染者肝功能一直正常，抗HCV和HCVRNA持續(xù)陽性，肝活檢可見慢性肝炎表現(xiàn)，甚至可發(fā)現(xiàn)肝硬化。還有一些HCV攜帶者表現(xiàn)為ALT正常，抗HCV陰性，而HCVRNA為陽性，多見于疫功能低下者、酗酒和老年患者。在我國有1％～2％的供血員屬此種情況。肝活檢僅見輕微肝臟病變，病情進(jìn)展較緩慢。4、兒童丙型肝炎和成人丙型肝炎相比，兒童HCV感染自發(fā)性HCV清除率較高，接近50％，病情進(jìn)展緩慢，病毒血癥可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，而無肝炎臨床表現(xiàn)。5、HCV與HBV重疊感染急性HCV和HBV混合感染可見于大量輸血后，患者可出現(xiàn)抗HCV和HCV-RNA陽性，抗HBeIgM陽性伴低水平HBsAg，HBeAg和HBV-DNA可為陰性，提示HCV可干擾HBV的復(fù)制。在我國慢性乙肝患者中，合并抗HCV陽性者約占2％～5％，重疊感染可加劇肝臟損害。6、HCV感染的肝外表現(xiàn)慢性HCV感染中僅少數(shù)患者可有肝外表現(xiàn)，其原因尚不明。主要肝外表現(xiàn)有冷球蛋白血癥、腎小球腎炎、淋巴組織增生紊亂、斯耶格倫綜合征(Siogren’ssyndrome)等。7、HCV感染與肝細(xì)胞癌(HCC)HCC是慢性丙型肝炎主要的并發(fā)癥之一，在美國，HCV感染是HCC最常見的病因。如果慢性丙型肝炎未發(fā)展至肝硬化，則HCC的發(fā)生率很低。HCV感染所致肝硬化患者每年HCC的發(fā)生率為1％～2％，在日本和意大利，每年HCC的發(fā)生率相對較高，可達(dá)2.6％～6.9％。在我國HCC患者中，抗HCV檢出率為10.96％～59％不等。8、HCV與HIV重疊感染患者HCV與HIV重疊感染具有其特殊性：與HCV單純感染的患者相比，疾病的進(jìn)展速度加快，加速了7倍之多；增加了肝硬化的危險(xiǎn)性，也縮短了發(fā)展到肝硬化的時(shí)間（感染HCV后10年內(nèi)）；增加了病死率；增加了從代償期肝硬化轉(zhuǎn)變?yōu)槭Т鷥斊诘目赡苄?，與HCV單純感染的患者相比，其發(fā)生肝臟相關(guān)死亡的危險(xiǎn)性增加達(dá)5倍之多，HCV復(fù)制增加8倍。9、終末期腎臟疾病HCV感染患者目前估計(jì)，10%～20%的透析患者感染HCV，但不同透析中心之間，HCV的感染率具有很大差異。（五）實(shí)驗(yàn)室檢查1、血清生化學(xué)檢測急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般較低，但也有較高者。慢性丙型肝炎患者中，約30％ALT水平正常，約40％ALT水平低于2倍正常值上限。雖然大多數(shù)此類患者只有輕度肝損傷，但有部分患者可發(fā)展為肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治療中出現(xiàn)應(yīng)答的重要指標(biāo)之一。凝血酶原時(shí)間可作為慢性丙型肝炎患者病情進(jìn)展的監(jiān)測指標(biāo)。2、血清學(xué)檢查臨床上最為常用的為酶免疫分析(EIA)?？?HCV檢測適用于高危人群篩查，也可用于HCV感染者的初篩。但抗-HCV陰轉(zhuǎn)與否不能作為抗病毒療效的指標(biāo)。用第三代EIA法檢測丙型肝炎患者，其敏感度和特異度可達(dá)99％，HCV感染后7～8周抗HCV即可陽性。一些透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性，因此，HCVRNA檢測有助于確診這些患者是否合并感染HCV。3、病毒核酸檢測（NAT）即HCVRNA檢測，包括定性和定量檢測方法，已成為HCV感染的確認(rèn)試驗(yàn)，在暴露后1~3內(nèi)即可陽性，陽性結(jié)果可早于血清學(xué)檢測數(shù)周。NAT如為陽性，即可診斷為活動(dòng)性HCV感染(即使抗HCV陰性)；NAT如為陰性，一般可認(rèn)為HCV的清除，但在少數(shù)情況下仍不能排除HCV活動(dòng)性感染的可能性，如間歇性病毒血癥和低病毒血癥患者。因此，推薦在6~12個(gè)月后重復(fù)NAT。在HCV急性感染期，在血漿或血清中的病毒基因組水平可達(dá)到105～107拷貝/ml。在HCV慢性感染者中，HCVRNA水平在不同個(gè)體之間存在很大差異，多數(shù)在在5×104～5×106拷貝/ml之間。應(yīng)用Simmonds分型方法，HCVRNA基因可分為1～6型。HCVRNA基因分型結(jié)果有助于判定治療的難易程度及制定抗病毒治療的個(gè)體化方案。5、組織學(xué)檢查肝臟組織活檢所提示的肝臟纖維化及組織學(xué)上的改變是其他任何檢查所不能替代的。肝活檢組織學(xué)檢查對慢性丙型肝炎的診斷、了解疾病進(jìn)展程度、預(yù)后判斷、療效評估等均有重要意義。肝活檢組織學(xué)檢查最適合于：①無癥狀、肝功能正常、HCVRNA陽性的患者，有助于了解有無肝組織炎癥、決定是否給予抗病毒治療；②脂肪肝和酒精性肝病與慢性丙型肝炎的鑒別；③對抗病毒治療的組織學(xué)應(yīng)答進(jìn)行評估；④懷疑慢性丙型肝炎而診斷尚未明確者。（六）診斷和鑒別診斷丙型肝炎的診斷需綜合流行病學(xué)資料、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢查等，并與其他疾病鑒別。如近期有HCV暴露史，臨床上有急性肝炎的癥狀、體征，ALT升高，血清抗HCV陽性，血清HCVRNA陽性，可診斷為急性丙型肝炎；如HCVRNA陽性持續(xù)半年以上，并有反復(fù)ALT異常，可診斷為慢性丙型肝炎。丙型肝炎需與其他病毒性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝等相鑒別，鑒別方法主要依靠血清學(xué)、病毒學(xué)檢查和組織學(xué)檢查。（七）治療丙型肝炎的治療目標(biāo)是清除HCV或長期抑制HCV的復(fù)制，減輕肝組織炎癥反應(yīng)，阻止肝硬化、肝癌的發(fā)生。通過α干擾素抗病毒治療，約有1/2或以上的慢性丙型肝炎患者可清除HCV。1、急性丙型肝炎的抗病毒治療對急性丙型肝炎的治療，目前仍無一致的方案。但近年來已進(jìn)行數(shù)個(gè)病例數(shù)較多的臨床試驗(yàn)，觀察治療起始時(shí)間及療程對療效的影響。研究結(jié)果表明，如使用PegIntron(佩樂能)單用，劑量為1.5microg/kg/周，療程24周，與在起病后20周開始治療相比，在發(fā)病后8周或12周開始治療可獲得較高的SVR，發(fā)病后第8、12、20周開始治療的SVR分別為95%、92%和76%。對于基因型1型患者，佩樂能單用的療程需要24周，但對于基因型2、3、4型患者，8周或12周療程也可取得理想的療效。未見Peg干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療急性丙型肝炎的研究報(bào)告。2、慢性丙型肝炎的抗病毒治療普通α干擾素治療的持久性病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）僅有13％～25％，療效仍不理想。到1998年，隨著利巴韋林（ribavirin,又名病毒唑）的聯(lián)合應(yīng)用，α干擾素治療慢性丙型肝炎的療效得到顯著的提高。近年來，聚乙二醇技術(shù)使α干擾素的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性得到了改善，目前，有兩種PEG干擾素用于慢性丙型肝炎的治療：一種是佩樂能(PegIntron?)，是將12KD的線性的PEG附加在IFNα-2b上制成的，另一種是派羅欣（Pegasys?），它是將40KD支鏈的PEG耦合在IFNα-2a上制成的。PEG干擾素與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用已成為慢性丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，可使半數(shù)以上的慢性丙型肝炎患者得到治愈，對于亞洲人種，治愈率可接近80%。（1）療效評估評估指標(biāo)主要病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答（ALT和AST恢復(fù)正常）、和肝組織學(xué)應(yīng)答三個(gè)方面。組織學(xué)應(yīng)答是指肝組織病理學(xué)炎癥壞死和纖維化的改善情況，可采用國內(nèi)外通用的肝組織分級(炎癥壞死程度)、分期(纖維化程度)或半定量計(jì)分系統(tǒng)來評價(jià)。由于部分患者ALT一直正常，而肝組織學(xué)檢查在臨床上受到限制，故HCVRNA檢測是臨床上最常用的療效評價(jià)指標(biāo)，與生化指標(biāo)和肝組織學(xué)改變有較好的一致性。現(xiàn)將病毒學(xué)應(yīng)答分類以下：①快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）指在治療后最初4周病毒達(dá)到不可檢測水平。RVR對療效預(yù)測和療程判斷具有重要意義。②早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)指在治療12周后HCRRNA轉(zhuǎn)陰或比基線水平下降至少2個(gè)log10。EVR對預(yù)測SVR有重要的價(jià)值，對于無應(yīng)答的陰性預(yù)測值達(dá)98％。③治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答(ETR)指在治療結(jié)束時(shí)HCVRNA陰轉(zhuǎn)（套式RT-PCR方法）。④持久性病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)指治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月,HCV-RNA仍維持陰性。達(dá)到SVR者，其肝臟損害的程度減輕，肝臟纖維化得到緩解，HCV感染復(fù)發(fā)的可能性顯著降低，肝細(xì)胞肝癌發(fā)生率也相應(yīng)減少。⑤無應(yīng)答(non-response，NS)，指HCVRNA始終陽性，HCVRNA水平下降未超過2個(gè)log10。⑥突破(breakthrough)指治療過程中HCVRNA曾一度轉(zhuǎn)陰，但還沒有停藥，HCVRNA又轉(zhuǎn)為陽性。⑦復(fù)發(fā)(relapse)指治療結(jié)束時(shí)已獲得ETR患者，但停藥后又出現(xiàn)HCV-RNA陽轉(zhuǎn)。(2)慢性丙型肝炎的抗病毒治療方案PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前慢性丙型肝炎的最佳治療方案。PEG干擾素為每周一次，皮下注射。應(yīng)用派羅欣時(shí)，成人劑量為180μg/次，一般不需要根據(jù)體重調(diào)整劑量。而應(yīng)用佩樂能時(shí)，需根據(jù)體重調(diào)整劑量，劑量為1-1.5μg/公斤體重。療程可根據(jù)基因型而定。利巴韋林的劑量為13～15mg/公斤體重/日，分次口服。三項(xiàng)國際多中心臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林治療48周，總的SVR可達(dá)54％～56％，1型患者的SVR為42%～46%，而2型及3型患者的SVR可達(dá)76%～82%。對于非1型患者（主要為2型及3型），只需聯(lián)合用藥24周、采用較小劑量的利巴韋林（800mg/日）即可。由于PEG干擾素較為昂貴，此方案在國內(nèi)的應(yīng)用受到了一定的限制。在此情況下可采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案，即普通α干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療。普通α干擾素的劑量為300～500萬單位，隔日1次或每周3次，皮下注射，療程一般為1年，利巴韋林的劑量同前。除少數(shù)情況之外，一般不主張普通α干擾素或PEG干擾素單用治療慢性丙型肝炎。如患者對利巴韋林過敏、伴有較嚴(yán)重的貧血、存在慢性腎功能不全等基礎(chǔ)疾病，可給予普通α干擾素或PEG干擾素單用。對無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄈ缭偕系K性貧血、溶血性貧血等）的貧血患者，在貧血糾正后仍可聯(lián)合利巴韋林治療，但在治療過程中要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測血紅蛋白水平。慢性丙型肝炎抗病毒療效應(yīng)答受多種因素的影響，下列因素有利于取得SVR：①IL-28B基因型為CC型者。亞洲人種絕大多數(shù)為此型，治愈率接近80%，而黑人多為TT型，療效較差；②HCV基因型2、3型；③病毒水平<2×106拷貝/ml；④年齡<40歲；⑤女性；⑥感染HCV時(shí)間短；⑦肝臟纖維化程度輕；⑧對治療的依從性好；⑨無明顯肥胖者；⑩無合并HBV及HIV感染者；⑩治療方法：以PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合治療為最佳。(3)慢性丙型肝炎的個(gè)體化治療近年來，慢性丙型肝炎的個(gè)體化治療受到重視。通過監(jiān)測抗病毒治療過程的病毒學(xué)應(yīng)答，可采取提前終止、延長療程等方法以提高SVR,或縮短療程，以節(jié)省醫(yī)療成本等。①基因型1型在治療后的第4、12、24周檢測HCVR