糖尿病和癌癥共識報告

關(guān)于糖尿病和癌癥共識報告一、前言第2頁,共53頁，2024年2月25日，星期天糖尿病和癌癥都是常見病，嚴(yán)重影響著人類的健康。流行病學(xué)證據(jù)顯示：糖尿病患者有發(fā)生多種癌癥的較高風(fēng)險；2型糖尿病(T2DM)和癌癥有許多共同的危險因子。但目前T2DM和癌癥之間的生物學(xué)聯(lián)系尚未完全明了。觀察性研究的證據(jù)還顯示：某些治療高血糖的藥物，可增加或減少癌癥發(fā)生的風(fēng)險。鑒于此，美國糖尿病協(xié)會(ADA)和美國癌癥學(xué)會(ACS)在2009年12月的研討會上達(dá)成以下共識。第3頁,共53頁，2024年2月25日，星期天二、糖尿病和癌癥發(fā)生及預(yù)后的關(guān)系第4頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）、流行病學(xué)糖尿病和癌癥都是全球快速增長的流行性疾病。在世界范圍內(nèi)，由于許多地區(qū)沒有登記，因此很難評估癌癥的發(fā)病率。2008年，大約有1240萬新發(fā)癌癥患者被診斷。最常見的是肺癌、胃癌和肝癌。在美國，男性中最常見的癌癥是前列腺癌、肺癌/支氣管癌、結(jié)腸癌/直腸癌；在女性是乳腺癌、肺癌/支氣管癌、結(jié)腸癌/直腸癌。第5頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）、流行病學(xué)世界范圍內(nèi)20-79歲人群中，約6.6%(總計2億8千5百萬人)患糖尿病。據(jù)2007年的統(tǒng)計，美國20歲以上人群糖尿病患病率為10.7%，總計約2360萬人，每年新增糖尿病約160萬人。T2DM最常見，約占糖尿病患者的95％。第6頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）、流行病學(xué)在全球范圍內(nèi)，癌癥居死亡原因第2位，糖尿病居第12位；在美國，癌癥也是第2位，而糖尿病是第7位。后者可能被低估，因為糖尿病常被列為合并癥而不被報告為死亡原因。即使在調(diào)整年齡因素后，糖尿病和癌癥同時發(fā)生在一個患者的幾率仍較高。兩種疾病都很復(fù)雜，各有多種亞型。且病理生理基礎(chǔ)均未完全明了。第7頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）、流行病學(xué)臨床上發(fā)現(xiàn)糖尿病和癌癥并存已不止50年。早在1959年Joslin等就有相關(guān)論述。盡管研究糖尿病和癌癥的相互關(guān)系已延續(xù)多年，但一直沒有獲得正相關(guān)的結(jié)論性證據(jù)。1960年，進(jìn)行了以人口為基礎(chǔ)的調(diào)查研究，肯定了糖尿病和癌癥的關(guān)系。第8頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二)、糖尿病與癌癥發(fā)生的關(guān)系最近，綜合幾項研究結(jié)果進(jìn)行的薈萃分析已顯示一些癌癥在糖尿病，尤其是T2DM中更常見，唯有男性T2DM患者前列腺癌發(fā)生率反而較少。糖尿病發(fā)生癌癥相對風(fēng)險最高者是肝癌、胰腺癌和子宮內(nèi)膜癌(接近2.0倍或更高)；略低的是結(jié)腸癌／直腸癌、乳腺癌和膀胱癌(1.2-1.5倍)。還有一些癌癥如肺癌，在糖尿病中未見發(fā)病風(fēng)險增加。此外，腎癌、非何杰金淋巴瘤等則未定論。目前，對1型糖尿病(TIDM)尚缺乏研究。第9頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二)、糖尿病與癌癥發(fā)生的關(guān)系胰島素由胰腺B細(xì)胞產(chǎn)生、然后由門靜脈轉(zhuǎn)運先人肝臟，所以胰腺和肝臟接觸的內(nèi)源性胰島素濃度較高。糖尿病相關(guān)的肝脂肪變性如非酒精性脂肪肝(NAFLD)和肝硬化都可能增加肝癌的易感性。至于胰腺癌，曾認(rèn)為其可能導(dǎo)致糖代射異常(所謂“因果倒置”)；然而，另有發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌之前5年就確診的糖尿病，也與胰腺癌風(fēng)險有關(guān)；“因果倒置”的假設(shè)尚無法解釋所見的相關(guān)性。第10頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二)、糖尿病與癌癥發(fā)生的關(guān)系糖尿病中唯一發(fā)生風(fēng)險降低的癌癥是前列腺癌，這種相關(guān)性在應(yīng)用PAS篩選前列腺癌前后都存在，所以認(rèn)為是由于該項檢查的偏差導(dǎo)致糖尿病前列腺癌風(fēng)險減少的觀點，難以解釋該發(fā)現(xiàn)。雖然尚未發(fā)現(xiàn)循環(huán)睪酮水平與前列腺癌發(fā)牛相關(guān)，但某些與糖尿病相關(guān)的代謝性因素如睪酮水平下降可能與之有關(guān)。未發(fā)現(xiàn)肥胖與前列腺癌存在正相關(guān)，在某些研究，甚至發(fā)現(xiàn)其與前列腺癌發(fā)生呈負(fù)相關(guān)?；记傲邢侔┑姆逝终弑日ｓw重者死亡率高。除了一些代謝因素如高胰島素血癥以外，其他臨床因素如延誤診斷或治療不佳，也可能與肥胖的前列腺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。第11頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二)、糖尿病與癌癥預(yù)后的關(guān)系部分流行病學(xué)研究結(jié)果顯示：糖尿病可顯著增加癌癥死亡率，有糖尿病和沒有糖尿病的乳腺癌比較，5年死亡率明顯增多(風(fēng)險比1.39)。由于經(jīng)年齡調(diào)整后糖尿病死亡率明顯增高，糖尿病合并癌癥的患者，調(diào)整年齡后的死亡率是否比那些有糖尿病但無癌癥的患者高，目前并不清楚。研究顯示，癌癥診斷前較高的c肽水平(胰島素抵抗的間接指標(biāo))與前列腺癌和結(jié)腸癌較差的存活率有關(guān)。第12頁,共53頁，2024年2月25日，星期天三、糖尿病和癌癥共同的危險因子第13頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）、不可變的危險因子年齡雖然有些癌癥在兒童或青少年高發(fā)，但大多數(shù)癌癥隨年齡增加發(fā)病率增高。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家，幾乎78%的新診斷癌癥發(fā)生在≥55歲人群。糖尿病也一樣，在美國：20-39歲糖尿病發(fā)病率2.6%，40-59歲10.8%，超過60歲則高達(dá)23.8%。與肥胖的流行相平行，發(fā)生在青少年中的糖尿病正日益增多，隨年齡增加的糖尿病風(fēng)險，在所有人群中正逐漸增加。第14頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）、不可變的危險因子性別

盡管有些癌癥是性別特異的(如宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、睪丸癌、前列腺癌、乳腺癌)，但總的來說，男性癌癥發(fā)生率較女性高。糖尿病患者校正年齡因素后，男性也比女性有稍高的發(fā)病率。第15頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）、不可變的危險因子種族經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化后的癌癥／糖尿病發(fā)病率在不同種族人群不同；造成這種差別的因素較多，包括主要危險因子的流行不同、遺傳因素不同、醫(yī)學(xué)實踐活動如癌癥篩查和完成報告的差異等。在美國，非裔美國人比其他種族更易患癌癥及發(fā)生癌癥死亡。之后依次是非西班牙白人、西班牙人、本土美國人。亞裔美國人或太平洋島嶼居民有較低的癌癥發(fā)生率和死亡率。第16頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）、不可變的危險因子種族至少部分是由于社會經(jīng)濟(jì)狀況的不一致性所致。但生物學(xué)因素如激素水平，由于不同種族存在差異，也可能發(fā)揮一定作用。在美國，對非裔美國人、本土美國人、西班牙人，亞裔美國人／太平洋島嶼居民和非西班牙白人進(jìn)行比較，T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生，在幾個種族人群中也很不均衡。原因尚不明確，但認(rèn)為可能和遺傳、社會經(jīng)濟(jì)、生活方式以及環(huán)境因素等有關(guān)。第17頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、可改變的危險因子超重超重[25kg/m2<體重指數(shù)(BMI)<30kg/m2]或肥胖(BMI>30kg/m2)者與正常體重(BMI18.5-25kg/m2)者比較，多種癌癥的風(fēng)險增加。與超重或肥胖都保持恒定相關(guān)性的是乳腺癌(絕經(jīng)后女性)、結(jié)腸癌／直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、食道腺癌、腎癌、膀胱癌和肝癌。第18頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、可改變的危險因子肥胖肥胖會增加一些癌癥如前列腺癌的死亡風(fēng)險。體重進(jìn)行性增加與某些癌癥發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)，特別是乳腺癌。與BMI相比，總體脂可能是評估癌癥風(fēng)險的更好參數(shù)。近幾十年完成的研究一致證明：肥胖和胰島素抵抗、糖尿病之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。年齡較輕就發(fā)牛的糖尿病甚至直接與肥胖的嚴(yán)重程度有關(guān)。有些研究表明，T2DM患者腰圍、腰臀比或內(nèi)臟脂肪含量，與某些癌癥(如結(jié)腸癌)發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，且獨立于BMI。第19頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、可改變的危險因子體重改變大量研究表明，減重會減少糖尿病發(fā)生率，可使相當(dāng)比例的T2DM患者血糖恢復(fù)正常。在隨機(jī)、前瞻性、多中心的“糖尿病預(yù)防研究”(DPP)中，飲食控制、體育鍛煉等強(qiáng)有力的生活方式干預(yù)(以減少5%-7%體重為目標(biāo))，使高危人群[糖耐量減低(IGT)]發(fā)生糖尿病的風(fēng)險減少58%。體重減少是其主要原因。肥胖者減少體重也能使妊娠糖尿病的發(fā)生風(fēng)險下降。第20頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、可改變的危險因子體重改變體重減少如何改變癌癥風(fēng)險還不清楚。大多數(shù)證據(jù)源于對乳腺癌的研究，觀察的結(jié)果多為弱相關(guān)或不相關(guān)。由于各研究設(shè)定的“體重減少”的標(biāo)準(zhǔn)不一樣，選擇的參照組也不同，這些研究結(jié)果很難作比較。在“護(hù)士健康研究”中，成人體重減少和絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，差異有顯著性，但體重減少必須一直維持至少2個生存周期或4年。體重減少和癌癥風(fēng)險的觀察性研究需要極大量的樣本、長期的隨訪和仔細(xì)監(jiān)控體重變化。要注意的是體重減少可能是未診斷癌癥的一個體征。第21頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、可改變的危險因子體重改變通過外科手術(shù)使體重顯著下降，對癌癥風(fēng)險所起的作用十分有限。已經(jīng)發(fā)表的一些研究顯示：減重手術(shù)后的肥胖婦女和未治療的對照組相比，有較低的癌癥風(fēng)險(相對風(fēng)險范圍0.58-0.62)，呈負(fù)相關(guān)，主要是針對女性乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌發(fā)揮的保護(hù)效應(yīng)。但在另一項包括男性患者的研究中，減重手術(shù)和癌癥風(fēng)險不相關(guān)。外科減重手術(shù)對T2DM的治療很有效，薈萃分析表明：減重手術(shù)可使78%的糖尿病治愈，使87%的病例好轉(zhuǎn)；其在預(yù)防糖尿病方面也可能有效。第22頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、可改變的危險因子飲食多數(shù)研究顯示：當(dāng)飲食中減少紅肉類食品、減少加工后食品分量、增加蔬菜、水果的攝入以及進(jìn)食非精加工的谷類，都與任何類型癌癥風(fēng)險下降有關(guān)。飲食中低紅肉類、低加工后食品，高不飽和脂肪酸、高蔬菜、高非精加工谷類、高膳食纖維，可能通過改善胰島素抵抗，對預(yù)防糖尿病起保護(hù)作用。低碳水化合物飲食(經(jīng)常含較高的紅肉類和脂肪)也可使體重減少、增加胰島素敏感性，有利于控制血糖。第23頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、可改變的危險因子有幾項研究提示，食品中高糖指數(shù)或高糖負(fù)荷食物與T2DM風(fēng)險增加有關(guān)，但它們與癌癥風(fēng)險相關(guān)性的證據(jù)比較復(fù)雜。不管怎樣，高能量密度和高糖類食物都易致肥胖和超重。ACS及世界癌癥研究基金會及美國癌癥研究所都推薦要限制這類食品的攝入。第24頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、可改變的危險因子體力活動／體育鍛煉流行病學(xué)證據(jù)一致認(rèn)為，經(jīng)常進(jìn)行體力活動／體育鍛煉與結(jié)腸癌、絕經(jīng)后乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的較低風(fēng)險有關(guān)；體力活動有助于預(yù)防肺癌、前列腺癌；但至今對二者的聯(lián)系尚不清楚。第25頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、可改變的危險因子體力活動／體育鍛煉某些證據(jù)表明，即使已明確診斷癌癥，經(jīng)常的體力活動和鍛煉也可能改善一些癌癥包括乳腺癌和結(jié)腸癌的存活率。觀察性及隨機(jī)性研究資料均顯示，適當(dāng)強(qiáng)度，每日30min的體力活動如散步，每周至少5d，可以使糖尿病發(fā)生風(fēng)險減少25%-36%。DPP研究表明，即使體重減少并未達(dá)到目標(biāo)值，仍然可以減少糖尿病的發(fā)生。在糖尿病預(yù)防的多變璉分析中，如果能達(dá)到減鶯目標(biāo)，體重減少是預(yù)防糖尿病唯一獨立的相關(guān)因素。第26頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、可改變的危險因子吸煙吸煙可以引起7l%的氣管、支氣管和肺癌的死亡。其他與吸煙具有很強(qiáng)相關(guān)性的癌癥是咽、上消化道、膀胱、腎臟、胰腺、肝臟、胃和子宮頸等部位的癌癥。吸煙也是發(fā)生糖尿病的一個獨它危險因子。此外，吸煙還會增加心血管疾病、視網(wǎng)膜病及其他糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險。吸煙對所有糖尿病的相關(guān)終點都具有不良效應(yīng)。第27頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、可改變的危險因子酒精攝人攝人酒精，即使量不多，也會增加許多的癌癥風(fēng)險，包括口腔、咽、喉、食道、肝、結(jié)腸/直腸的癌癥以及女性乳腺癌。雖然過度酒精攝入也是糖尿病的危險兇子，但適度的酒精攝入，無論是男性還是女性，都可能降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險。第28頁,共53頁，2024年2月25日，星期天四、糖尿病和癌癥風(fēng)險之間可能的生物學(xué)聯(lián)系第29頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

（一）胰島素/胰島素樣生長因子(IGF)軸胰島素和IGF受體構(gòu)成一個復(fù)雜的細(xì)胞表面受體網(wǎng)絡(luò)，已經(jīng)明確同源二聚體及異源二聚體介導(dǎo)胰島素或IGF的所有效應(yīng)。絕大多數(shù)癌細(xì)胞都表達(dá)胰島索受體(INS-R)和IGF-1受體(IGF-1R)；IR-A是胰島素受體的A型異構(gòu)體，介導(dǎo)胰島素刺激有絲分裂的作用，即使在IGF-R缺乏的細(xì)胞也一樣。除代謝功能外，活化INS-R也能刺激癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。由于癌細(xì)胞對葡萄糖攝取較多，且不依賴胰島素與受體的結(jié)合，因此在腫瘤細(xì)胞，激活I(lǐng)NS-R后產(chǎn)生的效應(yīng)，可能更多的是細(xì)胞存活和有絲分裂，而不是提高葡萄糖攝取。第30頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）胰島素/胰島素樣生長因子(IGF)軸除了胰島素對癌細(xì)胞的直接作用外，高胰島素血癥也可能通過IGF效應(yīng)間接促進(jìn)癌細(xì)胞生長。胰島素可減少肝臟生成IGF結(jié)合蛋白IGFBP-1和IGFBP-2，導(dǎo)致血循環(huán)中更具生物活性的游離IGF-1水平增高。IGF-l比胰島素更有潛在的促有絲分裂和抗凋亡作用，在體細(xì)胞或癌細(xì)胞表達(dá)INS-R、IGF-lR或雜交受體時，起促進(jìn)生長的作用。人類腫瘤細(xì)胞通常過表達(dá)這些受體。對多種癌細(xì)胞系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)生理濃度的IGF也有促有絲分裂的效應(yīng)。第31頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）胰島素/胰島素樣生長因子(IGF)軸如在其他癌癥中所見，乳腺癌細(xì)胞通常表達(dá)INS-R，與相應(yīng)的配體(胰島素)相比，INS-R水平較高與乳腺癌的惡化有關(guān)。有研究顯示，血清雌激素水平和乳腺痛發(fā)生風(fēng)險呈弱相關(guān)；或許雌激素受體(ER)-a的表達(dá)提示預(yù)后較好。像ER一樣，INS-R可能是鑒別乳腺癌細(xì)胞惡性潛質(zhì)的一種標(biāo)志。與此相反，最近一項較大的研究卻認(rèn)為高INS-R水平與乳腺癌的不良預(yù)后有關(guān)，應(yīng)進(jìn)一步研究。第32頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、高胰島素血癥對其他激素的影響增加血循環(huán)胰島素水平可使激素結(jié)合蛋白在肝臟的合成及在血中的水平都減少，導(dǎo)致具生物活性的雌激素水平升高；女性具有生物活性的睪酮增加。育齡婦女可能由于高胰島素血癥，卵巢、腎上腺的雄激素合成增多。提高內(nèi)源性性激素類固醇水平與絕經(jīng)后乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險升高有關(guān)。第33頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（三）、高血糖和癌癥Warburg假說即癌癥能量驅(qū)動說認(rèn)為：許多癌癥對于糖酵解供給能量的依賴，造成對葡萄糖的高需求(甚至是對葡萄糖的依賴性)。因為生成同樣的ATP，糖酵解要比氧化磷酸化過程需要更多葡萄糖。因此，未控制的高血糖可能有利于腫瘤增殖。在TIDM動物模型，腫瘤生長受抑制，由此認(rèn)為至少在缺乏胰島素的條件下，高血糖并不促進(jìn)腫瘤生長。高血糖可能僅是作為高胰島素血癥的始動因素。由于癌癥發(fā)生的分子異質(zhì)性，并不排除存在以下可能性：腫瘤有亞型，高血糖對其有促生長作用，因此，合理治療糖尿病有利于控制腫瘤的生長。第34頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（四）、炎性反應(yīng)因子、糖尿病和癌癥風(fēng)除了胰島素的直接作用外，T2DM和(或)相關(guān)的肥胖可能通過其他途徑，促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展.如最近文獻(xiàn)報道，脂肪組織是活躍的內(nèi)分泌器官，可產(chǎn)生游離脂肪酸、白細(xì)胞介素(IL)-6、單核細(xì)胞趨化蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑(PAl)-1、脂聯(lián)素、瘦素和腫瘤壞死因子-a。這些因子都可能在腫瘤的惡性轉(zhuǎn)變或進(jìn)展中發(fā)揮病因?qū)W作用。有些因子的作用比較清楚，如凝血酶原系統(tǒng)與癌癥有關(guān)，Pal-1的表達(dá)與乳腺癌預(yù)后不良相關(guān)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)信號通路激活后，通過細(xì)胞因子如IL-6，可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、存活和侵襲，同時也抑制了宿主的自身免疫反應(yīng)。第35頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（四）、炎性反應(yīng)因子、糖尿病和癌癥風(fēng)與此相似，動物實驗中有關(guān)能量平衡的研究，也支持肥胖患者癌癥死亡率增高。在某些實驗性癌癥動物模型，當(dāng)動物攝食過多時，癌癥快速惡化；嚴(yán)格限制熱卡攝人，則癌癥進(jìn)展緩慢。這些研究提示，飲食誘導(dǎo)IL-6和(或)胰島素的改變，可能介導(dǎo)飲食對腫瘤的作用。也意味著腫瘤之間特異性信號通路的差異，決定著飲食影響腫瘤行為的程度。第36頁,共53頁，2024年2月25日，星期天五、糖尿病的治療影晌癌癥風(fēng)險和預(yù)后第37頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）、二甲雙胍實驗研究中，二甲雙胍能抑制癌細(xì)胞增殖，減少集落形成，使一些癌細(xì)胞系的生長周期停止。研究表明，二甲雙胍誘導(dǎo)5’AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，部分是由于抑制蛋白合成。二甲雙胍的抗腫瘤效應(yīng)，對接受高熱量飲食伴高胰島素血癥鼠的作用強(qiáng)，而對接受飲食控制的鼠作用弱，并且腫瘤生長加快。提示二甲雙胍抗腫瘤效應(yīng)是由于它降低胰島素的作用。因此高胰島素血癥不嚴(yán)重的患者，二甲雙胍抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用減弱。其他體外實驗研究還顯示，二甲雙胍可能選擇性殺死腫瘤干細(xì)胞，增加抗癌藥如乳腺癌治療藥物的療效。二甲雙胍也能減少嚙齒類動物乳腺腫瘤的生長。第38頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（一）、二甲雙胍觀察性研究顯示，二甲雙胍(與其他降糖藥比較)可減少癌癥風(fēng)險和癌癥死亡。短病程及沒有禁忌證的患者最常用二甲雙胍，但老年，肝、腎病變等禁忌用二甲雙胍。適應(yīng)證的混雜會限制觀察性研究結(jié)果的解釋，二甲雙胍與癌癥風(fēng)險及癌癥死亡的相關(guān)性會受影響。另外也有觀察性研究表明：二甲雙胍可能改善癌癥預(yù)后，在接受輔助治療的乳腺癌早期患者，聯(lián)用二甲雙胍治療與腫瘤較高的病理反應(yīng)有關(guān)。另外，二甲雙胍可抑制乳腺痛細(xì)胞的增殖。第39頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（二）、噻唑皖二酮體外研究中過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)γ激動劑可抑制腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和促細(xì)胞分化。目前認(rèn)為PPARγ是預(yù)防和治療癌癥的潛在靶點。但最近也有實驗研究認(rèn)為：PPARγ激動劑對細(xì)胞生長的抑制效應(yīng)經(jīng)常獨立于PPARγ

的存在。嚙齒類動物實驗甚至顯示：PPARγ激動劑有潛在促腫瘤發(fā)生的可能。就目前所知，尚未獲得噻唑烷二酮類藥物與癌癥風(fēng)險相關(guān)的肯定性資料。最近有關(guān)羅格列酮臨床試驗的薈萃分析表明：在所有部位或在最常見的部位沒有發(fā)現(xiàn)羅格列酮可增加或減少癌癥風(fēng)險。第40頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（三）、胰島素促泌劑磺脲類可能與癌癥風(fēng)險有關(guān)，但很難確定是應(yīng)用促泌劑患者癌癥發(fā)生增多，還是那些應(yīng)用對照藥物的患者癌癥發(fā)生減少，因為參照組用藥常含有二甲雙胍。而且，即使證實有相關(guān)性，與增加胰島素水平介導(dǎo)的間接效應(yīng)比較，仍然需要確定是否有藥物的直接效應(yīng)，使細(xì)胞由良性向惡性轉(zhuǎn)化，或使細(xì)胞處于癌癥發(fā)生的風(fēng)險之中。第41頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（四）、基于腸促胰素的治療嚙齒類動物臨床前研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽有增加甲狀腺髓樣癌的風(fēng)險，在人體試驗中血清降鈣素僅輕度升高。艾塞那肽、利拉魯肽和二肽基肽酶4抑制劑在動物實驗中可促進(jìn)B細(xì)胞增殖。在一個轉(zhuǎn)基因嚙齒類動物的小型研究中，二肽基肽酶-4抑制劑西格列汀(sitagliptin)可促進(jìn)胰腺導(dǎo)管增生。第42頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（五）、胰島素和胰島素類似物所有T1DM都需要應(yīng)用胰島素。許多T2DM如要有效治療高血糖也需要應(yīng)用胰島素，部分原因是隨著時間推移，病程延長，B細(xì)胞功能進(jìn)行性喪失；約40%-80%T2DM患者最終需要胰島素治療才能使血糖控制達(dá)標(biāo)。與內(nèi)源性胰島素相比，皮下注射外源性胰島素常使得血循環(huán)胰島素水平顯著增加，因此可能放大了高胰島素血癥和癌癥風(fēng)險之間的聯(lián)系。第43頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（五）、胰島素和胰島素類似物最近的流行病學(xué)資料，檢測了使用胰島素和(或)使用長效胰島素類似物甘精胰島素與癌癥風(fēng)險的相關(guān)性。甘精胰島素通過結(jié)合IGF-1R可能使癌癥風(fēng)險增加，但分析結(jié)果不一致。應(yīng)注意應(yīng)用甘精胰島素治療者更多的是長病程的T2DM患者，合并一至多種合并癥或并發(fā)癥，而對照用藥組沒有這種情況。第44頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（五）、胰島素和胰島素類似物一項開放、隨機(jī)、對照臨床試驗，對甘精胰島素與中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)進(jìn)行長達(dá)5年的比較，沒有發(fā)現(xiàn)甘精胰島素增加癌癥風(fēng)險(所有部位)，雖然有接近1000例受試者，但癌癥終點很少(甘精胰島素57例，NPH62例)。正在進(jìn)行的起始甘精胰島素治療減少終點試驗(ORIGIN研究)規(guī)模較大，接近12000例隨機(jī)化人組，隨訪6-7年，入選空腹血糖受損者或初診T2DM患者，應(yīng)用甘精胰島索與安慰劑比較。人數(shù)之多足以評價心血管事件終點，但依然可能無法提供有關(guān)癌癥發(fā)生率的確切證據(jù)，尤其是特定部位的癌。第45頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（六）、外源性胰島素、胰島素類似物與癌癥之間聯(lián)系可能機(jī)制應(yīng)用胰島素或胰島素類似物會影響腫瘤性疾病的發(fā)生和進(jìn)展，可能的機(jī)制包括直接作用和間接作用。直接作用涉及藥物性配體(或代謝物)與癌細(xì)胞的相互作用，尤其是惡變細(xì)胞或處于惡變風(fēng)險中的細(xì)胞。間接作用的機(jī)制研究較少，可能涉及信號分子的相互作用(如脂聯(lián)素、胰高血糖素、IGFBPs)、信號分子的水平或活性可能受進(jìn)入靶細(xì)胞的藥用胰島素的影響。第46頁,共53頁，2024年2月25日，星期天（六）、外源性胰島素、胰島素類似物與癌癥之間聯(lián)系可能機(jī)制關(guān)于直接作用，必需考慮的不僅是應(yīng)用的藥物與不同受體的親合力，而且要考慮