GBT 16886.12-2023 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第12部分：樣品制備與參照材料

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第12部分：樣品制備與參照材料Biologicalevaluationofmedicaldevice國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局發(fā)布國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)GB/T16886.12—2023/ISO前言 I 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語(yǔ)和定義 4通用要求 3 35.1總體要求 35.2生物安全性試驗(yàn)用RM的認(rèn)證 36RM作為試驗(yàn)對(duì)照的應(yīng)用 47試驗(yàn)樣品選擇 48試驗(yàn)樣品與RM制備 49器械代表性部分的選擇 510樣品浸提液制備 510.1總體要求 510.2浸提容器 510.3浸提條件和方法 510.4原位聚合材料的浸提條件 8 8附錄A(資料性)試驗(yàn)對(duì)照 9附錄B(資料性)試驗(yàn)樣品制備和樣品選擇的基本原則與規(guī)范 附錄C(資料性)試驗(yàn)樣品浸提原則 附錄D(資料性)聚合材料生物學(xué)評(píng)價(jià)的極限浸提 參考文獻(xiàn) I本文件代替GB/T16886.12—2017《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第12部分：樣品制備與參照材料》,與a)更改了“范圍”,僅涵蓋生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的浸提(見(jiàn)第1章，20和3.10);c)更改了浸提條件列項(xiàng)(見(jiàn)10.3.1,2017Ⅱ——2000年首次發(fā)布為GB/T16886.12—2000,2005年第一次修訂，2017年第二次修訂；Ⅲ樣品制備方法同時(shí)適用于生物學(xué)評(píng)價(jià)方法和被評(píng)價(jià)的材料，這是重要的。每——第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)。目的是保護(hù)人類免于因使用醫(yī)療器械所產(chǎn)生的潛——第2部分：動(dòng)物福利要求。目的是最大限度利用科學(xué)合理的非動(dòng)物試驗(yàn)，確保用于評(píng)價(jià)醫(yī)療——第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇。目的是為醫(yī)療器械與血液相互作用評(píng)價(jià)提供通用 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)。目的是為評(píng)估醫(yī)療器械體外細(xì)胞毒性提供試驗(yàn)方——第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)。目的是為評(píng)估醫(yī)療器械所用生物材料植入后局部反應(yīng)提供——第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量。目的是為經(jīng)環(huán)氧乙烷(EO)滅菌的單件醫(yī)療器械上EO及——第9部分：潛在降解產(chǎn)物的定性和定量框架。目的是為系統(tǒng)評(píng)價(jià)醫(yī)療器械潛在的和已觀察到——第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)。目的是為醫(yī)療器械及其組成材料潛在刺激和皮膚致敏提——第11部分：全身毒性試驗(yàn)。目的是為評(píng)價(jià)醫(yī)療器械材料導(dǎo)致潛在不良全身反應(yīng)時(shí)提供試驗(yàn)——第12部分：樣品制備與參照材料。目的是為醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)中樣品制備方法和參照材——第13部分：聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性與定量。目的是為用于臨床的——第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量。目的是為從陶瓷材料獲取降解產(chǎn)——第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量。目的是為金屬醫(yī)療器械或——第16部分：降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)。目的是提供與醫(yī)療 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立。目的是為醫(yī)療器械可瀝濾物允許限量的建立提供——第18部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中醫(yī)療器械材料的化學(xué)表征。目的是為醫(yī)療器械成分的定性和定量(必要時(shí))以識(shí)別生物危險(xiǎn)以及估計(jì)和控制材料成分中的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)提供框架。 第19部分：材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征。目的是識(shí)別與評(píng)價(jià)最終醫(yī)療器械材料的物理特性，如物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性(PMT)的各種參數(shù)和試驗(yàn)方法。 第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法。目的是為醫(yī)療器械潛在免疫毒性方面提供免疫毒理學(xué)綜述以及為檢驗(yàn)不同類型醫(yī)療器械的免疫毒性提供方法指南。——第22部分：納米材料指南。目的是為包含、產(chǎn)生或由納米材料組成的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)提供指南?！?3部分：刺激試驗(yàn)。目的是為醫(yī)療器械及其組成材料潛在刺激提供評(píng)價(jià)步驟。1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第12部分：樣品制備與參照材料1范圍本文件規(guī)定了醫(yī)療器械在主要按照ISO10993(所有部分)的一個(gè)或多個(gè)部分規(guī)定的生物學(xué)系統(tǒng)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)所要遵循的樣品制備和參照材料選擇的要求，并給出程序指南。本文件適用于：——試驗(yàn)樣品選擇；——醫(yī)療器械上代表性部分的選取；——試驗(yàn)樣品制備；——試驗(yàn)對(duì)照；——參照材料的選擇和要求；——浸提液制備。本文件不適用于活體細(xì)胞，但能適用于含活細(xì)胞的組合產(chǎn)品中的材料或醫(yī)療器械組分。用于化學(xué)表征的浸提見(jiàn)ISO10993-18。本文件第7章、第8章、第9章、第10章[10.3.5和10.3.11b)除外]和第11章適用于進(jìn)行化學(xué)表征的浸提，附錄C中C.1～C.4給出的信息也可能是相關(guān)的。2規(guī)范性引用文件本文件沒(méi)有規(guī)范性引用文件。3術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。ISO和IEC維護(hù)的用于標(biāo)準(zhǔn)化的術(shù)語(yǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)，地址如下：不含試驗(yàn)材料的浸提介質(zhì)，其在浸提過(guò)程中置于與試驗(yàn)樣品同樣的容器中并采用同樣的浸提條件。有證標(biāo)準(zhǔn)樣品certifiedreferencematerial;CRM采用計(jì)量學(xué)上有效程序測(cè)定的一種或多種規(guī)定特性的參照材料(RM),并附有證書提供規(guī)定特性值及其不確定度和計(jì)量溯源性的陳述。2加嚴(yán)浸提exaggeratedextraction與臨床使用條件下相比，預(yù)期會(huì)導(dǎo)致更多或更大量化學(xué)成分釋放的浸提。極限浸提exhaustiveextraction進(jìn)行多步驟浸提，直到在后續(xù)浸提步驟中通過(guò)重量分析法(或通過(guò)其他方法實(shí)現(xiàn))測(cè)得的浸提物質(zhì)的量小于首次浸提測(cè)得量的10%的浸提。具有明確反應(yīng)特性的物質(zhì)，用于特定的試驗(yàn)系統(tǒng)以評(píng)價(jià)試驗(yàn)系統(tǒng)的反應(yīng)是否具有重現(xiàn)性和適宜性。由試驗(yàn)樣品或?qū)φ諛悠方岫玫囊后w。某一醫(yī)療器械或材料用浸提溶劑和/或在至少與預(yù)期臨床使用相同或更嚴(yán)格的條件下浸提時(shí)，能釋放出的物質(zhì)。材料的化學(xué)和物理組成的一致性，以及對(duì)生物學(xué)終點(diǎn)反應(yīng)的均勻性。臨床使用過(guò)程中從醫(yī)療器械或材料釋放的物質(zhì)。經(jīng)充分表征的材料和/或物質(zhì)，當(dāng)用特定試驗(yàn)方法評(píng)估時(shí)，顯示該試驗(yàn)系統(tǒng)適宜產(chǎn)生可重復(fù)的、適當(dāng)經(jīng)充分表征的材料和/或物質(zhì)，當(dāng)用特定試驗(yàn)方法評(píng)估時(shí)，顯示該試驗(yàn)系統(tǒng)適宜產(chǎn)生可重復(fù)的、適當(dāng)具有一種或多種規(guī)定特性足夠均勻且穩(wěn)定，并已確定其符合測(cè)量過(guò)程的預(yù)期用途的材料。3當(dāng)材料在規(guī)定條件下貯存時(shí)，在特定時(shí)間段內(nèi)保持特定屬性值在規(guī)定限度內(nèi)的特性。用于生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的醫(yī)療器械、組件或材料(或用相同方法生產(chǎn)和加工的具有代表性的樣品)、或浸提液或其中部分。4通用要求識(shí)別醫(yī)療器械相關(guān)的危險(xiǎn)(源)并估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和樣品制備中考慮加工過(guò)程的變化或?qū)庸み^(guò)程控制不充分引起的危險(xiǎn)(源),如ISO14971中所述。應(yīng)特別注意材料添加劑，非預(yù)期的基礎(chǔ)材料雜質(zhì)以及加工過(guò)程中的殘留物，如微量元素、清洗和消毒劑。ISO10993(所有部分)中描述了許多不同的生物學(xué)試驗(yàn)系統(tǒng)。因此，應(yīng)按照各部分具體的標(biāo)準(zhǔn)以確保所推薦的方法是否適用于特定的試驗(yàn)系統(tǒng)。在生物學(xué)評(píng)價(jià)中，應(yīng)使用試驗(yàn)對(duì)照來(lái)確認(rèn)試驗(yàn)程序或進(jìn)行材料間試驗(yàn)結(jié)果比對(duì)，或以上兩種方式。應(yīng)根據(jù)特定試驗(yàn)的規(guī)定，使用陰性對(duì)照、空白或陽(yáng)性對(duì)照，或以上3種。5.1總體要求RM由各自的實(shí)驗(yàn)室來(lái)建立。其化學(xué)、物理學(xué)和生物學(xué)表征的程度由各自的實(shí)驗(yàn)室確定。可用市售商品作RM。選擇純度高、經(jīng)關(guān)鍵性表征、符合預(yù)期用途且易得的材料作為CRM。其關(guān)鍵的化學(xué)、物理和生物學(xué)表征應(yīng)經(jīng)3個(gè)或3個(gè)以上實(shí)驗(yàn)室的協(xié)作標(biāo)定來(lái)確定，再由銷售商提供給研究人員。使用者最好能得到RM或CRM供應(yīng)商的承諾，聲明這些材料至少在5年內(nèi)有供應(yīng)。其次但不太間的均一性。5.2生物安全性試驗(yàn)用RM的認(rèn)證RM認(rèn)定是在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，為材料的生物學(xué)反應(yīng)賦值(數(shù)值或量值)的程序，以確保其在實(shí)驗(yàn)4室內(nèi)或?qū)嶒?yàn)室之間(或以上兩種情況)反應(yīng)具有再現(xiàn)性。與該材料有關(guān)的生物學(xué)反應(yīng)范圍應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)來(lái)確定。RM供應(yīng)商應(yīng)對(duì)材料進(jìn)行認(rèn)證。供應(yīng)商確定對(duì)其進(jìn)行化學(xué)和物理學(xué)表征的程度。使用RM的各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)識(shí)別RM所需的生物學(xué)表征，以使RM符合特定試驗(yàn)或程序的要求。市場(chǎng)上可買到的材料可用作RM,前提是它們經(jīng)過(guò)認(rèn)證和認(rèn)定。RM認(rèn)證是在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，為材料的生物學(xué)反應(yīng)賦值(數(shù)值或量值)的程序。這一過(guò)程以出具證書的形式對(duì)該材料的特定反應(yīng)的試驗(yàn)和結(jié)果加以確認(rèn)。應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室間的試驗(yàn)來(lái)確定材料的生物學(xué)反應(yīng)。6RM作為試驗(yàn)對(duì)照的應(yīng)用RM或CRM應(yīng)作為對(duì)照材料用于生物學(xué)試驗(yàn)，以出現(xiàn)重現(xiàn)性反應(yīng)(即陽(yáng)性或陰性，或以上兩種反應(yīng))來(lái)證實(shí)試驗(yàn)程序的適用性。用于這種用途的任何材料在每一預(yù)期使用的生物學(xué)試驗(yàn)程序中均應(yīng)進(jìn)行表征。一種經(jīng)表征并認(rèn)證適用于某種參照試驗(yàn)方法或反應(yīng)(如遲發(fā)型超敏試驗(yàn))的材料不應(yīng)在未經(jīng)確認(rèn)前用作其他試驗(yàn)(如細(xì)胞毒性試驗(yàn))的RM。用作試驗(yàn)對(duì)照的RM應(yīng)符合制造商和檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室所建立的質(zhì)量保證程序。RM應(yīng)根據(jù)來(lái)源、制造商、等級(jí)和類型進(jìn)行識(shí)別。按照第8章制備RM。RM用作試驗(yàn)對(duì)照時(shí)其材料類別應(yīng)與試驗(yàn)樣品相同，即聚合物、陶瓷、金屬和膠體等。但是，純品可用作基于機(jī)理研究的試驗(yàn)程序的試驗(yàn)對(duì)照，如遺傳毒性和免疫遲發(fā)型超敏反應(yīng)。7試驗(yàn)樣品選擇應(yīng)對(duì)最終產(chǎn)品、取自最終產(chǎn)品中有代表性的樣品或與最終產(chǎn)品以相同的工藝過(guò)程制得的材料(見(jiàn)ISO10993-1),或者制備的其中任何一種適合的浸提液進(jìn)行測(cè)試。試驗(yàn)樣品的選擇應(yīng)予以論證。對(duì)于具有潛在的毒性降解物和殘留物的可吸收材料，宜考慮對(duì)中間產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)試。當(dāng)需要用浸提液進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，采用相同的試驗(yàn)樣品選擇程序。8試驗(yàn)樣品與RM制備制備試驗(yàn)樣品與RM時(shí)應(yīng)謹(jǐn)防污染。來(lái)自制造過(guò)程的任何殘留物、有意或無(wú)意的添加劑或污染物均應(yīng)視為醫(yī)療器械、醫(yī)療器械部件/組件或代表性樣品的構(gòu)成部分?！鐚?duì)試驗(yàn)程序適用，對(duì)取自滅菌醫(yī)療器械的試驗(yàn)樣品和RM,應(yīng)采取無(wú)菌操作。——如對(duì)試驗(yàn)程序適用，清潔、無(wú)菌和已消毒的試驗(yàn)樣品應(yīng)按照制造商推薦的方法處理，并采取無(wú)——在試驗(yàn)樣品選擇和制備時(shí)應(yīng)考慮清洗過(guò)程和清洗劑的影響。對(duì)于取自不需要無(wú)菌使用器械的試驗(yàn)樣品，應(yīng)按供應(yīng)狀態(tài)使用并在試驗(yàn)樣品制備過(guò)程中采用無(wú)菌操作。如果某一試驗(yàn)程序(如細(xì)胞毒性試驗(yàn))需要無(wú)菌試驗(yàn)樣品，應(yīng)考慮滅菌或再滅菌過(guò)程對(duì)試驗(yàn)樣品5面)的影響。將醫(yī)療器械切割成試驗(yàn)用的有代表性部分的工具，使用時(shí)應(yīng)被清潔以免導(dǎo)致污染。此6短期接觸的醫(yī)療器械細(xì)胞毒性試驗(yàn)中，浸提條件可選擇(37±1)℃下浸提(2觸完好皮膚或黏膜的非植入類醫(yī)療器械，細(xì)胞毒性試驗(yàn)中的浸提時(shí)間可選擇少于24h,但不少于4h(見(jiàn)ISO10993-5)。對(duì)于長(zhǎng)期(>24h～30d)或持久接觸(>30d)的醫(yī)療器械，細(xì)胞毒性試驗(yàn)中的浸提時(shí)間建議為72h,因?yàn)榻?4h獲得的浸提物可能不足以代表器械使用24h后釋放的化學(xué)物。在這時(shí)間延長(zhǎng)至72h不會(huì)導(dǎo)致其他化學(xué)物質(zhì)從器械中釋放，則浸提24h就足夠了。對(duì)于含血清的組織培(T)決定了聚合物鏈的遷移率和相中的擴(kuò)散速率。通常，在高于T。的溫度下，與低于T,的溫度相浸提液的滲透壓或pH可能會(huì)發(fā)生變化，并且可能不適用于待測(cè)的試驗(yàn)系統(tǒng)。在生物相容性試驗(yàn)之前以解釋基于細(xì)胞的體外試驗(yàn)的不合格數(shù)據(jù))。有關(guān)在這些試驗(yàn)條件下無(wú)法評(píng)價(jià)的潛在中間降解物的化體積。見(jiàn)表1。如果能模擬臨床使用過(guò)程的條件或提供對(duì)潛在危險(xiǎn)的測(cè)定，則能使用其他表面積/體積浸提比除非有其他不適用性(見(jiàn)10.3.4),浸提之前可將材料切成小塊，以使材料浸沒(méi)在浸提介質(zhì)中。例7表1標(biāo)準(zhǔn)表面積和浸提液體積浸提比例(表面積或質(zhì)量/體積)±10%材料形態(tài)舉例(低密度材料)注：雖然目前沒(méi)有可用于測(cè)試對(duì)溶劑有吸收的聚合物材料(例如吸收劑和水膠體)的標(biāo)準(zhǔn)化方——測(cè)定每0.1g或1.0cm2的材料吸收浸提介質(zhì)的體積；——然后，在進(jìn)行材料浸提時(shí)，對(duì)浸提混合物按每0.1g或1.0cm2額外加入該浸提介質(zhì)的吸收體積。如果醫(yī)療器械包括多個(gè)具有不同厚度的與組織接觸組件，則浸提比例宜論證。其中一種方法是基于該組件的差異，因此應(yīng)盡量完整地進(jìn)行浸提。對(duì)于一些材料如彈性體和膠乳，經(jīng)論證，1.25cm2/mL的浸提比例可能是適宜的。10.3.5浸提時(shí)應(yīng)使用極性和非極性兩種介質(zhì)。某些器械在特定的情況下，僅在一種浸提介質(zhì)(極性或非極性)中進(jìn)行浸提可能是適宜的。如果只在一種介質(zhì)中浸提，則應(yīng)提供理由。以下是浸提介質(zhì)的示例。細(xì)胞毒性試驗(yàn)中首選使用含血清培養(yǎng)基作為浸提介質(zhì)，因?yàn)樗哂兄С旨?xì)胞生長(zhǎng)以及浸提極性和非極性物質(zhì)的能力。10.3.6浸提宜在持續(xù)機(jī)械攪動(dòng)或循環(huán)的條件下進(jìn)行。當(dāng)認(rèn)為靜態(tài)條件或間歇攪動(dòng)下進(jìn)行浸提是適宜的，則應(yīng)對(duì)試驗(yàn)方法加以論證、規(guī)定并出具報(bào)告。宜注意不要損壞樣品或容器。10.3.7如可能，液體浸提液宜在制備后立即使用，以防止吸附在浸提容器上或成分發(fā)生其他變化。如果浸提液貯存時(shí)間超過(guò)24h(例如在2℃~8℃條件下冷藏),則應(yīng)驗(yàn)證貯存條件下浸提液的穩(wěn)定性和均一性。10.3.8不應(yīng)調(diào)整浸提液的pH,除非給出理由。10.3.9浸提液通常不應(yīng)采用過(guò)濾、離心或其他方法來(lái)去除懸浮的粒子。但是，如有必要進(jìn)行此類處9(資料性)表A.1可用RM和對(duì)照品的示例陰性對(duì)照“陽(yáng)性對(duì)照"天然乳膠不銹鋼 天然乳膠聚氨酯注：RM和對(duì)照品信息只是針對(duì)ISO10993(所有部分)中那些并不要求特定的RM或?qū)φ掌返脑囼?yàn)?！け颈淼目s略語(yǔ)是指可從A.2和A.3指定的來(lái)源獲得的特定材代氨基甲酸鋅(SPU-ZDEC)的聚氨酯棒或薄膜或二乙基二硫代氨基甲酸鹽(SPU-ZDBC)、具有已知刺激性物質(zhì)的PVC、某些乳膠配方、鋅鹽溶液和銅，以及已用于浸提液樣品陽(yáng)性對(duì)照的苯酚和水的稀用于生物學(xué)測(cè)定的材料宜代表最終產(chǎn)品的成分和表面特征以及加工過(guò)程(見(jiàn)第7章)。對(duì)于臨床使用中能導(dǎo)致產(chǎn)生體內(nèi)微粒的植入材料，在設(shè)計(jì)材料試驗(yàn)時(shí)宜考慮——熔點(diǎn)和軟化點(diǎn)低于(121±2)℃的材料能在低于該熔點(diǎn)的某一標(biāo)準(zhǔn)溫度下浸提(如密度很低的宜在能使浸提物達(dá)到最大量而不使材料降解的溫度下浸提材料[例如如果已知可吸收的降解產(chǎn)物會(huì)影響試驗(yàn)系統(tǒng)的pH,則可適當(dāng)調(diào)整浸提液的pH,以評(píng)估pH的維持——能證實(shí)器械用于人體的潛在危害；——材料被溶劑浸沒(méi)。實(shí)際操作中，推薦(按10.3.3規(guī)定)標(biāo)準(zhǔn)面積和溶劑體積代替器械的特定的參數(shù)。有些試驗(yàn)方法要求濃縮浸提液，以提高試驗(yàn)的敏感性。C.6選為浸提介質(zhì)的溶劑宜：——適用于特定生物學(xué)試驗(yàn)系統(tǒng)；——模擬器械臨床使用中發(fā)生的浸提；——浸提量最大化。實(shí)際操作中，推薦使用標(biāo)準(zhǔn)極性和非極性溶劑，10.3.5推薦用這些溶劑代替器械特定的溶劑。C.5和C.6中所給參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，使醫(yī)療器械的生物學(xué)試驗(yàn)所得到的數(shù)據(jù)能應(yīng)用于其他方面。C.7對(duì)于在體內(nèi)溶解或吸收的材料：——按表1給出的條件；——按10.3.1給出的溫度和時(shí)間；——按10.3.9考慮過(guò)濾或離心。C.8對(duì)在原位聚合的產(chǎn)品，尚不能就其特殊需求給出標(biāo)準(zhǔn)的浸提液制備方法。當(dāng)設(shè)計(jì)溶劑浸提方法時(shí)，宜考慮各組分、聚合時(shí)間、預(yù)期使用和浸提介質(zhì)。為試驗(yàn)括推薦聚合動(dòng)力學(xué)的描述。在選擇適宜的溶劑浸提樣品時(shí)，宜考慮未固化組分。(資料性)聚合材料生物學(xué)評(píng)價(jià)的極限浸提D.1總則聚合材料中通常含有少量的低分子質(zhì)量化學(xué)物質(zhì)(LMWCs),如催化劑、加工助劑或其他添加劑、殘留單體、低聚物等。聚合材料生物學(xué)評(píng)價(jià)中主要關(guān)注的毒性反應(yīng)是在器械使用中從聚合物釋放至人體的可瀝濾物的毒性。該理念源自O(shè)ECD聚合物工作組針對(duì)人體健康考量和豁免聚合物試驗(yàn)的協(xié)議。該報(bào)告指出了以下4個(gè)對(duì)于判定聚合物健康風(fēng)險(xiǎn)非常重要的參數(shù)：——聚合物的數(shù)均分子質(zhì)量；——低分子質(zhì)量化學(xué)物質(zhì)的含量；——反應(yīng)性官能團(tuán)的存在(見(jiàn)參考文獻(xiàn)[19]);——生物可利用金屬的存在。進(jìn)行聚合物器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，需要制備試驗(yàn)樣品的浸提規(guī)范(植入試驗(yàn)、直接接觸的血液相容性和直接接觸細(xì)胞毒性試驗(yàn)除外)。附錄C中指出了加嚴(yán)浸提適用于危險(xiǎn)識(shí)別。在聚合物器械，特別是長(zhǎng)期使用聚合物器械的危險(xiǎn)識(shí)別中，使用有機(jī)溶劑進(jìn)行極限浸提是另一可供使用的規(guī)范。本規(guī)范原理是基于下列考慮：——對(duì)于危險(xiǎn)識(shí)別，推薦盡可能從聚合物器械中獲得可浸提物的總量并在每一試驗(yàn)系統(tǒng)中合理 些文獻(xiàn)報(bào)道表明，當(dāng)從聚合材料中浸提化學(xué)物(鄰苯二甲酸鹽、4,4’二氨基二苯甲烷、雙酚A)時(shí)，體液(如血清)與有機(jī)溶劑(如乙醇和甲醇)的浸提結(jié)果相比具有可比性；——在聚合物分析領(lǐng)域內(nèi)，常規(guī)使用有機(jī)溶劑對(duì)聚合物中LMWCs進(jìn)行識(shí)別或定量。D.2用極限浸提進(jìn)行聚合物醫(yī)療器械的生物試驗(yàn)的考慮要點(diǎn)聚合物及其中的添加劑的種類很多。因此，沒(méi)有一種溶劑普遍適用于所有聚合物的極限浸提。例如，在ISO/TC194組織的國(guó)際聯(lián)合比對(duì)(round-robin)研究中，選擇丙酮-三氯甲烷混合物對(duì)橡膠樣品進(jìn)行極限浸提，該研究比較了制備橡膠樣品致敏試驗(yàn)的試驗(yàn)浸提液中傳統(tǒng)浸提方法和極限浸提程序的能效。但是，這種溶劑混合物通常不適用于所有聚合物材料的極限浸提，因此，建議根據(jù)具體情況選擇合適的溶劑來(lái)極限浸提聚合物醫(yī)療器械。以下是為生物學(xué)試驗(yàn)中極限浸提聚合物醫(yī)療器械時(shí)考慮的要點(diǎn)。——為了評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的生物相容性，出于危險(xiǎn)識(shí)別的目的，宜考慮在極性和非極性溶劑中浸提醫(yī)療器械。所選的溶劑不宜損害(例如，嚴(yán)重腫脹、微粒的產(chǎn)生和降解)醫(yī)療器械。另外，宜為所選的浸提溫度提供依據(jù)?！獙?duì)于極限浸提，浸提時(shí)間不能預(yù)先給出規(guī)定，但能按以下方式處理。用所選溶劑按固定時(shí)間(如24h)對(duì)樣品進(jìn)行系列浸提，并定期換新鮮的溶劑進(jìn)行重復(fù)浸提至另一固定時(shí)間。當(dāng)?shù)趎次浸提的殘留物水平為首次浸提水平的1/10時(shí)，有可能認(rèn)為是完全浸提。重量分析或其他分析方法可能用于確定是否達(dá)到極限浸提終點(diǎn)。——浸提殘留物是通過(guò)在極限浸提后蒸發(fā)溶劑或其他干燥過(guò)程獲得的。宜提供數(shù)據(jù)以證明蒸發(fā)或干燥過(guò)程以及隨后的復(fù)溶步驟(如下所述)不會(huì)引起浸提物中揮發(fā)物和/或半揮發(fā)性化合物的對(duì)于這種情況，與存在于加嚴(yán)的生物浸提條件中(見(jiàn)10.3和附錄C)的可浸提物/可瀝濾物相淋巴瘤測(cè)定或體外染色體畸變測(cè)定(根據(jù)ISO10993-3),在細(xì)胞接觸這種復(fù)溶于DMSO的殘[1]GB/T16886.1—2022醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理中評(píng)價(jià)與試驗(yàn)[3]ISOGuide31Referencematerials—Conten[4]ISOGuide33Re[5]ISOGuide35Referencematerials—G[8]ISO17034Genera[10]ISO/IECGuide99:2007Internationaconceptsandassociatedterms[11]國(guó)際理論和應(yīng)用化學(xué)會(huì)(IUPAC)分析術(shù)語(yǔ)綱要(IUPACCompendiumofAnalyticalNo-[12]UnitedStatesAnalysisHandbook,pp.549-558,Kinokuniya-Shoten,Tokyo,1995(ISBN[14]MHLWNotificationbyDir2012.BasicPrinciplesofBiologicalSafetyEval[15]MHLWNotification(Tsuuchi),Princivices.IyakushinNo.0213001,2003.02.Principles,issuedbytheMHLWNotificationNo.0213001,2003.02.13,Iryokiki-ShinsaNo.36,MeetingofOECDExpertsonPolymers(Tokyo,14-16April1993),ChairmofSiliconeGelBreastImplantAging,Plast.Reconstr.Surg.,101,1998,p.64than13000ProductsbyTradeName,Chemical,Function,andManufacturer,Goverusein