膀胱癌診療規(guī)范；前列腺癌診療規(guī)范

膀胱癌診療規(guī)范（2018年版）一、概述膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的惡性腫瘤，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。全球范圍內(nèi)膀胱癌發(fā)病情況：發(fā)病率位居所有惡性腫瘤第11位，其中男性發(fā)病率為9.0/10萬，位列男性惡性腫瘤的第7位；女性為2.2/10萬，位列女性十位之后；死亡率位居所有腫瘤的第十三位，男性及女性死亡率分別為3.2/10萬0.9/10萬，死亡率位列男性惡性腫瘤第9位。膀胱癌發(fā)病存在地區(qū)性、種族性及性別的差異，可見于各年齡段，高發(fā)年齡50~70歲，且隨著年齡增加，發(fā)病率也逐漸增加。根據(jù)2010年至2014年美國SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，膀胱癌確診時的中位年齡為73歲，中位死亡年齡為79歲。據(jù)全國腫瘤登記中心統(tǒng)計，2009年膀胱癌發(fā)病率為6.61/10萬，人口標(biāo)準(zhǔn)化率為3.03/10萬。男、女性發(fā)病率分別為11.41/10萬和3.51/10萬，男性是女性的3.3倍；死亡率為2.60/10萬，男、女性膀胱癌的死亡率分別為3.75/10萬和1.24/10萬，男、女性之比為2.97:1。2016年我國預(yù)測數(shù)據(jù)顯示新發(fā)膀胱癌8.05萬例，其中男性6.21萬例（男性惡性腫瘤第6位）、女性1.84萬例；死亡3.29萬例，其中男性2.51萬例（男性惡性腫瘤第11位）、女性0.78萬例。膀胱癌是嚴(yán)重威脅人群健康的惡性腫瘤之一，規(guī)范和提高膀胱癌的診斷及治療水平具有重要意義。二、膀胱癌的危險因素膀胱癌的發(fā)生發(fā)展是復(fù)雜、多因素、多步驟的病理過程，其具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，研究證實：內(nèi)在的遺傳因素與外在環(huán)境因素均有重要作用。外在危險因素包括吸煙和長期接觸工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品。吸煙是膀胱癌最為確定和最主要的致病危險因素，與煙中含有的芳香胺類化合物4-氨基聯(lián)苯有關(guān)系。約50%的膀胱癌患者有吸煙史，吸煙可使膀胱癌的患病風(fēng)險增加2~5倍，并與吸煙強(qiáng)度和時間成正比。戒煙后膀胱癌的患病風(fēng)險會逐漸下降。在職業(yè)環(huán)境中長期接觸工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品芳香胺類化合物也是重要的致病危險因素，如多環(huán)芳烴和氯代烴、β-萘胺、4-氨基聯(lián)苯等。膀胱內(nèi)長期慢性炎癥刺激及長期異物刺激（留置導(dǎo)尿管、結(jié)石）與發(fā)生膀胱癌關(guān)系密切，主要病理類型為鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，確診時多為晚期，預(yù)后差。既往接受過環(huán)磷酰胺化療、盆腔放療、濫用非那西汀等均可增加患膀胱癌的風(fēng)險。膀胱癌的發(fā)生發(fā)展與遺傳及基因異常有關(guān)，有家族史者發(fā)生膀胱癌的危險性明顯增加，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實。三、膀胱癌的診斷依據(jù)患者病史、癥狀及體征，結(jié)合實驗室檢查、影像學(xué)檢查、尿細(xì)胞學(xué)及尿腫瘤標(biāo)記物檢查、膀胱鏡檢查做出臨床診斷。膀胱鏡是最重要的檢查，通過膀胱鏡下活檢進(jìn)行病理檢查是診斷膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)。上尿路的影像學(xué)檢查可了解是否合并腎盂和（或）輸尿管腫瘤。膀胱癌臨床診斷流程見圖1。圖1膀胱癌臨床診斷流程（一）膀胱癌的臨床癥狀及體征血尿是膀胱癌患者最常見的臨床表現(xiàn)，約80%~90%的患者以間歇性、無痛性全程肉眼血尿為首發(fā)癥狀。尿色可呈淡紅色或深褐色不等，多為洗肉水色，可形成血凝塊。初始血尿的患者，常提示膀胱頸部病變，終末血尿提示病變位于膀胱三角區(qū)、膀胱頸部或后尿道。少數(shù)患者僅表現(xiàn)為鏡下血尿。血尿的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間長短及出血量與腫瘤惡性程度、分期、大小、數(shù)目、形態(tài)并不一致。另一常見的癥狀是膀胱刺激征，即尿頻、尿急、尿痛，這類情況常見于肌層浸潤性膀胱癌或者原位癌。其他癥狀包括腫瘤阻塞輸尿管所致的腰部不適、下肢水腫等。晚期患者在就診時已出現(xiàn)體重減輕、腎功能不全、腹痛或者骨痛等晚期表現(xiàn)。部分患者是體檢或因其他疾病進(jìn)行例行檢查時偶然發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。體征：膀胱癌患者一般無臨床體征，因此查體對早期患者（如Ta、Tl期等）的診斷價值有限。觸及盆腔包塊是局部晚期腫瘤的表現(xiàn)。（二）影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查包括超聲檢查、CT及CT尿路造影（CTU）、MRI及磁共振泌尿系水成像（MRU）、靜脈尿路造影（IVU）、胸部X線攝片/胸部CT等。主要目的是了解膀胱病變程度、胸腹盆腔臟器、腹膜后和盆腔淋巴結(jié)及上尿路情況，利于判斷膀胱癌臨床分期。1.超聲檢查超聲檢查是診斷膀胱癌最常用、最基本的檢查項目，包括腹、盆腔超聲檢查，同時檢查腎臟、輸尿管、前列腺、盆腔和腹膜后淋巴結(jié)及其他臟器（如肝臟等）情況。超聲檢查可通過經(jīng)腹、經(jīng)直腸/陰道、經(jīng)尿道三種途徑進(jìn)行。經(jīng)腹超聲檢查診斷膀胱癌的敏感度為63%~98%，特異度為99%。可以同時檢查腎臟、輸尿管和腹部其他臟器。經(jīng)直腸/陰道超聲檢查只須有適當(dāng)?shù)哪蛄考纯蛇M(jìn)行，能清楚顯示膀胱三角區(qū)、膀胱頸和前列腺，能近距離觀察腫瘤基底部，對判斷腫瘤浸潤深度優(yōu)于經(jīng)腹部超聲檢查，適用于膀胱不能充盈的患者。經(jīng)尿道超聲檢查需在尿道表面麻醉下進(jìn)行，雖然其影像清晰，判斷腫瘤分期準(zhǔn)確度比較高，但屬于有創(chuàng)傷性檢查，未廣泛應(yīng)用。彩色多普勒超聲檢查可顯示腫瘤基底部血流信號，但腫瘤血流征象對腫瘤分期、分級判斷價值有限。對比增強(qiáng)超聲（CEUS）及三維超聲聯(lián)合CEUS對改善膀胱腫瘤的發(fā)現(xiàn)率和預(yù)測其浸潤程度具有一定意義。超聲圖表現(xiàn)：膀胱腫瘤的在超聲上表現(xiàn)為突向膀胱腔內(nèi)的低回聲、斑片狀或水草樣病變，不隨體位移動；或膀胱壁表面不規(guī)整，膀胱壁層次結(jié)構(gòu)中斷消失；或強(qiáng)回聲或混合回聲結(jié)節(jié)或腫塊，呈乳頭狀或菜花狀，有蒂或無蒂；腫瘤可單發(fā)或多發(fā)。彩色多普勒檢查能顯示腫瘤內(nèi)或邊緣的血流信號。2.CT檢查CT檢查（平掃+增強(qiáng)掃描）：能診斷和評估膀胱腫瘤浸潤范圍。若膀胱鏡檢查顯示腫瘤為寬基底無蒂、惡性度高、有肌層浸潤的可能時建議CT檢查以了解腫瘤的浸潤范圍。CT檢查可以發(fā)現(xiàn)較小腫瘤（1~5mm），判斷淋巴結(jié)及臨近器官的是否受侵犯及轉(zhuǎn)移；但對原位癌及輸尿管顯示欠佳；難以準(zhǔn)確區(qū)分非肌層浸潤膀胱癌（Ta、T1）和T2期膀胱癌，難以鑒別腫大淋巴結(jié)是轉(zhuǎn)移還是炎癥。研究顯示肌層浸潤性膀胱癌患者CT檢查的準(zhǔn)確率為54.9%，39%分期偏低，6.1%分期偏高。CT檢查表現(xiàn)為膀胱壁局部增厚或向腔內(nèi)突出的腫塊。腫塊形態(tài)多種多樣，常表現(xiàn)為乳頭狀、菜花狀和不規(guī)則形。外緣一般較光滑，腫瘤向壁外侵犯時可顯示為膀胱壁外緣毛糙。較大腫塊內(nèi)緣常見砂粒狀鈣化影，大而表淺的腫瘤可出現(xiàn)膀胱輪廓變形。平掃腫塊CT值30～40HU，增強(qiáng)后呈不均勻明顯強(qiáng)化。腫瘤向壁外生長時，表現(xiàn)為膀胱輪廓不清楚，膀胱周圍脂肪層消失，并可累及鄰近的組織器官，可顯示盆腔或腹膜后腫大淋巴結(jié)。CT泌尿道成像（CTU）：膀胱多發(fā)性腫瘤、高危腫瘤及膀胱三角區(qū)腫瘤患者建議行CT/CTU檢查，CTU能提供更多的泌尿系統(tǒng)信息（包括上尿路、周圍淋巴結(jié)和鄰近器官的狀態(tài)），可替代傳統(tǒng)IVU檢查。3.MRI檢查MRI檢查具有良好的軟組織分辨率，能夠診斷并進(jìn)行腫瘤分期。膀胱癌T1WI表現(xiàn)為尿液呈極低信號，膀胱壁為低至中度信號，而膀胱周圍脂肪為高信號。T2WI表現(xiàn)尿液呈高信號，正常逼尿肌呈低信號，而大多數(shù)膀胱腫瘤為中等信號。低信號的逼尿肌出現(xiàn)中斷現(xiàn)象提示肌層浸潤。動態(tài)增強(qiáng)MRI能顯示是否有肌層浸潤，準(zhǔn)確度高于CT或非增強(qiáng)MRI；對＜T3a的腫瘤準(zhǔn)確率優(yōu)于CT檢查，對淋巴結(jié)的顯示與CT相仿。MRI對膀胱癌的分期評估準(zhǔn)確率為72%～96％，32%出現(xiàn)分期過高，但在鑒別腫瘤是否浸潤肌層以及是否局限于膀胱的準(zhǔn)確率為85%和82%。在評估是否有骨轉(zhuǎn)移方面MRI敏感度高于CT，甚至優(yōu)于核素骨掃描。膀胱腫瘤的平均表觀彌散系數(shù)（ADC）較周圍組織低，彌散加權(quán)成像（DWI）在評估腫瘤侵犯周圍組織中有價值。磁共振水成像（MRU）檢查：在不使用對比劑的情況下，MRU能顯示整個泌尿道，顯示上尿路梗阻部位及原因、是否有上尿路腫瘤等。MRU特別適用于對比劑過敏或腎功能不全患者、IVU檢查腎臟不顯影及伴有腎盂輸尿管積水患者。4.靜脈尿路造影檢查（IVU）IVU檢查的主要目的是顯示是否伴有上尿路腫瘤。由于IVU檢查診斷上尿路腫瘤的陽性率低，漏診風(fēng)險比較高，特別是小的上尿路腫瘤或尿路積水不顯影時更容易漏診。CTU、MRU檢查可獲得更清晰的圖像，現(xiàn)已經(jīng)逐步替代IVU檢查。5.X線攝片/胸部CT檢查胸部正、側(cè)位X線攝片是膀胱癌患者手術(shù)前的常規(guī)檢查項目，了解有無肺部轉(zhuǎn)移，是判定臨床分期的主要依據(jù)之一，也是術(shù)后隨訪的常規(guī)檢查項目。肺轉(zhuǎn)移瘤在胸部X線片上可表現(xiàn)為單個、多發(fā)或大量彌漫分布的圓形結(jié)節(jié)性病灶。對肺部轉(zhuǎn)移最敏感的檢查方法是胸部CT，對肺部有結(jié)節(jié)或肌層浸潤性膀胱癌擬行全膀胱切除的患者推薦行胸部CT以明確有無轉(zhuǎn)移。6.全身骨顯像主要用于檢查有無骨轉(zhuǎn)移病灶以明確腫瘤分期，不是常規(guī)檢查項目。膀胱癌患者出現(xiàn)骨痛或血清堿性磷酸酶升高，懷疑有骨轉(zhuǎn)移可能時推薦進(jìn)行檢查；擬行根治性膀胱切除的患者若懷疑有骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險時建議檢查。全身骨顯像是目前臨床上檢測骨轉(zhuǎn)移最常用的方法，敏感度高?？梢詫θ砉趋肋M(jìn)行觀察，比X線片提前3~6個月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶。膀胱癌骨轉(zhuǎn)移灶為溶骨性改變，多表現(xiàn)為異常放射性濃聚，少數(shù)表現(xiàn)為放射性稀疏、缺損。脊柱是骨轉(zhuǎn)移的常見部位，其次為盆骨、肋骨、顱骨及股骨、肱骨的近端。骨顯像對骨轉(zhuǎn)移瘤的特異度不高，尤其是對單發(fā)或少發(fā)病灶的良惡性鑒別需要CT掃描或MRI檢查確認(rèn)。7.PET-CT檢查由于示蹤劑氟脫氧葡萄糖（FDG）經(jīng)腎臟排泌到膀胱，影響膀胱內(nèi)較小腫瘤及膀胱周圍區(qū)域淋巴結(jié)的顯影，且費用較高，不是常規(guī)檢查項目。PET-CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率優(yōu)于CT和MRI，可應(yīng)用于肌層浸潤性膀胱癌患者的術(shù)前分期、對晚期膀胱患者了解轉(zhuǎn)移情況及療效評價。因顯像機(jī)制不同，PET-CT尚不能取代MRI和骨掃描在骨轉(zhuǎn)移瘤診斷方面作用。（三）尿細(xì)胞學(xué)及腫瘤標(biāo)記物檢查尿液相關(guān)檢查包括尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查和尿腫瘤標(biāo)志物的檢測。1.尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查針對尿液或膀胱沖洗標(biāo)本的尿細(xì)胞學(xué)檢查是膀胱癌診斷和術(shù)后隨診的主要方法之一。尿液中檢測出癌細(xì)胞是腎盂癌、輸尿管癌和膀胱癌的定性診斷之一。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查的敏感度約為13%~75%，特異度約為85%~100%。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查的敏感度與腫瘤分級呈正相關(guān)，高級別腫瘤（包括原位癌）有較高的敏感度，G3和高級別尿路上皮癌及原位癌者陽性率可高達(dá)84%；在G1和低級別腫瘤中的敏感度為16%。雖然尿細(xì)胞學(xué)結(jié)果評估會受到脫落細(xì)胞少、尿路感染、結(jié)石或膀胱灌注治療等因素影響，但總體特異度超過90%。尿中發(fā)現(xiàn)可疑癌細(xì)胞患者，需多次檢查核實，避免假陽性結(jié)果。尿細(xì)胞學(xué)檢查必須與膀胱鏡檢查及影像學(xué)檢查同時進(jìn)行，以降低漏診率。由于在尿液中長時間浸泡會造成脫落細(xì)胞退變，建議留取晨起第二次小便的尿液并盡快送檢。流式細(xì)胞分析技術(shù)可應(yīng)用于尿細(xì)胞學(xué)檢查，但臨床上不能替代常規(guī)尿細(xì)胞學(xué)檢查。2.尿液膀胱腫瘤標(biāo)志物檢查由于尿液細(xì)胞學(xué)的敏感度低，目前研究出多種尿液膀胱腫瘤標(biāo)志物檢查技術(shù)，美國FDA批準(zhǔn)的膀胱癌尿液標(biāo)志物檢測方法包括核基質(zhì)蛋白22（NMP22）、膀胱腫瘤抗原（BTA）、免疫-細(xì)胞檢查（ImmunoCyt）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FB/FDP）和熒光原位雜交（FISH）等。其他包括：端粒酶、存活素、微衛(wèi)星分析、細(xì)胞角蛋白檢查等，在檢測膀胱癌的臨床研究中顯示了較高的敏感度，但是特異度均低于尿細(xì)胞學(xué)檢查。因尿液腫瘤標(biāo)志物檢測的敏感度高但特異度相對較低，尚未在臨床上廣泛應(yīng)用。迄今為止，對膀胱癌患者，沒有任何一種尿腫瘤標(biāo)志物能夠取代膀胱鏡檢查和尿細(xì)胞學(xué)檢查。（四）膀胱鏡檢查及活檢膀胱鏡檢查和活檢是診斷膀胱癌最可靠的方法，也是術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測的主要手段之一。原位癌主要依靠膀胱鏡檢查，常規(guī)影像學(xué)方法很難診斷（CT尿路造影、IVU或超聲等）。膀胱鏡檢查包括普通硬性膀胱鏡及軟性膀胱鏡檢查，鼓勵常規(guī)行無痛膀胱鏡檢查。若有條件，建議使用軟性膀胱鏡檢查，與硬性膀胱鏡相比，該方法具有損傷小、視野無盲區(qū)、相對舒適等優(yōu)點。膀胱鏡檢查可以明確膀胱腫瘤的數(shù)目、大小、形態(tài)（乳頭狀的或廣基的）、部位、生長方式及周圍膀胱黏膜的異常情況，同時可以對腫瘤和可疑病變進(jìn)行活檢以明確病理類型及分化程度。當(dāng)尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽性或膀胱黏膜表現(xiàn)異常時，建議行選擇性活檢，以明確診斷和了解腫瘤范圍。尿細(xì)胞學(xué)陽性而膀胱黏膜正常、懷疑有原位癌存在時，應(yīng)考慮行隨機(jī)活檢。原位癌、多發(fā)性癌或腫瘤位于膀胱三角區(qū)或頸部時，伴發(fā)尿道前列腺部癌的危險性增加，建議行前列腺部尿道活檢明確病理。由于發(fā)現(xiàn)原位癌的可能性很低（低于2%），目前不推薦對非肌層浸潤性膀胱癌的正常膀胱黏膜進(jìn)行常規(guī)的隨機(jī)活檢或選擇性活檢。膀胱鏡檢查有可能引起泌尿男生殖系統(tǒng)感染、尿道及膀胱出血、尿道損傷和尿道狹窄等并發(fā)癥。1.熒光膀胱鏡（fluorescencecystoscopy）:熒光膀胱鏡檢查是通過向膀胱內(nèi)灌注光敏劑，如:5-氨基酮戊酸（5-ALA）、HAL、吡柔比星，產(chǎn)生的熒光物質(zhì)能高選擇性積累在新生的膀胱黏膜組織中，在激光激發(fā)下病灶部位顯示為紅色熒光，與正常膀胱黏膜的藍(lán)色熒光形成鮮明對比，能夠發(fā)現(xiàn)普通膀胱鏡難以發(fā)現(xiàn)的小腫瘤或原位癌，檢出率可以提高14%~25%。懷疑有膀胱原位癌或尿細(xì)胞學(xué)檢查陽性而普通膀胱鏡檢查黏膜正常時，建議選擇熒光膀胱鏡檢查。熒光膀胱鏡檢查診斷膀胱癌的特異度63%，低于普通膀胱鏡（81%）。特異度相對不高的原因與炎癥、近期膀胱腫瘤電切術(shù)和膀胱灌注治療等會導(dǎo)致假陽性結(jié)果。2.窄譜光成像膀胱鏡（narrowbandimaging，NBI）NBI的原理是通過濾光器過濾掉普通內(nèi)鏡光源所發(fā)出紅、藍(lán)、綠中的寬帶光譜，選擇415nm、540nm窄帶光。與傳統(tǒng)白光模式內(nèi)鏡相比，顯示膀胱黏膜表面微細(xì)結(jié)構(gòu)和黏膜下血管較清楚，立體感更強(qiáng)，有助于微小病灶的早期發(fā)現(xiàn)與診斷，能提高膀胱原位癌的檢出率，能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。文獻(xiàn)報道NBI膀胱鏡對膀胱原位癌診斷的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均優(yōu)于普通膀胱鏡。只能通過NBI發(fā)現(xiàn)而普通膀胱鏡未發(fā)現(xiàn)的腫瘤占17.1%。約42%尿細(xì)胞學(xué)陽性而普通膀胱鏡檢陰性患者在接受NBI膀胱鏡檢查時發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。3.診斷性經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethralresectionofbladdertumors，TURBt）如果影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)膀胱內(nèi)有腫瘤樣病變，可以省略膀胱鏡檢查，直接行診斷性TURBt。目的包括：切除腫瘤；明確腫瘤的病理診斷和分級、分期，為進(jìn)一步治療以及預(yù)后判斷提供依據(jù)。四、膀胱癌的組織病理學(xué)及分期（一）膀胱癌的組織學(xué)類型目前，膀胱腫瘤組織學(xué)分類推薦采用2016年《WHO泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類》分類標(biāo)準(zhǔn)（第4版）。包括最常見的尿路上皮腫瘤，其他如鱗狀細(xì)胞腫瘤、腺性腫瘤、臍尿管癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、黑色素細(xì)胞腫瘤、間葉來源腫瘤等。膀胱癌主要包括尿路上皮（移行細(xì)胞）癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌最為常見，占膀胱癌的90%以上，膀胱鱗狀細(xì)胞癌約占3%~7%；膀胱腺癌比例<2%。本指南主要探討膀胱尿路上皮癌的診斷及治療。2016版WHO膀胱尿路上皮癌分類標(biāo)準(zhǔn)與2004版有部分變化（表1、表2）。表1WHO2004版及2016版非浸潤性膀胱尿路上皮腫瘤區(qū)別2004版2016版尿路上皮原位癌尿路上皮原位癌低級別乳頭狀尿路上皮癌低級別乳頭狀尿路上皮癌高級別乳頭狀尿路上皮癌高級別乳頭狀尿路上皮癌乳頭狀尿路上皮癌伴內(nèi)翻性結(jié)構(gòu)低度惡性潛能的尿路上皮乳頭狀瘤低度惡性潛能的尿路上皮乳頭狀瘤尿路上皮乳頭狀瘤尿路上皮乳頭狀瘤內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤惡性潛能未定的尿路上皮增生尿路上皮異型增生乳頭狀尿路上皮癌伴內(nèi)翻結(jié)構(gòu)，顧名思義具有內(nèi)翻結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞和腫瘤結(jié)構(gòu)特點類似于低級別或高級別尿路上皮癌。缺少間質(zhì)反應(yīng)，不浸潤固有肌層。惡性潛能未定的尿路上皮增生，是指上皮明顯增厚（一般≥10層），細(xì)胞密度增加，但是沒有或僅有輕度細(xì)胞異型性，沒有真乳頭結(jié)構(gòu)。2/3的患者之前發(fā)生、或同時存在、或者后續(xù)進(jìn)展為尿路上皮腫瘤。5年有將近40%患者進(jìn)展為尿路上皮腫瘤。尿路上皮異型增生是指細(xì)胞和結(jié)構(gòu)具有腫瘤前特點，但是又達(dá)不到診斷尿路上皮原位癌的標(biāo)準(zhǔn)。實際應(yīng)用中，不同病理醫(yī)師之間的一致性較低，CK20、Ki-67增值指數(shù)（一般>50%）和P53蛋白表達(dá)有助于該類型的診斷。尿路上皮異型增生和浸潤性尿路上皮癌發(fā)生相關(guān)，進(jìn)展的發(fā)生率為15%～19%。表2WHO2004版及2016版浸潤性膀胱尿路上皮癌組織學(xué)亞型的區(qū)別2004版2016版浸潤性尿路上皮癌浸潤性尿路上皮癌伴多向分化伴鱗狀分化（包括伴鱗樣分化、腺樣分化和滋養(yǎng)層分化等）伴腺樣分化巢狀尿路上皮癌亞型（包括大巢狀型）伴滋養(yǎng)層分化微囊尿路上皮癌亞型巢狀亞型微乳頭尿路上皮癌亞型微囊型淋巴上皮瘤樣尿路上皮癌亞型微乳頭型彌漫性/漿細(xì)胞樣/印戒細(xì)胞樣尿路上皮癌亞型淋巴上皮瘤樣肉瘤樣尿路上皮癌亞型淋巴瘤樣合漿細(xì)胞樣巨細(xì)胞尿路上皮癌亞型肉瘤樣低分化型尿路上皮癌亞型巨細(xì)胞樣富含脂質(zhì)尿路上皮癌亞型透明細(xì)胞型透明細(xì)胞尿路上皮癌亞型富含脂質(zhì)未分化（二）膀胱癌的組織學(xué)分級、免疫組化及分子分型膀胱癌的分級與復(fù)發(fā)和侵襲行為密切相關(guān)。膀胱腫瘤的惡性程度以分級（Grade）表示。目前普遍采用WHO分級法（WHO1973，WHO2004）。1973年WHO分級標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)癌細(xì)胞的分化程度將膀胱癌分為高分化、中分化和低分化3級，分別用Grade1、2、3或Grade=1\*ROMANI、Ⅱ、Ⅲ表示。WHO2004年分級標(biāo)準(zhǔn)將尿路上皮腫瘤分為乳頭狀瘤、低度惡性潛能乳頭狀尿路上皮腫瘤（Papillaryurothelialneoplasmsoflowmalignantpotential，PUNLMP）、低級別乳頭狀尿路上皮癌（lowgrade）和高級別乳頭狀尿路上皮癌（highgrade）。推薦采用2004年及2016版的分級標(biāo)準(zhǔn)（表3、圖2）。表3WHO1973年及2004年膀胱尿路上皮癌惡性程度分級系統(tǒng)WHO1973年分級WHO2004年分級乳頭狀瘤乳頭狀瘤Grade1：高分化低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤Grade2：中分化低級別乳頭狀尿路上皮癌Grade3：低分化高級別乳頭狀尿路上皮癌圖2WHO1973及WHO2004膀胱腫瘤分級方法對比免疫組化檢測應(yīng)用和分子分型：近年來國際病理協(xié)會（ISUP）提出了常用的標(biāo)志物。Uroplakin=3\*ROMANIII最特異，但是敏感度較低（19%~60%）。而UroplakinⅡ和Uroplakin=3\*ROMANIII一樣特異，敏感度更高（63%~77%）。GATA3是另一個常用的標(biāo)志物，67%~90%的尿路上皮癌表達(dá)。100%的病例表達(dá)CK7，而67%的病例表達(dá)CK20，50%~62%的病例共同表達(dá)CK7和CK20。14%的高級別尿路上皮癌不表達(dá)CK7和CK20。而高級別尿路上皮癌表達(dá)CK34βE12。P63是另一個高表達(dá)的蛋白（81%~92%）。還有S-100P也是尿路上皮癌一個有用的標(biāo)志物。尿路上皮癌分子分型根據(jù)CK5/6、CD44、CK20和P53表達(dá)情況分為基底樣型（Basal）、管腔樣型（Luminal）和野生型P53樣型，與預(yù)后相關(guān)，基底樣型預(yù)后最差，野生型P53樣型預(yù)后最好。（三）膀胱癌的分期采用最廣泛的是美國癌癥分期聯(lián)合委員會（AmericanJointCommitteeonCancerStaging，AJCC）制訂的TNM分期系統(tǒng)，推薦應(yīng)用2017年第8版。根據(jù)腫瘤是否浸潤膀胱肌層分為非肌層浸潤性膀胱癌（Non-muscle-invasiveBladderCancerNMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（Muscle-invasiveBladderCancerMIBC）（表4）。表42017年AJCC膀胱癌TNM分期原發(fā)腫瘤（T）TX不能評估原發(fā)腫瘤T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)Ta非浸潤性乳頭狀癌Tis原位癌（扁平腫瘤）T1腫瘤侵及上皮下結(jié)締組織T2腫瘤侵犯肌層

T2a腫瘤侵及淺肌層（內(nèi)側(cè)1/2）

T2b腫瘤侵及深肌層（外側(cè)1/2）T3腫瘤侵及膀胱周圍組織

T3a顯微鏡下可見腫瘤侵及膀胱周圍組織

T3b肉眼可見腫瘤侵及膀胱周圍組織（膀胱外腫塊）T4腫瘤侵及以下任何一器官或組織：前列腺、精囊、子宮、陰道、盆壁、腹壁

T4a腫瘤侵及前列腺、精囊、子宮或陰道

T4b腫瘤侵犯盆壁或腹壁N（區(qū)域性淋巴結(jié)）：NX區(qū)域性淋巴結(jié)無法評估N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1真骨盆腔單個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（膀胱周圍、閉孔、髂內(nèi)、髂外及骶前淋巴結(jié)）N2真骨盆腔多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（膀胱周圍、閉孔、髂內(nèi)、髂外及骶骨前淋巴結(jié)）N3髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）MX無法評估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a非區(qū)域淋巴結(jié)（超過髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以上的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）M1b其他部位及臟器的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移膀胱癌診斷及病理分級、分期的基本原則如下。1.需詢問病史，體格檢查、超聲、泌尿系CT/MRI檢查或CTU/MRU檢查、胸部X線/或胸部CT檢查。2.懷疑膀胱癌的患者應(yīng)行膀胱鏡檢查；對可能需要行根治性膀胱切除術(shù)或需要化療的患者，建議同時病理活檢；部分患者行診斷性TURBT明確病理結(jié)果及病理分期。3.懷疑原位癌、尿脫落細(xì)胞陽性而無明確腫瘤、無黏膜異常者應(yīng)考慮隨機(jī)活檢，可選擇熒光膀胱鏡或NBI膀胱鏡檢查。4.肌層浸潤性膀胱癌有骨痛或堿性磷酸酶升高懷疑有骨轉(zhuǎn)移者，建議骨掃描檢查。5.尿膀胱腫瘤標(biāo)志物是一種無創(chuàng)檢查方法，對可疑尿路上皮腫瘤診斷；中、高危尿路上皮癌患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有輔助作用。6.推薦采用膀胱癌2017TNM分期系統(tǒng)（AJCC）進(jìn)行病理學(xué)分期；推薦采用2016版WHO膀胱尿路上皮癌分類標(biāo)準(zhǔn)。五、膀胱癌的治療原則非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（non-muscle-invasivebladdercancer，NMIBC）的標(biāo)準(zhǔn)治療手段首選經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethralresectionofbladdertumor，TURBt），術(shù)后根據(jù)復(fù)發(fā)危險決定膀胱內(nèi)灌注治療方案。非肌層浸潤性膀胱癌治療流程（圖3）。圖3非肌層浸潤性膀胱癌治療流程肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（muscle-invasivebladdercancer，MIBC）、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、臍尿管癌等以外科手術(shù)為主的綜合治療，手術(shù)主要為根治性膀胱切除術(shù)；部分患者可選擇行膀胱部分切除術(shù)；T2-T4aN0M0期膀胱尿路上皮癌可選擇術(shù)前新輔助化療，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果的高危因素決定是否輔以術(shù)后全身化療和（或）放療。轉(zhuǎn)移性膀胱癌以全身化療為主，可用姑息性手術(shù)、放療緩解癥狀。肌層浸潤性膀胱癌治療流程（圖4）。圖4肌層浸潤性膀胱癌治療流程六、非肌層浸潤性膀胱癌的治療（NMIBC）（Ta，T1和Tis）（一）非肌層浸潤性膀胱癌的危險度分級非肌層浸潤性膀胱癌是指局限于膀胱黏膜層（Tis、Ta）及固有層（T1），且肌層未見浸潤的膀胱乳頭狀惡性腫瘤，既往稱為表淺性膀胱癌（superficialbladdercancer），約75％的患者初診時為非肌層浸潤性膀胱癌，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%。Ta和T1分期雖然都屬于非肌層浸潤性膀胱癌，但兩者的生物學(xué)特性有顯著不同，固有層內(nèi)血管及淋巴管豐富，因此T1期容易發(fā)生擴(kuò)散。影響NMIBC復(fù)發(fā)和進(jìn)展的危險因素包括：腫瘤的數(shù)量、大小、分期、分級、復(fù)發(fā)頻率、是否存在原位癌。與復(fù)發(fā)相關(guān)的主要危險因素包括腫瘤的數(shù)量（≥8個）和復(fù)發(fā)頻率（>1次/年）；與進(jìn)展相關(guān)的主要危險因素包括分期（T1）、分級（G3或高級別）和存在原位癌。根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)后的不同，NMIBC可分為以下3組（表5）。表5NMIBC風(fēng)險分組（二）手術(shù)治療1.經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBt）及并發(fā)癥（1）TURBt既是非肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，也是重要診斷方法，因其具有創(chuàng)傷小、出血少、術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)點，是非肌層浸潤性膀胱癌的首選治療方式。膀胱腫瘤確切的病理類型、分級、分期均可根據(jù)首次TURBt后的病理結(jié)果確定。TURBt兩個目的：一是切除肉眼可見的全部腫瘤，二是切除腫瘤組織進(jìn)行病理分級、分期。腫瘤完全切除的方式包括分塊切除（包括腫瘤、膀胱壁基底及切除區(qū)域邊緣）或整塊切除（用單極或雙極電切、銩激光或鈥激光整塊切除腫瘤是可行的，約96%～100%的患者切除標(biāo)本中有逼尿肌）。如果腫瘤較小（小于1cm），可以將腫瘤與其基底的部分膀胱璧一起切除送病理檢查；如果腫瘤較大，則行分塊切除，先切除腫瘤的突起部分、然后切除腫瘤的基底部分，切除直至露出正常的膀胱壁肌層，標(biāo)本中需包含膀胱肌層成分。在所有可見腫瘤被切除完畢后，應(yīng)用電切環(huán)多切一片基底組織或用活檢鉗鉗取小塊基底組織送病理檢查，利于確定病理分期及下一步治療方案。TURBt時盡量避免燒灼，以減少對標(biāo)本組織的破壞。門診膀胱鏡檢查時發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)小Ta/G1腫瘤可選擇直接電灼治療，能減輕治療負(fù)擔(dān)，是可選擇的治療手段之一，目前尚無前瞻性比較研究來評估腫瘤的預(yù)后。Meta分析12項隨機(jī)對照研究，共2258例肌層非浸潤性膀胱癌采用熒光膀胱鏡引導(dǎo)下手術(shù)，與常規(guī)手術(shù)相比能顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長首次復(fù)發(fā)時間間隔，延長無復(fù)發(fā)生存時間，提高腫瘤檢出率，但未能顯著降低進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌的風(fēng)險。研究顯示NBI指示下進(jìn)行膀胱腫瘤電切手術(shù)，與白光下電切術(shù)相比，能夠降低低危非肌層浸潤性膀胱癌患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)率（5.6%及27.3%）。根據(jù)上述研究結(jié)果，采用熒光引導(dǎo)下的電切或NBI引導(dǎo)下TURBt，能提高腫瘤的發(fā)現(xiàn)率，但能否提高患者總體療效尚有待進(jìn)一步證實。（2）TURBt術(shù)后并發(fā)癥：TURBt術(shù)后早期最常見的并發(fā)癥是少量血尿和膀胱刺激癥狀，常能自行緩解，主要并發(fā)癥包括膀胱穿孔、持續(xù)性出血和尿道狹窄。1）膀胱穿孔：應(yīng)分辨穿孔屬于腹膜內(nèi)還是腹膜外。對于腹膜外穿孔，可延長留置導(dǎo)尿管時間，一般可以自愈。對于腹膜內(nèi)穿孔，建議進(jìn)行開放性手術(shù)修補。在TURBt手術(shù)過程中，應(yīng)注意避免過度充盈膀胱、切除側(cè)壁腫瘤時可配合應(yīng)用肌松劑防止閉孔反射等來防止膀胱穿孔。2）術(shù)后出血：TURBt術(shù)后血尿，積極保守治療無效的患者，常需要進(jìn)行內(nèi)鏡下電凝處理，除了處理原先切除的創(chuàng)面外，還需徹底檢查其余的膀胱黏膜和膀胱頸，徹底取出血塊。內(nèi)鏡止血后應(yīng)囑患者暫?？鼓幬锊⒈苊庠黾痈箟旱膭幼?。3）尿道狹窄：TURBt手術(shù)時盡量避免損傷尿道。輕度尿道狹窄首選尿道擴(kuò)張術(shù)，操作時應(yīng)手法輕柔，避免出血。2.非肌層浸潤性膀胱癌二次電切NMIBC電切術(shù)后，腫瘤殘余是腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)是重要原因之一。研究顯示，TURBt術(shù)后腫瘤殘留與腫瘤分期、大小、數(shù)目以及醫(yī)師技術(shù)相關(guān)，單發(fā)腫瘤殘留率為22％，多發(fā)腫瘤的殘留率達(dá)45％，直徑<3cm殘留率為19％，≥3cm殘留率為42％，中、高分級的T1期膀胱癌期患者，首次電切術(shù)后腫瘤殘余率達(dá)33%~55%，TaG3期為41.4%。由于電切技術(shù)和送檢腫瘤標(biāo)本質(zhì)量問題，存在病理分期偏差。研究顯示約1.3%~25%首次電切為T1期的患者在二次電切后被證實為MIBC；若首次電切標(biāo)本無肌層成分，二次電切發(fā)現(xiàn)45%為MIBC，二次電切可糾正9%~49％患者的病理分期。研究顯示：142例T1期MIBC在首次電切術(shù)后2~6周內(nèi)進(jìn)行二次電切，OS基本相似，但能降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率。一項多中心回顧性研究顯示：評估2451例T1G3/HG患者，二次切除能降低初次切除標(biāo)本中無肌肉成分患者的腫瘤復(fù)發(fā)率及腫瘤進(jìn)展率。因此，目前研究顯示：二次電切能發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤殘留病灶，獲得更準(zhǔn)確的病理分期，增加無復(fù)發(fā)生存率，改善患者預(yù)后，提高治療效果。（1）二次電切適應(yīng)證包括：①首次TURBt不充分；②首次電切標(biāo)本中沒有肌層組織，TaG1（低級別）腫瘤和單純原位癌除外；③T1期腫瘤；④G3（高級別）腫瘤，單純原位癌除外。（2）二次電切時機(jī)：首次TURBt術(shù)后間隔時間過長會影響后期灌注化療，若間隔時間過短因膀胱黏膜炎性水腫等，與殘存的腫瘤病變區(qū)分困難而影響術(shù)中判斷?；仡櫺匝芯匡@示：首次TURBt術(shù)后6周內(nèi)行二次電切，能顯著降低患者的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，提高3年無復(fù)發(fā)生存率。因此，目前推薦首次術(shù)后2~6周左右行二次電切，原腫瘤部位需要再次進(jìn)行切除。（3）手術(shù)要點包括：依次切除原腫瘤基底部位（包括周圍黏膜炎性水腫區(qū)域）、其他可疑腫瘤的部位，需切除至膀胱深肌層。建議在基底部以活檢鉗或電切環(huán)取活檢，必要時可以進(jìn)行隨機(jī)活檢。二次電切的手術(shù)并發(fā)癥較少，主要為出血、尿道損傷等，經(jīng)過保守治療均可恢復(fù)（4）二次電切術(shù)后灌注：推薦在二次電切術(shù)后24小時內(nèi)即刻灌注治療，術(shù)中出現(xiàn)膀胱穿孔或嚴(yán)重的肉眼血尿者不建議灌注。對于高危NMIBC患者二次電切術(shù)后病理未見腫瘤殘存，推薦膀胱灌注BCG或灌注化療藥物。若術(shù)后有腫瘤殘存，推薦BCG膀胱灌注治療或膀胱切除術(shù)；若二次電切病理期為MIBC，建議行根治性膀胱切除術(shù)。3.經(jīng)尿道膀胱腫瘤激光手術(shù)應(yīng)用于臨床的激光包括2μm連續(xù)激光、鈥激光、綠激光及銩激光等。術(shù)前需行腫瘤活檢以明確病理診斷。激光手術(shù)可以凝固、汽化切割組織，術(shù)中出血和發(fā)生閉孔神經(jīng)反射的概率低。適合于非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌的治療。經(jīng)尿道膀胱腫瘤激光手術(shù)的療效與TURBt相似。4.光動力學(xué)治療光動力學(xué)治療（photodynamictherapy，PDT）是利用膀胱鏡將激光與光敏劑相結(jié)合的治療方法。腫瘤細(xì)胞攝取光敏劑后，在激光作用下產(chǎn)生單態(tài)氧，使腫瘤細(xì)胞變性壞死。膀胱原位癌、反復(fù)復(fù)發(fā)、不能耐受手術(shù)、BCG灌注治療失敗患者可嘗試選擇光動力學(xué)治療。常用膀胱內(nèi)灌注的光敏劑包括5-氨基乙酰丙酸（5-HAL）、氨基酮戊酸已酯（HAL）。其確切療效尚有待多中心大樣本的臨床研究證實。5.膀胱部分切除術(shù)由于絕大部分NMIBC患者均可通過TURBt切除，因此，除少數(shù)有足夠切緣的單發(fā)孤立性腫瘤、膀胱憩室內(nèi)腫瘤且隨機(jī)活檢未發(fā)現(xiàn)原位癌的患者，可選擇膀胱部分切除術(shù)。6.根治性膀胱切除術(shù)若NMIBC患者存在以下高危情況：多發(fā)及反復(fù)復(fù)發(fā)高級別腫瘤、高級別T1期腫瘤；高級別腫瘤合伴有原位癌、淋巴血管浸潤、微乳頭腫瘤或BCG灌注失敗的患者，推薦行根治性膀胱切除術(shù)。對不接受膀胱切除的患者可選擇同步放化療或TURBt+BCG膀胱灌注，需將不同治療方案的優(yōu)缺點告知患者，與患者溝通討論后決定。（三）TURBt術(shù)后膀胱灌注治療1.膀胱灌注化療非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBt術(shù)后復(fù)發(fā)率高，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率為24%~84%。復(fù)發(fā)與原發(fā)腫瘤切除不完全、腫瘤細(xì)胞種植或新發(fā)腫瘤有關(guān)；部分患者會進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌，因此，推薦所有NMIBC患者進(jìn)行術(shù)后輔助性膀胱灌注治療，包括膀胱灌注化療和膀胱灌注免疫治療。TURBt術(shù)后即刻膀胱灌注化療能夠殺滅術(shù)中播散的腫瘤細(xì)胞和創(chuàng)面殘留的腫瘤細(xì)胞，能顯著降低NMIBC患者的復(fù)發(fā)率。研究顯示：2844例非肌層浸潤性膀胱癌TURBt術(shù)后即刻灌注絲裂霉素C，復(fù)發(fā)率為27%，對照組為36%；另一項=3\*ROMANIII期臨床研究顯示：與對照組比，術(shù)后即刻灌注吉西他濱能使復(fù)發(fā)率降低34%。最新薈萃分析顯示：2278例NMIBC患者，TURBt術(shù)后即刻膀胱灌注化療五年復(fù)發(fā)率降低14%（59%降低到45%）。因此，為預(yù)防腫瘤細(xì)胞種植，所有NMIBC患者均推薦行術(shù)后即刻膀胱灌注化療，應(yīng)在術(shù)后24小時內(nèi)完成膀胱灌注化療。若TURBt術(shù)中膀胱穿孔或術(shù)后嚴(yán)重肉眼血尿時不建議使用。因為可能增加細(xì)菌性膿毒癥甚至死亡風(fēng)險，嚴(yán)禁術(shù)后早期應(yīng)用卡介苗進(jìn)行膀胱灌注。膀胱灌注方案包括早期灌注（誘導(dǎo)灌注）：術(shù)后4~8周，每周1次膀胱灌注；之后維持灌注：每月1次，維持6~12個月。①低危NMIBC患者術(shù)后即刻灌注后，腫瘤復(fù)發(fā)率很低，因此即刻灌注后不推薦維持膀胱灌注治療。②中危NMIBC患者，一般建議術(shù)后即刻膀胱灌注后，繼續(xù)膀胱灌注化療，每周1次，共8周，隨后每月1次，共10個月，預(yù)防復(fù)發(fā)。③對于高危NMIBC患者，推薦術(shù)后膀胱灌注卡介苗（BCG），預(yù)防復(fù)發(fā)及進(jìn)展。若復(fù)發(fā)耐受BCG，可選擇術(shù)后維持膀胱灌注化療。目前，沒有證據(jù)顯示不同藥物的維持灌注化療方案療效無顯著差別，但均不推薦1年以上的膀胱灌注化療。常用灌注化療藥物包括吡柔比星（常用劑量為每次30~50mg）、表柔比星（常用劑量為每次50~80mg）、多柔比屋（常用劑量為每次30~50mg）、羥基喜樹堿（常用劑量為每次10~20mg）、絲裂霉素（常用劑量為每次20~60mg）、吉西他濱（常用劑量為每次1000毫克）等。尿液的pH值、化療藥的濃度與膀胱灌注化療效果有關(guān)。灌注前禁水6小時，減少尿液將藥物稀釋。化療藥物應(yīng)通過導(dǎo)尿管灌入膀胱，并保留0.5~2小時。膀胱灌注化療的主要不良反應(yīng)是化學(xué)性膀胱炎，與灌注劑量和頻率相關(guān)，表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛，嚴(yán)重者可伴有肉眼血尿或尿中有脫落的膀胱黏膜排出。輕者在灌注間歇期可自行緩解，多飲水即可。若出現(xiàn)嚴(yán)重的膀胱刺激癥狀時，應(yīng)延遲或停止灌注治療，多數(shù)不良反應(yīng)在停止灌注后可以自行改善（表6）。表6膀胱癌常用膀胱灌注化療方案藥物劑量溶媒及體積保留時間（小時）絲裂霉素C40mgNS40ml2表柔比星50mgNS40ml1吡柔比星40mgGS40ml0.5羥基喜樹堿40mgNS40ml2吉西他濱1000mgNS50ml12.卡介苗膀胱灌注治療卡介苗（BCG）：BCG是高危非肌層浸潤性膀胱癌TURBt后首選的輔助治療藥物。BCG的確切作用機(jī)制尚不清楚，目前研究認(rèn)為是通過膀胱內(nèi)灌注免疫制劑，誘導(dǎo)機(jī)體局部免疫反應(yīng)，細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)可能起重要作用，以預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)、控制腫瘤進(jìn)展，但對患者總生存及腫瘤特異性生存沒有明確療效。絕對適應(yīng)證：包括高危NMIBC和膀胱原位癌。相對適應(yīng)證：中危NMIBC患者。不推薦低危NMIBC患者使用BCG膀胱灌注治療。與單純TURBt相比，TURBt術(shù)后聯(lián)合BCG膀胱灌注能預(yù)防NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)，降低中危、高危腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險。因此，高危NMIBC，推薦BCG膀胱灌注免疫治療。中危NMIBC患者術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率為42%~65%，腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險為5%~8%。對于中危NMIBC患者，一般推薦膀胱灌注化療，部分患者可選擇BCG灌注治療。BCG膀胱灌注免疫治療的最佳療程目前尚無定論。由于術(shù)后膀胱有開放創(chuàng)面或有肉眼血尿等，即刻BCG灌注易引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，有造成結(jié)核播散風(fēng)險，因此禁止術(shù)后即刻灌注，通常在術(shù)后2~4周后開始進(jìn)行膀胱腔內(nèi)BCG灌注。BCG膀胱灌注尚無公認(rèn)的最佳方案。目前BCG治療一般采用6周灌注誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，再定期進(jìn)行3周的灌注強(qiáng)化以維持良好的免疫反應(yīng)。BCG需要維持灌注1年以上方能得到臨床獲益，腫瘤進(jìn)展的概率降低37%。灌注時間從18~27周不等，最長維持灌注3年，但沒有證據(jù)表明任何一種方案明顯優(yōu)于其他。BCG維持灌注治療的具體方案及劑量目前尚無定論。高危NMIBC患者，BCG灌注治療一般采用60~120mgBCG溶于50~60ml生理鹽水中膀胱灌注，每次保留2小時，1次/周，連續(xù)6周，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答；此后需維持BCG灌注1~3年（至少1年），分別在第3、6、12、18、24、36個月時重復(fù)BCG灌注1次/周×3周以保持和強(qiáng)化BCG的療效。對于中危NMIBC患者，建議使用1/3標(biāo)準(zhǔn)劑量，其療效與全劑量相同，不良反應(yīng)明顯減少，但嚴(yán)重的全身毒性反應(yīng)發(fā)生率并沒有明顯降低。禁忌證：TURBt術(shù)后兩周內(nèi)；有嚴(yán)重血尿；外傷性導(dǎo)尿后；有癥狀的尿路感染患者。BCG膀胱腔內(nèi)灌注的主要不良反應(yīng)包括膀胱刺激癥狀、血尿和全身流感樣癥狀，少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括結(jié)核敗血癥、肉芽腫性前列腺炎、附睪睪丸炎、關(guān)節(jié)痛和（或）關(guān)節(jié)炎、過敏反應(yīng)等。（四）膀胱原位癌的治療膀胱原位癌（Tis）雖屬于非肌層浸潤性膀胱癌，但通常分化差，屬于高度惡性腫瘤，發(fā)生肌層浸潤的風(fēng)險高于Ta、T1期膀胱癌。Tis常與Ta、T1期膀胱癌或肌層浸潤性膀胱癌同時存在，是預(yù)后欠佳的危險因素之一。單純TURBt無法治愈Tis，與膀胱灌注化療相比，BCG灌注治療Tis完全緩解率增加，降低腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險。Tis的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是TURBt術(shù)，術(shù)后輔助BCG膀胱灌注治療。BCG膀胱灌注治療的完全緩解率達(dá)到72%~93%，明顯高于膀胱灌注化療（48%），能明顯降低腫瘤復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率。若患者無法耐受BCG灌注，也可選擇灌注化療。約10%至20%的完全應(yīng)答者最終進(jìn)展為肌肉浸潤性膀胱癌，而無應(yīng)答者占66%。BCG治療期間，每3~4個月定期進(jìn)行膀胱鏡及尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，若治療9個月時未達(dá)到完全緩解、或發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展，推薦行根治性膀胱切除術(shù)。當(dāng)Tis合并有肌層浸潤性膀胱癌時，推薦行根治性膀胱切除術(shù)。（五）TURBt后復(fù)發(fā)腫瘤的治療NMIBC患者TURBt術(shù)后膀胱灌注化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，建議再次TURBt治療。術(shù)后可更換膀胱灌注化療藥物進(jìn)行重新膀胱灌注治療，也可選擇BCG灌注，術(shù)前膀胱灌注化療對再次卡介苗灌注的療效無影響。對反復(fù)復(fù)發(fā)和多發(fā)者，建議行BCG灌注治療或根治性膀胱切除。對于隨訪時出現(xiàn)MIBC；BCG灌注三個月后出現(xiàn)高級別NMIBC；3~6個月時發(fā)現(xiàn)Tis；BCG治療中或治療后出現(xiàn)高級別NMIBC的患者，考慮是卡介苗難治性膀胱癌，此類患者推薦行根治性膀胱切除。（六）尿細(xì)胞學(xué)陽性，膀胱鏡及影像學(xué)檢查陰性患者治療TURBt術(shù)后復(fù)查時發(fā)現(xiàn)尿細(xì)胞學(xué)陽性，但膀胱鏡檢查及影像學(xué)檢查陰性患者，建議行膀胱鏡下隨機(jī)活檢、上尿路細(xì)胞學(xué)檢查及影像學(xué)檢查明確是否有腫瘤，必要時行輸尿管鏡檢查。若隨機(jī)活檢病理為腫瘤，推薦BCG膀胱灌注治療，若完全反應(yīng)需維持灌注；若無效或部分緩解，可選擇全膀胱切除、更換灌注藥物或臨床試驗藥物等。若上尿路腫瘤細(xì)胞陽性同時輸尿管鏡及影像檢查陽性需按照上尿路腫瘤治療。若隨機(jī)活檢及上尿路檢查均陰性，建議定期復(fù)查。（七）NMIBC患者的隨訪（圖3）超聲檢查是最常規(guī)的復(fù)查手段。膀胱鏡檢查是NMIBC患者復(fù)查時的首選的方法，檢查中若發(fā)現(xiàn)膀胱黏膜可疑病變，均應(yīng)行活檢明確病理結(jié)果。必要時行尿脫落細(xì)胞學(xué)、CT/CTU或MRI/MRU等檢查，但均不能完全代替膀胱鏡檢查。推薦所有NMIBC患者在術(shù)后3個月時進(jìn)行第一次膀胱鏡檢查，但如果存在手術(shù)切除不完全、腫瘤進(jìn)展迅速可適當(dāng)提前。低?；颊咝g(shù)后三個月內(nèi)進(jìn)行膀胱鏡檢查，如第一次膀胱鏡檢查陰性，建議術(shù)后1年時行第二次膀胱鏡檢查，之后每年1次直到第5年。高?；颊咄扑]前2年每3個月行1次尿細(xì)胞學(xué)及膀胱鏡檢查，第3年開始每6個月1次，第5年開始每年1次直到終身；高危患者每年1次上尿路檢查（CTU或IVU檢查）。中?；颊唠S訪方案介于兩者之間，依據(jù)患者個體預(yù)后因素和一般情況決定。隨訪過程中，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)，治療后的隨訪方案按上述方案重新開始?；颊唠S訪期間出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)檢查陽性和膀胱未見腫瘤時，推薦采用隨機(jī)活檢或熒光或NBI膀胱鏡引導(dǎo)活檢（如果有設(shè)備）和CT/CTU（了解上尿路情況）、尿道前列腺活檢。1.TURBt術(shù)是非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌的首選治療方法。腫瘤完全切除方式包括分塊切除（包括腫瘤、膀胱壁基底及切除區(qū)域邊緣）或整塊切除，TaG1/LG腫瘤外，標(biāo)本中需包含肌層成分，避免燒灼。2.對低危NMIBC，術(shù)后單劑量即刻膀胱灌注化療，不推薦維持膀胱灌注治療。3.對中危患者，既往復(fù)發(fā)率低（小于或等于每年復(fù)發(fā)1次）的患者；EORTC復(fù)發(fā)評分＜5的中危的患者，術(shù)后單劑量即刻膀胱灌注化療，不推薦維持膀胱灌注治療。所有其他中?；颊?，即刻灌注化療后行維持膀胱灌注化療；也可選擇BCG治療（誘導(dǎo)加3周灌洗在及3，6個月和12個月），維持1年。4.高危NMIBC，術(shù)后單劑即刻膀胱灌注化療后，2~4周后待膀胱創(chuàng)面愈合后，首選BCG膀胱灌注治療，維持1~3年（至少維持1年），也可選擇膀胱灌注化療。對T1G3/HG并發(fā)膀胱CIS；多和（或）大T1G3/HG和（或）復(fù)發(fā)性T1G3/HG；T1G3/HG與前列腺尿道Tis、尿路上皮癌合并其他組織分化；淋巴管浸潤等，應(yīng)考慮行根治性膀胱切除術(shù)，若不愿意或不適合者，可行BCG灌注治療，維持1~3年。5.膀胱灌注治療無效的NMIBC（如腫瘤進(jìn)展、多次復(fù)發(fā)、Tis和T1G3腫瘤經(jīng)TURBt及BCG膀胱灌注治療失敗等），推薦行根治性膀胱切除術(shù)，部分患者可考慮行保留膀胱綜合治療。6.若有設(shè)備，術(shù)中可選擇采用熒光膀胱鏡或NBI膀胱鏡，提高TIS或微小病灶診斷率。特別適合尿細(xì)胞學(xué)陽性而膀胱鏡檢查未見腫瘤者，建議正常黏膜活檢。7.首次手術(shù)腫瘤切除不完全、標(biāo)本內(nèi)無肌層、高級別腫瘤、T1期腫瘤，推薦術(shù)后2~6周再次TURBT，需切除原腫瘤基底部位。8.經(jīng)尿道激光手術(shù)可作為NMIBC患者的一種治療選擇。9.尿道前列腺部的Tis患者，可選擇經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)和BCG膀胱灌注。10.細(xì)胞學(xué)陽性，但膀胱鏡檢查陰性的患者，需排除上尿路上皮癌，膀胱Tis（隨機(jī)活檢或熒光膀胱鏡、NBI膀胱鏡引導(dǎo)活檢）和尿道前列腺部（尿道前列腺部活檢）。11.病理報告應(yīng)明確腫瘤部位、腫瘤分級、腫瘤浸潤深度、是否存在Tis、逼尿肌成分、否侵犯淋巴管。12.TURBt及病理學(xué)檢查是獲得NMIBC準(zhǔn)確分期的重要步驟，標(biāo)本中無逼尿肌成分與腫瘤殘留、低估分期顯著相關(guān)。13.對小TaG1/LG患者，門診進(jìn)行復(fù)發(fā)小乳頭狀腫瘤的電灼是可行的和安全的。七、肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的治療及隨訪肌層浸潤性膀胱癌患者建議行血堿性磷酸酶檢查；肝腎功能檢查；全身骨掃描（特別是堿性磷酸酶升高或骨痛癥狀患者）；CT、MRI檢查、必要時行PET-CT檢查以明確臨床分期及是否有轉(zhuǎn)移。其中胸部、腹部和盆腔CT/CTU和（或）MRI/MRU檢查是MIBC的分期及了解上尿路情況最重要的檢查手段之一。MIBC患者的治療方式包括：根治性膀胱切除術(shù)、膀胱部分切除術(shù)、新輔助/輔助化療、保留膀胱綜合治療等。肌層浸潤性膀胱癌治療流程（圖4）。（一）根治性膀胱切除術(shù)根治性膀胱切除術(shù)同時行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，是肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，是提高患者生存率、避免局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效治療方法。研究證實術(shù)前新輔助化療聯(lián)合根治性膀胱切除，可進(jìn)一步提高膀胱尿路上皮癌患者的生存率。1.根治性膀胱切除術(shù)適應(yīng)證①T2～4aN0～Nx，M0期肌層浸潤性膀胱癌。②BCG治療無效的Tis；高危非肌層浸潤性膀胱癌T1G3（高級別）腫瘤；卡介苗難治性膀胱癌。③術(shù)后反復(fù)復(fù)發(fā)的非肌層浸潤性膀胱癌。④腺癌、鱗癌等病理類型；TURBt和膀胱灌注治療無法控制的廣泛乳頭狀病變及高危非肌層浸潤性膀胱癌T1G3（高級別）腫瘤。有以上指征者，推薦行根治性膀胱切除術(shù)。挽救性（姑息性）膀胱切除術(shù)的指征：非手術(shù)治療無效、保留膀胱治療后腫瘤復(fù)發(fā)。也用作姑息性干預(yù)，包括瘺管形成、疼痛和復(fù)發(fā)性血尿患者。除有嚴(yán)重合并癥（心、肺、肝、腦、腎等疾?。┎荒苣褪苁中g(shù)者外，有以上指征者，可選擇行挽救性膀胱切除術(shù)。2.根治性膀胱切除術(shù)禁忌證①已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的膀胱癌；②有嚴(yán)重出血傾向者；=3\*GB3③有嚴(yán)重合并癥（心、肺、肝、腦、腎等疾?。┘绑w質(zhì)虛弱不能耐受手術(shù)者。3.根治性膀胱切除術(shù)的手術(shù)范圍經(jīng)典的根治性膀胱切除術(shù)的手術(shù)范圍包括：膀胱及周圍脂肪組織、輸尿管遠(yuǎn)端，并行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)；男性應(yīng)包括前列腺、精囊，女性應(yīng)包括子宮、部分陰道前璧、附件。如果腫瘤侵犯尿道、女性膀胱頸部或男性前列腺部，或術(shù)中冰凍發(fā)現(xiàn)切緣陽性，則需行全尿道切除。對于性功能要求高的較年輕男性患者，若腫瘤局限、前列腺、前列腺尿道部及膀胱頸部無任何腫瘤，可選擇保留性功能的膀胱切除術(shù)（SPC）；女性保留神經(jīng)血管束及子宮、陰道。保留神經(jīng)血管束可以使部分患者保留性功能。對于選擇原位新膀胱作為尿流改道的患者，盡可能保留支配尿道的自主神經(jīng)有助于改善術(shù)后尿控。若腫瘤沒有侵犯陰道前壁可盡量保留，未絕經(jīng)女性若卵巢未受侵犯可以保留。保留性功能的手術(shù)在術(shù)中應(yīng)以保持腫瘤根治效果為前提，術(shù)后需嚴(yán)密隨訪。保留性功能膀胱切除術(shù)不是MIBC標(biāo)準(zhǔn)治療手段。4.盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)盆腔淋巴結(jié)清掃不僅是一種治療手段，也為預(yù)后判斷提供重要的信息。研究顯示：肌層浸潤性膀胱癌出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險達(dá)24%以上，并與腫瘤浸潤深度相關(guān)（pT2a9%~18%、pT2b22%~41%、pT341%~50%、pT441%~63%）。因此盆腔淋巴結(jié)清掃是根治性膀胱切除術(shù)的重要組成部分。淋巴結(jié)清掃術(shù)式包括：標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃和擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃兩種。92%的膀胱淋巴引流位于輸尿管跨越髂血管平面以下，因此對于大部分患者，推薦行標(biāo)準(zhǔn)盆腔淋巴清掃。若術(shù)前或術(shù)中懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者應(yīng)考慮擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃。標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃的范圍：近端至髂總血管分叉處，外側(cè)至生殖股神經(jīng)外側(cè)，遠(yuǎn)端至旋髂靜脈和Cloquet淋巴結(jié)，后方至髂內(nèi)血管，包括閉孔、髂內(nèi)及髂外淋巴結(jié)及骶骨前淋巴結(jié)。擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃：在標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃的基礎(chǔ)上向上擴(kuò)展至腹主動脈分叉處，包括腹主動脈分叉區(qū)域的所有淋巴結(jié)，骶前和髂血管交叉輸尿管內(nèi)側(cè)，髂總血管、腹主動脈遠(yuǎn)端及下腔靜脈周圍淋巴脂肪組織。淋巴結(jié)清掃術(shù)應(yīng)與根治性膀胱切除術(shù)同期進(jìn)行，應(yīng)清除雙側(cè)清掃范圍內(nèi)的所有淋巴脂肪組織。超大范圍的淋巴結(jié)清掃：延伸到腸系膜下動脈的水平。5.根治性膀胱切除術(shù)的手術(shù)方式根治性膀胱切除術(shù)可以分為開放手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)兩種，腹腔鏡手術(shù)包括常規(guī)腹腔鏡手術(shù)和機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)對術(shù)者的操作技巧要求較高、手術(shù)時間、總體并發(fā)癥、術(shù)后切緣陽性率以及淋巴結(jié)清掃效果等與開放手術(shù)相似，但具有失血量少、副損傷小、術(shù)后疼痛輕、恢復(fù)快的優(yōu)點。機(jī)器人輔助腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)更精細(xì)和更有利于手術(shù)操作。6.根治性膀胱切除術(shù)的并發(fā)癥和生存率根治性膀胱切除術(shù)屬于高風(fēng)險的手術(shù)，圍手術(shù)期并發(fā)癥可達(dá)28%~64%，圍手術(shù)期的死亡率為2.5%~2.7%，主要死亡原因有心血管并發(fā)癥、敗血癥、肺栓塞、肝功能衰竭和大出血。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是顯著影響膀胱癌患者預(yù)后的重要因素。一項研究中，1054例肌層浸潤性膀胱癌行根治性膀胱切除術(shù)，5年無復(fù)發(fā)生存及總生存分別為68%及66%；10年時分別為60%及43%。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年無復(fù)發(fā)生存率為34%~43%。另有研究顯示：肌層浸潤性膀胱癌行根治性膀胱切除術(shù)后，總體的5年生存率約為54.5%~68%。無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，5年和10年生存率：T2期為89%和78%；T3a期為87%和76%；T3b期為62%和61%；T4期為50%和45%。而伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，5年生存率僅有35%。淋巴結(jié)陽性患者5年和10年總體生存率為25%~35%和21%~34%。（二）膀胱部分切除術(shù)膀胱部分切除術(shù)不是肌層浸潤性膀胱癌患者首選的手術(shù)方式。以下情況時患者可選擇膀胱部分切除術(shù)：位于膀胱憩室內(nèi)的腫瘤或某些特殊類型的膀胱癌（如臍尿管癌等）；位于膀胱頂部的單發(fā)肌層浸潤性膀胱腫瘤（cT2）、遠(yuǎn)離膀胱頸部及三角區(qū)并有足夠手術(shù)切緣的腫瘤（其他部位的膀胱壁無原位癌）的患者可選擇膀胱部分切除術(shù)。（三）新輔助化療（Neoadjuvantchemotherapy）及術(shù)前放療對于擬行根治性膀胱切除術(shù)的cT2~T4a期，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移患者，推薦新輔助化療聯(lián)合根治性膀胱切除術(shù)；pT3~pT4或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者建議術(shù)后輔助化療。由于目前缺少足夠的臨床實驗數(shù)據(jù)支持，對無法耐受以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合新輔助化療的患者，不推薦應(yīng)用卡鉑代替順鉑，建議直接行根治性膀胱切除術(shù)，不推薦新輔助化療。多項隨機(jī)試驗和薈萃分析顯示：肌層浸潤性膀胱癌患者接受順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療可以明顯提高腫瘤完全反應(yīng)率并延長患者的總體生存時間，患者死亡風(fēng)險降低10%~13%，五年總體生存率提高5~8%，對cT3患者5年生存率提高可達(dá)11%。常用的新輔助化療方案包括：吉西他濱聯(lián)合順鉑：4個周期（21天或28天為一周期均可接受。21天方案延遲時間短，劑量依從性可能更好）。DD-MVAC（劑量密集的甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星和順鉑）聯(lián)合生長因子，3~4個周期。CMV方案：（順鉑、甲氨蝶呤和長春堿）3個周期。對于腎功能輕度損傷的患者，可考慮分次給予順鉑（如35mg/m2d1、2或d1、8）。雖然方案更安全，但相對療效尚不確定。不良反應(yīng)以及是否會影響手術(shù)是影響是否采用新輔助治療決策的重要因素。根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù)，新輔助化療主要引起包括消化道反應(yīng)、貧血及白細(xì)胞降低等不良反應(yīng)，未增加術(shù)后3~4級并發(fā)癥發(fā)生率手術(shù)完成率與無化療組相似。一般推薦患者身體狀態(tài)評分（PS）0~1分，血清肌酐清除率>50ml/min。MIBC患者術(shù)前放療：MIBC患者術(shù)前接受放射劑量45~50Gy放療（RT），4~6周后出現(xiàn)病理降期（pCR）達(dá)（9%~34%）。有研究認(rèn)為術(shù)前RT能減少根治性膀胱切除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率。但目前缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)支持術(shù)前RT能減少MIBC患者根治性膀胱切除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，能提高患者生存率。五項隨機(jī)試驗的薈萃分析顯示MIBC患者術(shù)前新輔助放療五年生存率無顯著差異。因此目前不推薦術(shù)前放療。（四）MIBC術(shù)后輔助化療（adjuvantchemotherapy）肌層浸潤性膀胱癌患者膀胱切除術(shù)后是否進(jìn)行輔助化療目前尚沒有結(jié)論。目前尚缺乏前瞻性對照研究證據(jù)。有多項Meta薈萃分析顯示：MIBC患者術(shù)后行輔助化療使死亡風(fēng)險降低23%，提高無復(fù)發(fā)生存期（DFS）。回顧性研究5653例行根治性膀胱切除術(shù)患者，術(shù)后23%進(jìn)行輔助化療，顯示輔助化療能提高患者總生存期。目前研究顯示，術(shù)后輔助化療對于未轉(zhuǎn)移的MIBC患者生存期的改善，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不如新輔助化療。臨床研究證實有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者術(shù)后接受含順鉑的聯(lián)合化療可以降低腫瘤復(fù)發(fā)率，支持肌層浸潤性膀胱癌[pT3/4和（或）PN+M0]，特別是未進(jìn)行術(shù)前新輔助化療的高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療。目前臨床中多采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。（五）保留膀胱的綜合治療對于身體條件不能耐受根治性膀胱切除術(shù)，或不愿接受根治性膀胱切除術(shù)的肌層浸潤性膀胱癌患者，可以考慮行保留膀胱的綜合治療。但目前尚存在不同程度的爭議，需慎重考慮及選擇。保留膀胱的手術(shù)方式有兩種：TURBt和膀胱部分切除術(shù)。對于多數(shù)要求保留膀胱的MIBC患者，通過TURBt最大限度切除腫瘤后進(jìn)行放化療是此類患者的基本治療方案。由于肌層浸潤性膀胱癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例較高，需要與選擇保留膀胱治療的患者進(jìn)行仔細(xì)溝通，對腫瘤性質(zhì)、浸潤深度進(jìn)行綜合評估，選擇保留膀胱的手術(shù)方式，并輔以術(shù)后輔助化療和放療，術(shù)后需密切隨訪，必要時行挽救性膀胱切除術(shù)。肌層浸潤性膀胱癌患者施行保留膀胱綜合治療的5年總體生存率為45%～73%，10年總體生存率為29%～49%。目前保留膀胱的治療方法有以下幾種。（1）單純TURBt部分腫瘤局限于淺肌層，且對腫瘤基底二次電切術(shù)活檢陰性的患者可采用，術(shù)后行BCG膀胱灌注治療。（2）TURBt聯(lián)合外放射治療主要適用于不適合根治性膀胱切或不能耐受化療的患者。這組患者5年存活率為30%~60%，腫瘤特異存活率從20%~50%。（3）TURBt聯(lián)合化療病理完全反應(yīng)率為8%~26%。對T3/4期患者使用順鉑為基礎(chǔ)的化療，其CR和PR率分別為11%和34%。3周期化療后，通過膀胱鏡和活檢再次評估是否有殘余病灶，如病灶仍存在，則行挽救性根治性膀胱切除術(shù)。（4）TURBt聯(lián)合放、化療最大限度TURBt手術(shù)后，以順鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療可使完全緩解率達(dá)到60%~80%。40%~45%的患者保留膀胱存活4~5年，長期存活達(dá)50%~60%（與根治性膀胱切除術(shù)相仿）。若聯(lián)合治療不敏感，推薦早期行根治性膀胱切除術(shù)。（5）膀胱部分切除術(shù)聯(lián)合化療約5%的肌層浸潤性膀胱癌可通過膀胱部分切除達(dá)到治愈的目的，約27%的患者避免根治性膀胱切除術(shù)。由于單一的治療手段難以達(dá)到理想的保留膀胱的效果，目前保留膀胱的治療多采取手術(shù)、化療和放療的三聯(lián)綜合治療。該治療方案的選擇指征必須嚴(yán)格控制，患者必須具有良好的依從性，才能得到較好的治療效果。（6）體外放射治療（EBRT）一項包含340例MIBC患者的研究，分為單純EBRT、EBRT同步化療或新輔助化療聯(lián)合EBRT治療組?？侰R率為55%，10年疾病特異生存（DSS）和總生存（OS）分別為35%和19%。單純EBRT后，完全緩解率為64%，同步化療為79%，新輔助化療為52%。年齡越小，腫瘤分期越低，無Tis與生存率的改善顯著相關(guān)。作為保留膀胱綜合治療一種手段，EBRT適用于不耐受或不接受膀胱切除術(shù)的MIBC患者，不推薦單純放療。（六）cT4b期及淋巴結(jié)陽性患者的治療cT4b期且淋巴結(jié)陰性患者推薦的基本治療是系統(tǒng)化療或放療聯(lián)合化療?；?~3個周期后評估療效，40~45Gy劑量放療3周后評估療效。若沒有腫瘤則繼續(xù)鞏固治療或姑息性膀胱切除術(shù)。若有腫瘤殘存，可選擇更改化療方案、放療或姑息性膀胱切除術(shù)。cT4b期伴淋巴結(jié)陽性患者的治療：建議行系統(tǒng)化療或同步放化療，若評估無進(jìn)展，可增加放療劑量或姑息性膀胱切除術(shù)。如伴發(fā)嚴(yán)重血尿、輸尿管腎盂嚴(yán)重積水等可姑息性膀胱切除并尿流改道。（七）尿流改道術(shù)根治性膀胱切除時應(yīng)同期行永久性尿流改道手術(shù)，對年老體弱不能耐受較大手術(shù)或因腫瘤引起腎功能嚴(yán)重受損的患者，應(yīng)先行尿流改道手術(shù)，再擇期行根治性膀胱切除手術(shù)。尿流改道術(shù)尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前有多種方法可選，包括不可控尿流改道、可控尿流改道及腸代膀胱手術(shù)等。手術(shù)方式的選擇需要根據(jù)患者的具體情況，如年齡、伴發(fā)疾病、預(yù)期壽命、盆腔手術(shù)及放療史等，并結(jié)合患者的要求及術(shù)者經(jīng)驗認(rèn)真選擇。保護(hù)腎功能、提高患者生活質(zhì)量是治療的最終目標(biāo)。隨著腹腔鏡技術(shù)的普及，腹腔鏡手術(shù)和機(jī)器人輔助的腹腔鏡手術(shù)也己應(yīng)用于多種尿流改道術(shù)。現(xiàn)多采用在腹腔鏡下行膀胱切除術(shù)后通過小切口在腹腔外行尿流改道術(shù)。腹腔鏡下尿流改道方式選擇原則與開放性手術(shù)基本相同。目前主要有以下幾種尿流改道術(shù)式。1.原位新膀胱術(shù)（orthotopicneobladder）原位新膀胱術(shù)由于患者不需要腹壁造口，保持了生活質(zhì)量和自身形象，已逐漸成為根治性膀胱切除術(shù)后尿流改道的主要手術(shù)方式之一。首選末段回腸去管化制作的回腸新膀胱，如Studer膀胱，M形回腸膀胱等。有報道顯示去帶乙狀結(jié)腸新膀胱亦取得較好療效，升結(jié)腸、盲腸、胃應(yīng)用相對較少。術(shù)后1年日間控尿率可達(dá)87%-96%，夜間控尿率可達(dá)72%-95%。缺點：可能出現(xiàn)尿失禁和排尿困難，部分患者需要長期導(dǎo)尿或間歇性自我導(dǎo)尿。原位新膀胱應(yīng)滿足以下條件：①尿道完整無損和外括約肌功能良好；②術(shù)中尿道切緣陰性；③腎臟功能良好；④腸道無明顯病變。禁忌證：高劑量術(shù)前放療、復(fù)雜的尿道狹窄、生活不能患者、腫瘤侵犯膀胱頸及尿道。2.回腸膀胱通道術(shù)（ilealconduit）回腸通道術(shù)是一種經(jīng)典的簡單、安全、有效的不可控尿流改道的術(shù)式，是不可控尿流改道的首選術(shù)式，也是最常用的尿流改道方式之一。主要缺點是需腹壁造口、終身佩戴集尿袋。術(shù)后早期并發(fā)癥可達(dá)48%，包括尿路感染、腎孟腎炎、輸尿管回腸吻合口漏或狹窄。主要遠(yuǎn)期并發(fā)癥是造口相關(guān)并發(fā)（24%）、上尿路的功能和形態(tài)學(xué)上的改變（30%）。各種形式的腸道尿流改道中，回腸通道術(shù)的晚期并發(fā)癥要少于可控貯尿囊或原位新膀胱。伴有短腸綜合征、小腸炎性疾病、回腸受到廣泛射線照射的患者不適于此術(shù)式。無法采用回腸的患者，可采用結(jié)腸通道術(shù)（colonconduit）作為替代術(shù)式。橫結(jié)腸膀胱術(shù)對于進(jìn)行過盆腔放療或輸尿管過短的患者可選用。3.輸尿管皮膚造口術(shù)（Ureterocutaneostomy）輸尿管皮膚造口術(shù)是一種簡單、安全的術(shù)式。適用于預(yù)期壽命短、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、姑息性膀胱切除、腸道疾患無法利用腸管進(jìn)行尿流改道或全身狀態(tài)不能耐受手術(shù)者。輸尿管皮膚造口術(shù)后出現(xiàn)造口狹窄和逆行泌尿系感染的風(fēng)險比回腸通道術(shù)高。4.其他尿流改道方法（1）經(jīng)皮可控尿流改道術(shù)由腸道去管重建的低壓貯尿囊，抗反流輸尿管吻合和可控尿的腹壁造口組成，患者術(shù)后需間歇性自行插管導(dǎo)尿。該術(shù)式并發(fā)癥發(fā)生率高，目前已趨于淘汰。（2）利用肛門控尿術(shù)式利用肛門括約肌控制尿液的術(shù)式包括：①尿糞合流術(shù)，如輸尿管乙狀結(jié)腸吻合術(shù)；②尿糞分流術(shù)，如直腸膀胱術(shù)。無論采用何種尿流改道方式，患者術(shù)后應(yīng)定期復(fù)查，了解是否存在上尿路梗阻、感染以及結(jié)石情況，及時治療以保護(hù)腎功能。八、轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的治療膀胱癌患者確診時約10%~15%已發(fā)生轉(zhuǎn)移，根治性膀胱切除術(shù)的患者術(shù)后約50%出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中局部復(fù)發(fā)占10%~30%，其余大部分為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。主要治療方法包括全身化療、化療聯(lián)合放療或單純放療等?；陧樸K的聯(lián)合化療是轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的最重要的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。尿路上皮癌細(xì)胞已被證明對于鉑類、吉西他濱、阿霉素及紫杉醇等化療藥物敏感。常用的一線化療方案包括：GC、DD-MVAC（改良MVAC強(qiáng)化方案）和MVAC等方案。轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌患者對于含鉑類藥物的聯(lián)合化療方案總體反應(yīng)率可達(dá)50%左右，幾乎所有人都會進(jìn)展，中位生存時間約為14個月，五年生存率約5%~20%。（一）化療化療是轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌患者最重要的治療方法（表7）。1.轉(zhuǎn)移性膀胱癌的一線化療方案能耐受順鉑的患者：吉西他濱聯(lián)合順鉑；DD-MVAC聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）。不能耐受順鉑的患者：卡鉑聯(lián)合吉西他濱；Atezolizumab（阿特珠單抗）及Pembrolizumab（帕姆單抗）；吉西他濱聯(lián)合紫杉醇?；虍惌h(huán)磷酰胺、多柔比星、吉西他濱序貫化療（腎功能及身體狀態(tài)好）。（1）GC方案（吉西他濱聯(lián)合順鉑）GC方案是目前臨床最常用的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，不良反應(yīng)較MVAC方案較低而療效相似。吉西他濱1000mg/第1、8天靜脈滴注，順鉑70mg/m2，第2天靜脈滴注，每3周（21天方案）為一個周期。GC方案的CR為15%，PR為33%，中位疾病進(jìn)展時間為23周，中位總生存時間為13.8個月。（2）改良MVAC強(qiáng)化方案（DD-MVAC）DD-MVAC方案：甲氨蝶嶺30mg/m2第1天靜脈漓注，長春堿3mg/m2，阿霉素30mg/m2，順鉑70mg/m2第2天靜脈滴注，每2周重復(fù)，化療期間常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子。由于不良反應(yīng)低而療效與MVAC方案相當(dāng)，已經(jīng)逐漸取代MVAC方案。（3）CMV方案甲氨蝶呤30mg/m2、長春堿4mg/m2，1，8天靜脈滴注，順鉑100mg/m2第2天靜脈滴注，每3周為一個周期。一般應(yīng)用三個周期。一項三期臨床實驗中，CMV新輔助化療被證明可降低死亡風(fēng)險16%，提高10年生存率6%，因而可用于新輔助化療。2.轉(zhuǎn)移性膀胱癌的二線治療在二線線治療中可選擇的藥物包括：多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、異環(huán)磷酰胺、阿霉素等藥物，根據(jù)患者耐受情況可選擇單藥或聯(lián)合化療?？蛇x擇應(yīng)用唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移瘤。（二）轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的免疫治療以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的基本治療手段，總生存時間為9~15個月，若患者化療后再次復(fù)發(fā)，中位生存時間為5~7個月。1.PD-1/PD-L1抑制劑PD-1/PD-L1免疫治療是應(yīng)用針對程序性細(xì)胞死亡-1（PD-1）蛋白或其配體（PD-L1）的抗體，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，使癌細(xì)胞死亡，改善患者總生存期（OS）（表8）。目前美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)免疫藥物包括PD-L1抑制劑：Atezolizumab（阿特珠單抗）；Durvalumab；Avelumab。PD-1抑制劑：Pembrolizumab（派姆單抗）；Nivolumab（納武單抗）。主要用于接受以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療中或治療后12個月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。Atezolizumab及Pembrolizumab批準(zhǔn)為不能耐受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療患者的一線治療選擇。Pembrolizumab是既往接受鉑類藥物化療后出現(xiàn)進(jìn)展和轉(zhuǎn)移患者的二線治療方案。（1）阿特珠單抗（Atezolizumab）Atezolizumab是美國FDA批準(zhǔn)的第一個轉(zhuǎn)移性膀胱癌靶向治療藥物，阿特珠單抗屬于免疫檢查點調(diào)節(jié)劑，特異性抑制PD-L1，在高表達(dá)PD-L1的膀胱癌患者中效果良好，對于低表達(dá)PD-L1的患者也有一定的作用，不良反應(yīng)相對較小。Atezolizumab：=2\*ROMANII期研究310例既往接受過鉑類藥物治療的轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌患者，治療組總反應(yīng)率為15%，顯著高于對照組10%，84%的患者在大約一年后仍然對這種藥物產(chǎn)生反應(yīng)。另一項II期臨床研究，目的是評估Atezolizumab作為一線治療不能耐受鉑類藥物化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者；共入組119例，客觀反應(yīng)率為23%，9%患者達(dá)到CR，中位OS為15.9個月。三級及以上的副反應(yīng)為16%。一項多中心=3\*ROMANIII期隨機(jī)對照研究，比較Atezolizumab與化療（紫杉醇、多西他賽、長春堿）。共931例既往接受過鉑類藥物化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚膀胱尿路上皮癌患者。Atezolizumab治療組中位OS為11.1個月，與化療組（10.6個月）沒有明顯區(qū)別，客觀反應(yīng)率分別為23%及22%，沒有顯著差別。三級及以上的不良反應(yīng)為20%，而化療組為43%。阿特珠單抗常見不良反應(yīng)有：疲勞、食欲下降、惡心、呼吸困難、腹瀉（18.6%）、發(fā)熱、皮疹、嘔吐、關(guān)節(jié)痛、無力、瘙癢。（2）DurvalumabDurvalumab可用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者。II期臨床研究分析191例PD-L1陽性不適合手術(shù)或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌，接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展的患者。患者總客觀反應(yīng)率為（ORR）17.8%（PD-L1高表達(dá)者為27.6%；低表達(dá)或不表達(dá)者為5.1%），中位OS為18.2個月。55%患者隨訪1年時存活。3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為6.8%。（3）Avelumab一項II期臨床研究共249例既往以鉑類藥物化療無效或不適合鉑類藥物治療的轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌患者，Avelumab治療的客觀反應(yīng)率為17%，其中6%為CR，11%為PR。三級及以上的不良反應(yīng)為8%。（4）派姆單抗（Pembrolizumab）一項開放性III期隨機(jī)對照研究（KEYNOTE-045研究）：比較Pembrolizumab與化療（紫杉醇、多西他賽、長春堿），共542例既往接受過鉑類藥物化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期膀胱尿路上皮癌患者。Pembrolizumab治療組中位OS為10.3個月，明顯優(yōu)于化療組（7.4個月）且不良反應(yīng)輕。在不同PD-L1表達(dá)的亞組中保持一致，不論患者的年齡、ECOG評分、以前是否接受治療、肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)、組織學(xué)類型和化療方案如何，派母單抗組的OS明顯優(yōu)于化療組。派母單抗組與化療組18個月的生存率分別為36.1%（30.1%~42.0%）和20.5%（15.2%~25.8%）。兩組間的PFS沒有差異。與化療組相比，派母單抗組的ORR較高（21.1%對11.0%），中位緩解持續(xù)時間更長。另一項II期臨床研究，評估Pembrolizumab作為一線治療不能耐受鉑類藥物化療的晚期尿路上皮癌患者；共入組370例，總有效率為24%，5%患者達(dá)到CR，三級及以上的副反應(yīng)為16%。（5）納武單抗（Nivolumab）Nivolumab的II期研究，265例既往接受過鉑類藥物治療出現(xiàn)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌患者，