眼外肌纖維化綜合征

關(guān)于眼外肌纖維化綜合征先天性眼外肌纖維化綜合征定義先天性眼外肌纖維化綜合征(congenital

fibrosis

of

extraocular

muscles，CFEOM)，是一種雙眼或單眼全部眼外肌的先天性肌肉筋膜分化異常綜合征，幾乎所有眼外肌肉組織被纖維組織代替，屬眼外肌發(fā)育不全。散發(fā)CFEOM患者和家系在世界各地均有報(bào)道，西方國家多為常染色體顯性遺傳，而中東國家則多為常染色體隱性遺傳，極少見。第2頁,共24頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共24頁，2024年2月25日，星期天先天性眼外肌纖維化的特征為先天性非進(jìn)展性眼外肌麻痹,伴或不伴有上瞼下垂。該綜合征存在部分或全部動(dòng)眼神經(jīng)核與動(dòng)眼神經(jīng)及其支配的眼外肌(包括上直肌、內(nèi)直肌、下斜肌和提上瞼肌)的損害,并可同時(shí)伴有滑車神經(jīng)核與神經(jīng)及其支配的眼外肌(上斜肌)的損害,是一種先天性顱神經(jīng)異常支配性疾病。第4頁,共24頁，2024年2月25日，星期天CFEOM在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中最早是于1840年被報(bào)道，1950年Brown對(duì)此進(jìn)行了詳細(xì)描述,指出先天性、非進(jìn)展性眼肌麻痹并伴有眼球主動(dòng)收縮及被動(dòng)牽拉限制的斜視是由于原發(fā)性眼外肌或其筋膜組織纖維化樣改變引起，并曾被稱為廣泛纖維化綜合征、先天性家族性靜止性眼肌麻痹、家族性肌肉筋膜異常、先天性遺傳性眼外肌麻痹等。第5頁,共24頁，2024年2月25日，星期天可有突發(fā)的或進(jìn)行性的單側(cè)視力模糊或下降，視力下降程度不一，有些僅有輕度視力下降，有些則可降至眼前指數(shù)或光感；患者可訴有中心暗點(diǎn)或多個(gè)暗點(diǎn)；也可出現(xiàn)視物變形、閃光感？第6頁,共24頁，2024年2月25日，星期天活檢動(dòng)眼神經(jīng)上支及其α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元缺失，動(dòng)眼神經(jīng)上支支配的上直肌和提上瞼肌異常，并且在其它眼外肌也發(fā)現(xiàn)了內(nèi)核增加及中央線粒體聚集等病理改變，并有少量散在慢性炎性細(xì)胞浸潤？提示CFEOM眼外肌的改變并不只限于由動(dòng)眼神經(jīng)上支所支配的肌肉，CFEOM是由眼外肌的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)育異常而引起的。第7頁,共24頁，2024年2月25日，星期天正常人內(nèi)直肌，400x可見粗細(xì)均勻的肌纖維.細(xì)胞核位于周邊第8頁,共24頁，2024年2月25日，星期天CFEOM患者內(nèi)直肌，400x肌纖維粗細(xì)不均,間隙增大，肌纖維間充填有大量纖維結(jié)締組織第9頁,共24頁，2024年2月25日，星期天正常人內(nèi)直肌，8000xz帶條紋清晰，線粒體結(jié)構(gòu)正常第10頁,共24頁，2024年2月25日，星期天CFEOM患者內(nèi)直肌，6000x肌纖維輪廓不清，線粒體聚集，不同程度空泡化，嵴斷裂，其中有纖維組織增生。第11頁,共24頁，2024年2月25日，星期天MRI自腦干發(fā)出的動(dòng)眼神經(jīng)較細(xì)小,第IV和第Vl顱神經(jīng)也存在不同程度的異常,提上瞼肌和上直肌明顯發(fā)育不良，提示動(dòng)眼神經(jīng)上支先天缺如；其它眼外肌亦有形態(tài)異常，并伴有異常的內(nèi)部信號(hào)。有些病例可見明顯的椎管狹窄。第12頁,共24頁，2024年2月25日，星期天

右側(cè)動(dòng)眼神經(jīng)變細(xì)第13頁,共24頁，2024年2月25日，星期天

動(dòng)眼神經(jīng)核團(tuán)變小第14頁,共24頁，2024年2月25日，星期天

滑車神經(jīng)變細(xì)/缺如（左/右）第15頁,共24頁，2024年2月25日，星期天左側(cè)為正常對(duì)照，右側(cè)為患者（提上瞼肌及上直肌細(xì)小菲薄，未見明顯分叉，下直肌與球壁緊密相貼）第16頁,共24頁，2024年2月25日，星期天CFEOM患者中存在廣泛的顱神經(jīng)異常支配，導(dǎo)致異常眼球運(yùn)動(dòng)，如頜動(dòng)瞬目現(xiàn)象（1型患者雙眼均不能自主上轉(zhuǎn)或通過前庭眼反射上轉(zhuǎn),但接觸其牙齦或牙齒時(shí)右眼可上轉(zhuǎn)過中線）；或由動(dòng)眼神經(jīng)下支的分支支配外直肌，從而表現(xiàn)為向下注視時(shí)出現(xiàn)外斜視。研究發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)直徑較細(xì)小，而直肌的pulley結(jié)構(gòu)基本正常。以上均提示神經(jīng)病變?yōu)樵l(fā)性，而肌肉病變?yōu)槔^發(fā)。第17頁,共24頁，2024年2月25日，星期天目前提出了四種與CFEOM相關(guān)的遺傳位：FEOM1、FEOM2、FEOM3、FEOM4，根據(jù)遺傳位點(diǎn)結(jié)合臨床表型CFEOM可分為三型：CFEOM1、CFEOM2、CFEOM3。第18頁,共24頁，2024年2月25日，星期天CFEOM1型

是經(jīng)典的、最常見的CFEOM，患者可有以下特征：先天性非進(jìn)展性雙側(cè)眼外肌麻痹及雙側(cè)上瞼下垂,雙眼原垂直眼位為下斜視，上轉(zhuǎn)不能過中線，原水平眼位可為正位、內(nèi)斜視或外斜視,為完全外顯的常染色體顯性遺傳。CFEOM1致病基因K1F21A位于12號(hào)染色體12p11.2-q12區(qū)域的FEOM1位點(diǎn).第19頁,共24頁，2024年2月25日，星期天CFEOM2型在3個(gè)近親婚配的蘇丹阿拉伯家庭被確定，常表現(xiàn)為：先天性非進(jìn)展性雙側(cè)眼外肌麻痹及雙側(cè)上瞼下垂，雙眼原垂直眼位正位、輕度上斜視或下斜視，垂直方向眼球運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重受限，雙眼的原水平眼位多為明顯外斜視，為常染色體隱性遺傳。CFEOM2的致病基因PHOX2A位于11號(hào)染色體11q13.2區(qū)域的FEOM2位點(diǎn)。第20頁,共24頁，2024年2月25日，星期天CFEOM3型

在一個(gè)大的加拿大家系確定，臨床表現(xiàn)多樣，常表現(xiàn)為：先天性非進(jìn)展性雙側(cè)或單側(cè)上瞼下垂，或眼瞼位置正常，上瞼運(yùn)動(dòng)亦可正常；原垂直眼位為一側(cè)或雙側(cè)下斜視、正位或上斜視，垂直方向眼球運(yùn)動(dòng)不同程度受限，部分患者向上注視可過中線，原水平眼位為正位、內(nèi)斜視或外斜視,水平眼球運(yùn)動(dòng)可以正常，或有程度不同的受限，為不完全外顯的常染色體顯性遺傳。遺傳位點(diǎn)位于16號(hào)染色體16q24-q24.3上5.6cM范圍內(nèi)的FEOM3位點(diǎn)及FEOM4位點(diǎn)，存在2和13號(hào)染色體的q的易位t(2;13)(q37.3;q12.11）第21頁,共24頁，2024年2月25日，星期天CFEOM存在表現(xiàn)型和遺傳型的異質(zhì)性(heterogeneity)表現(xiàn)型的異質(zhì)性是同一突變基因引起的表型的性質(zhì)和嚴(yán)重程度不同，是常染色體顯性遺傳性狀的常見特征。遺傳型的異質(zhì)性是指不同突變可引起相同的或相似的表型，因此導(dǎo)致不同類型CFEOM表現(xiàn)型具有交疊區(qū)域，并且在同一CFEOM基因突變家系的患者中可有不同臨床表現(xiàn)。第22頁,共24頁，2024年2月25日，星期天異質(zhì)性的存在為CFEOM的臨床診