大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座

第三十八章大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第1頁第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類一個多元碳內(nèi)酯環(huán)大環(huán)，附著一個或多個脫氧糖所組成基本結(jié)構(gòu)：14-16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第2頁14元環(huán)紅霉素克拉霉素羅紅霉素15元環(huán)阿奇霉素16元環(huán)乙酰螺旋霉素麥迪霉素麥白霉素吉他霉素交沙霉素紅霉素類其它大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第3頁一、紅霉素類體內(nèi)過程由紅色鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出來一個抗生素不耐酸，口服易被胃酸破壞，慣用腸溶片分布廣泛，膽汁中濃度較高?？山?jīng)過PB，可進入乳汁，但不能進入腦脊液肝臟代謝，肝腸循環(huán)顯著大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第4頁作用機制可逆性結(jié)合細(xì)菌50S核糖體亞基，抑制蛋白質(zhì)合成哺乳動物無50S核糖體，故對人無顯著作用主要為抑菌，高濃度可殺菌大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第5頁耐藥性金葡菌易產(chǎn)生耐藥性，且大環(huán)內(nèi)酯類之間存在完全交叉耐藥性耐藥機制：作用位點改變：產(chǎn)生甲基化酶，50S亞基甲基化，使藥品與50S亞基親和力下降產(chǎn)生水解酶：腸桿菌屬產(chǎn)生酯酶水解紅霉素影響細(xì)胞膜通透性或主動外排系統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第6頁抗菌譜窄譜抗生素抗菌譜與青霉素G相同，略廣，但效力弱于青霉素GG+、G-球菌和厭氧球菌對大多數(shù)G-桿菌無效（流感桿菌、百日咳桿菌、變形桿菌等少數(shù)除外）對軍團菌、彎曲桿菌、衣原體、支原體、立克次氏體、一些螺旋體效果好耐

-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類抗生素細(xì)菌大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第7頁臨床應(yīng)用首選治療：軍團病、空腸彎曲桿菌腸炎、白喉帶菌者、支原體肺炎和衣原體感染（沙眼、生殖系統(tǒng)、嬰兒肺炎）替換治療：耐青霉素金葡菌感染青霉素過敏者大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第8頁不良反應(yīng)消化道反應(yīng)：常見，飯后服用血栓性靜脈炎：靜注其乳糖酸鹽易發(fā)生，注意速度和劑量肝損害：琥乙紅霉素和依靠紅霉素，可引發(fā)轉(zhuǎn)氨酶升高及肝腫大。肝功不良者禁用過敏反應(yīng)：少見，藥熱，蕁麻疹其它耳毒性：聽力減退，暫時性耳聾心臟毒性：偶見心律失常腸道菌群失調(diào)及念珠菌感染大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第9頁阿奇霉素廣泛分布，肺、淋巴組織、生殖器中濃度最高抗菌譜同紅霉素G+細(xì)菌（鏈球菌和葡萄球菌）抗菌活性低于紅霉素對G-細(xì)菌抗菌活性增強對肺炎支原體、軍團菌和淋病奈瑟球菌活性增強應(yīng)用同紅霉素，不良反應(yīng)輕于紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第10頁克拉霉素對紅霉素敏感鏈球菌和葡萄球菌，克拉霉素作用更強對淋病奈瑟球菌、流感桿菌僅中等活性對肺炎衣原體、肺炎支原體、軍團菌活性好大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第11頁羅紅霉素抗菌譜與紅霉素相同，口服生物利用度高，對酸穩(wěn)定性好大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第12頁乙酰螺旋霉素抗菌譜與紅霉素相同抗菌活性較弱耐酸，口服易吸收，吸收后脫乙?；尫懦雎菪顾?，組織濃度高，維持時間長用于G+細(xì)菌引發(fā)呼吸道和軟組織感染大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第13頁第二節(jié)林可霉素及克林霉素林可霉素：林肯霉素，潔霉素克林霉素：為林可霉素衍生物，抗菌譜相同，但抗菌作用更強，且口服吸收好，毒性低大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第14頁體內(nèi)過程克林霉素口服吸收好，林可霉素吸收差分布廣泛，骨組織濃度高，其次膽汁正常和炎癥均不易透過BBB大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第15頁作用機制與50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成林可霉素類，紅霉素類，氯霉素類：作用靶位完全相同，不宜同時使用，競爭同一部位，呈拮抗作用細(xì)菌對三種藥品有交叉耐藥性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第16頁抗菌譜抗菌譜與紅霉素相同G+作用強大（鏈球菌、大多數(shù)金葡菌等）對各類厭氧菌和放線菌作用良好對部分G-球菌、人型支原體和沙眼衣原體敏感對G-桿菌、MRSA、肺炎支原體無效與大環(huán)內(nèi)酯類有部分交叉耐藥大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第17頁臨床應(yīng)用金黃色葡萄球菌所致骨髓炎和關(guān)節(jié)感染（首選）用于厭氧菌引發(fā)腹腔、盆腔感染等與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用擴大抗菌譜大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第18頁不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：克林霉素較常見偽膜性腸炎：嚴(yán)重者可致死（難辨梭狀芽胞桿菌大量增殖產(chǎn)生腸毒素所致）。可用萬古霉素或甲硝唑治療變態(tài)反應(yīng)：皮疹、藥熱大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第19頁應(yīng)用注意孕婦及哺乳期慎用潰瘍性結(jié)腸炎、不足腸炎等胃腸疾病者慎用肝腎功效減退時慎用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第20頁第39章氨基糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第21頁第一節(jié)氨基糖苷類共同結(jié)構(gòu)：氨基糖分子與苷元結(jié)合而成糖苷天然鏈霉素，慶大霉素，妥布霉素，卡那霉素，小諾米星,西索米星半合成阿米卡星，奈替米星，異帕米星大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第22頁共性共同優(yōu)點比β-內(nèi)酰胺類抗G-桿菌活性強含有較強抗生素后效應(yīng)（PAE）共同缺點口服不吸收無抗厭氧菌活性有顯著損傷腎臟和第八對腦神經(jīng)不良反應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第23頁強極性，口服難吸收，可作胃腸消毒。肌注吸收快且完全除鏈霉素外，極少與血漿蛋白結(jié)合多分布于細(xì)胞外液，對細(xì)胞內(nèi)感染療效差腎皮質(zhì)、內(nèi)耳外淋巴液中濃度高；腦脊液濃度低幾乎全部原形經(jīng)腎小球濾過，尿中濃度極高體內(nèi)過程大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第24頁干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)生物合成開啟：與30S亞基結(jié)合，抑制始動復(fù)合物形成延伸：造成核蛋白體A位歪曲，造成mRNA編碼錯誤，致異常蛋白質(zhì)合成終止：阻止釋放因子進入A位，使已形成肽鏈不能釋放使細(xì)菌細(xì)胞膜缺損，膜通透性增加，加速細(xì)菌死亡抗菌機制大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第25頁抗菌特點快速殺菌藥，殺菌速率和連續(xù)時間與濃度成正比靜止期殺菌藥，低濃度抑菌，高濃度殺菌。僅對需氧菌有效，對厭氧菌無效PAE長堿性環(huán)境中抗菌活性強大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第26頁易產(chǎn)生耐藥性單向交叉耐藥：慶大霉素、卡那霉素、新霉素>>鏈霉素耐藥機制產(chǎn)生滅活酶（乙?；浮⑾佘栈?、磷酸化酶）。阿米卡星有側(cè)鏈保護，不受影響細(xì)胞壁通透性改變、轉(zhuǎn)運功效異常、靶位改變細(xì)菌核糖體結(jié)構(gòu)改變（鏈霉素特有）耐藥性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第27頁抗菌譜廣譜抗生素對需氧G-桿菌有強大抗菌作用（顯著強于其它類）對G-球菌作用差對鏈球菌作用微弱G+球菌對一些藥品敏感對厭氧菌無效

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第28頁臨床應(yīng)用用于敏感需氧G-桿菌所致全身感染對于敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染，需聯(lián)合其它抗G-桿菌抗菌藥（廣譜青霉素類、第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第29頁對第八對腦神經(jīng)損害-耳毒性前庭功效損害：眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)新霉素＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力減退、耳聾新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素不良反應(yīng)防止和有耳毒性藥品及抗組胺藥品適用！??！大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第30頁2.腎毒性蛋白尿、管型尿、氮質(zhì)血癥、無尿雖可逆，但使藥品排泄減慢，加強耳毒性新霉素＞卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞鏈霉素＞奈替米星3.過敏反應(yīng)皮疹、發(fā)燒、血管神經(jīng)性水腫鏈霉素可引發(fā)過敏性休克不良反應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第31頁4.神經(jīng)－肌肉阻滯靜滴速度過快或劑量過高時多見重癥肌無力患者尤易發(fā)生，可致呼吸停頓機制可能是藥品與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，抑制ACh釋放可采取鈣劑或新斯明反抗新霉素＞卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞鏈霉素不良反應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第32頁鏈霉素鼠疫和兔熱病首選與其它抗結(jié)核藥適用治療結(jié)核病各種氨基糖苷類藥品應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第33頁慶大霉素氨基糖苷類藥品中首選藥嚴(yán)重G-桿菌感染（敗血癥、骨髓炎、肺炎、腦膜炎）與羧芐西林適用治療綠膿桿菌感染，不宜混合滴注與青霉素適用治療腸球菌、草綠色鏈球菌所致心內(nèi)膜炎，不宜混合滴注與羧芐西林、頭孢菌素適用治療原因不明嚴(yán)重感染，不宜混合滴注口服用于胃腸道消毒，腸道感染各種氨基糖苷類藥品應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第34頁妥布霉素

對綠膿桿菌作用是慶大霉素2-4倍，對耐慶大霉素菌有效用于治療綠膿桿菌所致各種感染也用于嚴(yán)重G-桿菌感染，但不作首選各種氨基糖苷類藥品應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第35頁阿米卡星抗菌譜最廣氨基糖苷類，對G-桿菌和金葡菌都有較強活性對腸道G-桿菌和綠膿桿菌產(chǎn)生各種鈍化酶穩(wěn)定，故對耐氨基糖苷類細(xì)菌所致感染仍能有效控制，且PAE長慣用于對慶大霉素、妥布霉素等耐藥G-桿菌感染各種氨基糖苷類藥品應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第36頁第二節(jié)多肽類抗生素多粘菌素類萬古霉素類替考拉寧大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第37頁多粘菌素類口服不吸收，也不經(jīng)黏膜或創(chuàng)面組織吸收，肌注后血藥濃度較低抗菌機制為增加細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，對生長久和靜止期細(xì)菌都有效，且不易產(chǎn)生耐藥性窄譜殺菌藥部分G-桿菌有效，對綠膿桿菌有效大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第38頁多粘菌素類局部治療敏感菌所引發(fā)眼耳皮膚黏膜感染及燒傷時綠膿桿菌感染不良反應(yīng)：毒性較大腎臟毒性：20%以上神經(jīng)系統(tǒng)毒性：神經(jīng)肌肉阻滯變態(tài)反應(yīng)：瘙癢、藥熱、皮疹大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第39頁口服不吸收肌注引發(fā)猛烈疼痛和組織壞死需稀釋后遲緩靜脈滴注給藥萬古霉素和去甲萬古霉素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第40頁抗菌機制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成增加細(xì)菌細(xì)胞膜通透性抑制細(xì)菌RNA合成三重殺菌機制——“人類抗生素最終一道防線”大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第41頁耐藥性幾乎不誘導(dǎo)耐藥性與其它抗生素?zé)o交叉耐藥VRE：耐萬古霉素腸球菌大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第42頁抗菌譜對G+菌高度敏感，殺菌作用強大尤其抗脆弱擬桿菌、難辨梭菌作用非常強與氨基糖苷類適用對腸球菌產(chǎn)生殺菌效果對大多數(shù)G-無效大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第43頁用于耐甲氧西林葡萄球菌所致嚴(yán)重感染肺炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、結(jié)腸炎、軟組織膿腫等難辨梭狀芽孢桿菌所致偽膜性腸炎其它抗生素?zé)o效或耐受G+菌感染臨床應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第44頁不良反應(yīng)毒性較大！?。《拘阅I毒性過敏反應(yīng)只宜短期使用快速注射易引發(fā)“紅人綜合征”大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第45頁替考拉寧殺菌藥，對G-細(xì)菌無效抗菌譜、抗菌活性、臨床應(yīng)用與萬古霉素相同對耐甲氧西林金葡菌作用強于萬古霉素腎毒性低于萬古霉素，幾乎無耳毒性，與萬古霉素有交叉過敏大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第46頁第四十章四環(huán)素與氯霉素類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第47頁共性廣譜抗生素對革蘭氏陽性菌、陰性菌、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體和阿米巴原蟲等都有抑制作用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第48頁第一節(jié)四環(huán)素類鏈球菌培養(yǎng)液中發(fā)覺第一個四環(huán)素類：金霉素共同結(jié)構(gòu)：氫化駢四苯為母核兩性化合物，在堿性環(huán)境抗菌活性低，酸性環(huán)境穩(wěn)定分類：天然四環(huán)素：四環(huán)素、土霉素、金霉素等半合成四環(huán)素：多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第49頁四環(huán)素口服易吸收，但不完全，易與鈣、鎂、鋁、鐵等金屬離子形成絡(luò)合物，二者吸收降低分布與全身各組織和體液，不易透過BBB。能透過PB，乳汁肝腸循環(huán)顯著，部分以原形腎排。膽汁和尿液中濃度高大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第50頁抗菌機制與30S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成增加細(xì)胞膜通透性，使細(xì)胞內(nèi)主要物質(zhì)外漏快速抑菌藥，高濃度時也有殺菌作用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第51頁耐藥性耐藥菌逐步增多耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)，各菌株間傳遞細(xì)菌細(xì)胞膜對藥品攝取降低增強主動流出系統(tǒng)，藥品外排增加天然藥品之間交叉耐藥，天然藥與半合成藥之間則呈不完全交叉耐藥性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第52頁抗菌譜廣譜對大多數(shù)G+和G-菌都有抑制作用

（G+<青霉素和頭孢菌素類，G-<氨基糖苷類）對立克次體作用較強，對衣原體、支原體、螺旋體、放線菌也有抑制作用間接抑制阿米巴原蟲大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第53頁應(yīng)用立克次體感染：如斑疹傷寒、恙蟲病、Q熱支原體屬感染：肺炎衣原體感染：性病性淋巴肉芽腫、鸚鵡熱、非特異性尿道炎、宮頸炎和沙眼（首選）G+、G-桿菌所致呼吸道、尿道與膽道感染：次選藥青霉素過敏患者或耐青霉素金葡萄菌感染大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第54頁不良反應(yīng)局部刺激：口服消化道反應(yīng)，肌注劇痛，靜注靜脈炎二重感染：偽膜性腸炎影響骨骼、牙齒生長：齲齒、抑制骨骼生長長久大量引發(fā)肝毒性、腎毒性過敏反應(yīng)，四環(huán)素類之間交叉過敏大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第55頁多西環(huán)素速效、強效、長期有效小部分腎排，大部分糞排，可用于腎功效低下者前列腺分泌較多，可用于前列腺炎可用于旅行預(yù)防腹瀉作用機制、抗菌譜同四環(huán)素，活性強于四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第56頁第二節(jié)氯霉素結(jié)構(gòu)中含氯而命名已知抗菌譜最廣藥品嚴(yán)重毒性而限制其應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第57頁體內(nèi)過程酸性和中性穩(wěn)定，堿性失效脂溶性高，口服吸收快而完全廣泛分布于全身，腦脊液分布最高肝藥酶抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第58頁抗菌機制與50S核糖體結(jié)合，可逆性抑制蛋白質(zhì)合成抑菌藥，高濃度也有殺菌作用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第59頁耐藥性細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生較慢，逐步上升大腸桿菌、菌痢桿菌、變形桿菌耐藥較常見大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第60頁抗菌譜廣譜，對G+和G-都有效G-作用最強，流感桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌等作用最強G+作用弱于青霉素和四環(huán)素類對立克次氏體、螺旋體、衣原體等都有效大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第61頁應(yīng)用嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，不做首選藥，定時查血象耐藥菌誘發(fā)嚴(yán)重感染：對青霉素等耐藥，且危及生命嚴(yán)重感染傷寒：非首選，首選為氟喹諾酮類或第三代頭孢立克次氏體感染：對四環(huán)素類過敏或耐藥者眼科局部用藥大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第62頁不良反應(yīng)抑制骨髓造血功效可逆性血細(xì)胞降低：停藥可恢復(fù)不可逆再障：少見，死亡率高灰嬰綜合征新生兒和早產(chǎn)兒肝腎功效發(fā)育不全，對氯霉素解毒能力差，造成蓄積中毒。出現(xiàn)腹脹、嘔吐、呼吸抑制、皮膚灰白、紫紺、最終循環(huán)系統(tǒng)衰竭、休克胃腸道反應(yīng)、二重感染、過敏反應(yīng)肝腎功效不良、孕婦、哺乳期婦女禁用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素專業(yè)知識專家講座第63頁甲砜霉素膽汁中濃度高機制、抗菌譜與氯霉素類似引發(fā)可逆性血細(xì)胞降低發(fā)生幾率高于氯霉素未見誘導(dǎo)再障和灰嬰綜合征報道大環(huán)內(nèi)