抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版專家講座

帕金森?。褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)錐體外系功效障礙引發(fā)一個(gè)慢性進(jìn)行性疾病，以肢體不自主抖動(dòng)和姿勢(shì)障礙等為特征。病變部位：黑質(zhì)－紋狀體第五章抗帕金森病藥品

（antiparkinsonismdrugs)抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第1頁抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第2頁發(fā)病機(jī)制：黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)功效障礙，DA合成降低，表現(xiàn)興奮性ACh能神經(jīng)過亢現(xiàn)象。

DopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholineDopamineAcetylcholineAcetylcholine抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第3頁抗帕金森病藥品一、擬多巴胺藥品（dopamineanalogs）二、多巴胺受體激動(dòng)劑（dopaminereceptoragonists）三、多巴胺加強(qiáng)劑（dopamine-potentiatingagents）四、其它藥品（others）抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第4頁一、擬多巴胺藥品（dopamineanalogs）多巴胺前體物質(zhì)，在多巴胺脫羧酶作用下轉(zhuǎn)化為DA。左旋多巴（levodopa）芐絲肼

卡比多巴

外周多巴脫羧酶抑制劑.左旋多巴增效藥

抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第5頁二、多巴胺受體激動(dòng)劑（dopaminereceptoragonists）溴隱亭（bromocriptine）

鹽酸普拉克索（pramipexoledihydrochloride）

與L-dopa適用治療PD療效很好抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第6頁三、多巴胺加強(qiáng)劑（dopamine-potentiatingagents）單胺氧化酶（monoamineoxidase,MAO）

多巴胺β-羥基化酶（dopamine-β-hydroxylase,DBH）

兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltrans-ferase,COMT）

抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第7頁司來吉蘭

不可逆選擇性MAO-B抑制劑

雷沙吉蘭

三、多巴胺加強(qiáng)劑（dopamine-potentiatingagents）抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第8頁三、多巴胺加強(qiáng)劑（dopamine-potentiatingagents）兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

托卡朋

恩他卡朋

抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第9頁四、其它藥品（others）中樞性抗膽堿藥品

苯海索

丙環(huán)定

比哌立登

抗組胺藥:苯海拉明

谷氨酸受體拮抗劑

抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第10頁第六章

鎮(zhèn)痛藥物

(analgesicdrugs)緩解疼痛藥品可分為強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥和弱鎮(zhèn)痛藥。1、強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥：主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用于阿片受體起效，選擇性地消除或緩解痛覺而不影響其它感覺藥品。本節(jié)所講鎮(zhèn)痛藥。2、弱鎮(zhèn)痛藥：作用于外周痛覺感受器，作用于環(huán)氧合酶抑制前列腺素生物合成鎮(zhèn)痛藥，常稱為解熱鎮(zhèn)痛藥?？古两鹕∷幬锖玩?zhèn)痛藥案例版第11頁起源分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）合成鎮(zhèn)痛藥抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第12頁天然鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱龋∕orphine)17-甲基-4,5α-環(huán)氧-7,8-二脫氫

嗎啡喃-3,6α-二醇鹽酸鹽三水合物抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第13頁嗎啡結(jié)構(gòu)特征含有部分氫化菲核五個(gè)環(huán)組成剛性分子整個(gè)分子呈T型B/C順式C/D順式C/E反式五個(gè)手性碳天然存在嗎啡為左旋體EABCD抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第14頁嗎啡起源阿片（鴉片）：罌粟未成熟蒴果漿汁干燥后形成棕黑色膏狀物。阿片含有鎮(zhèn)痛效果，民間將其入藥阿片中最少含有25種生物堿，嗎啡含量最高，且是主要鎮(zhèn)痛成份1806年，德國(guó)化學(xué)家從阿片中分離出嗎啡嗎啡含有良好鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，但同時(shí)也含有很強(qiáng)成癮性及呼吸抑制、血壓降低、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難等副作用抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第15頁嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%阿片成份抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第16頁全合成抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第17頁麻醉性鎮(zhèn)痛藥：

連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖藥品；聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥品。毒品（嗎啡、可卡因、大麻……）抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第18頁嗎啡理化性質(zhì)1、酸堿性2、還原性光照不穩(wěn)定3、脫水及分子重排

加熱不穩(wěn)定4、判別反應(yīng)抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第19頁嗎啡酸堿性可與NaOH及Ca(OH)2溶液成鹽溶解2、堿性1、酸性能與酸生成穩(wěn)定鹽如：鹽酸鹽、硫酸鹽氫溴酸鹽等?？古两鹕∷幬锖玩?zhèn)痛藥案例版第20頁嗎啡還原性

含酚及氮雜環(huán)

－可被氧化變色

－本品應(yīng)避光，密閉保留[O]+偽嗎啡N－氧化嗎啡抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第21頁嗎啡鹽類水溶液穩(wěn)定性與溶液PH有一定關(guān)系：－在酸性條件下穩(wěn)定－中性或堿性條件易被氧化故嗎啡注射液PH應(yīng)在3～5抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第22頁嗎啡脫水及分子重排嗎啡在酸性溶液中加熱，可脫水并進(jìn)行分子重排，生成阿樸嗎啡為多巴胺受體激動(dòng)劑，興奮中樞嘔吐中心，臨床用作催吐藥?？古两鹕∷幬锖玩?zhèn)痛藥案例版第23頁嗎啡判別反應(yīng)1、鐵氰化鉀＋三氯化鐵作用－藍(lán)色2、中性三氯化鐵試液－酚羥基；藍(lán)色3、甲醛硫酸試液－藍(lán)紫色4、鉬酸銨硫酸溶液－變色過程5、稀硫酸＋碘酸鉀溶液＋氨水6、亞硝酸反應(yīng)抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第24頁嗎啡臨床應(yīng)用口服，胃腸道吸收，但肝臟首過效應(yīng)顯著，生物利用度低。

故常皮下和肌肉注射嗎啡臨床應(yīng)用：

－鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第25頁嗎啡作用機(jī)制1、嗎啡左旋體有鎮(zhèn)痛及副作用，但右旋體則完全沒有活性？

－－猜測(cè)：?jiǎn)岱瓤赡芙?jīng)過受體起效。2、驗(yàn)證了受體存在：在腦膜上存在高親和力、可飽和、可與阿片生物堿進(jìn)行立體化學(xué)特異性結(jié)合受體，各種鎮(zhèn)痛藥與受體親和力和鎮(zhèn)痛效力相關(guān)。3、對(duì)阿片受體進(jìn)行研究：阿片受體分為μ、κ、δ和σ四種：

μ受體鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)，成癮性也最強(qiáng)，是副作用產(chǎn)生主要原因；

δ受體成癮性小，鎮(zhèn)痛作用也不顯著；

κ受體鎮(zhèn)痛活性介于前二者之間，抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第26頁鎮(zhèn)痛藥研究方向1、尋找專屬性κ型受體激動(dòng)劑可得到無成癮性鎮(zhèn)痛藥。2、μ受體有兩個(gè)亞型：μ1和μ2，其中μ1為純鎮(zhèn)痛作用受體，尋找專屬μ1受體激動(dòng)劑，可望得到高效非成癮性鎮(zhèn)痛藥。嗎啡作用機(jī)制嗎啡是μ、κ、δ三種受體激動(dòng)劑；

－作用強(qiáng)度：μ>κ>δ抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第27頁嗎啡結(jié)構(gòu)修飾克服嗎啡易上癮、呼吸抑制等副作用嗎啡海洛因可待因海洛因R1＝HR2＝HR3＝CH36-去羥嗎啡氫嗎啡酮：

R1＝HR2＝HR3＝CH3抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第28頁嗎啡酮衍生物名稱、結(jié)構(gòu)與作用特點(diǎn)藥品名稱-R1-R2-R3作用特點(diǎn)氫嗎啡酮-H-H-CH3其鎮(zhèn)痛活性比嗎啡強(qiáng)8~10倍羥嗎啡酮-H-OH-CH3其鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)，但副作用也增大。納洛酮-H-OH-CH2CH=CH2系μ阿片受體拮抗劑，小劑量即能快速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床上用于嗎啡類藥品中毒解救藥。納曲酮-H-OH同上?？古两鹕∷幬锖玩?zhèn)痛藥案例版第29頁溴化甲基納曲酮外周μ阿片受體拮抗劑抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第30頁嗎啡結(jié)構(gòu)改造二氫埃托啡丁丙諾啡

蒂巴因嗎啡抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第31頁嗎啡類衍生物構(gòu)效關(guān)系抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第32頁鎮(zhèn)痛藥

阿片受體

鎮(zhèn)痛內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)－－腦啡肽：在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相同，與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生嗎啡樣作用1974年從哺乳動(dòng)物腦內(nèi)發(fā)覺了二個(gè)腦啡肽亮氨酸

腦啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸

腦啡肽（M-enkephalin）

合成鎮(zhèn)痛藥尋找抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第33頁合成鎮(zhèn)痛藥-1

一、哌啶類（piperidines）嗎啡哌替啶1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯哌替啶為經(jīng)典阿片μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性為嗎啡1/10，但成癮性亦弱，不良反應(yīng)較少。杜冷丁－－相當(dāng)于嗎啡A環(huán)、E環(huán)類似物抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第34頁鹽酸哌替啶體內(nèi)代謝抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第35頁哌替啶結(jié)構(gòu)改造得到藥品芬太尼類衍生物芬太尼阿尼利定苯哌利定匹米諾定抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第36頁枸櫞酸芬太尼（fentanylcitrate）本品為人工合成μ阿片受體激動(dòng)劑，作用強(qiáng)度為嗎啡80倍。本品有成癮性，但較哌替啶輕。抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第37頁合成鎮(zhèn)痛藥-2

二、苯基丙胺類（phenylpropylamines）嗎啡哌替啶抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第38頁1234567?美沙酮4,4-二苯基-6-(二甲胺基)-3-庚酮抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第39頁鹽酸美沙酮臨床應(yīng)用1、為阿片受體激動(dòng)劑

－鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相當(dāng)，強(qiáng)于哌替啶

－左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體2、適合用于各種猛烈疼痛3、顯著鎮(zhèn)咳作用4、成癮性較小

－主要用于海洛因成癮

戒除治療（脫癮療法）5、毒性較大

－有效劑量與中毒劑量靠近，安全度小抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第40頁同類其它開鏈藥品鹽酸右丙氧芬酒石酸右嗎拉胺抗帕金森病藥物和鎮(zhèn)痛藥案例版第41頁半合成鎮(zhèn)痛藥－3

三、苯并嗎喃類（benzomorphanes）噴他佐辛（pentazocine）：為κ阿片受體激動(dòng)劑、μ阿片受體弱拮抗劑，幾乎