糖尿病藥物作用機(jī)制

糖尿病（diabetesmellitus，DM）定義：胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，或外周組織對(duì)胰島素不敏感，引發(fā)以糖代謝紊亂為主(包含脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂)一個(gè)全身性疾病。主要特點(diǎn)：1.連續(xù)高血糖狀態(tài)

2.尿糖陽性

3.糖耐量減低糖尿病藥物作用機(jī)制第1頁糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）

分型：I型糖尿病（胰島素依賴性）：胰島β細(xì)胞破壞造成胰島素絕對(duì)缺乏。多發(fā)于青少年。需注射胰島素以維持生命。II型糖尿病（胰島素非依賴性）：以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足,或胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島素抵抗。多見于成年人。患者大部分過重或肥胖。妊娠糖尿?。褐溉焉锲谑状伟l(fā)覺糖尿病，原來已經(jīng)有糖尿病而現(xiàn)在合并妊娠者不包含在內(nèi)。糖尿病藥物作用機(jī)制第2頁一、糖尿病酮癥酸中毒及昏迷二、糖尿病非酮癥性高滲性昏迷三、糖尿病乳酸性酸中毒四、感染常見有以下幾組：1.皮膚感染2.結(jié)核3.泌尿系感染4.膽囊、膽管炎、膽石癥、牙周炎、牙齦溢膿及鼻竇炎等。慢性并發(fā)癥主要表現(xiàn)：①糖尿病視網(wǎng)膜病變②糖尿病性腎?、厶悄虿∩窠?jīng)病變危害：糖尿病藥物作用機(jī)制第3頁I型糖尿病治療外源補(bǔ)充胰島素

輔助降糖藥物

胰島移植和干細(xì)胞技術(shù)基因療法糖尿病藥物作用機(jī)制第4頁II型糖尿病治療BAD一.妨礙葡萄糖吸收藥品三.促胰島素分泌劑及β細(xì)胞保護(hù)劑五.其它類二.胰島素及其類似物CE四.胰島素增敏劑糖尿病藥物作用機(jī)制第5頁1.胰淀粉樣多肽類似物2.α-葡萄糖苷酶酶抑制劑3.雙胍類一.妨礙葡萄糖吸收藥品糖尿病藥物作用機(jī)制第6頁迷走神經(jīng)迷走神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)胰淀粉樣多肽類似物：醋酸普蘭林肽大腦神經(jīng)元細(xì)胞膜上胰淀素受體下丘腦攝食中樞產(chǎn)生飽食感腦干后部迷走神經(jīng)叢胃延緩胃排空胰腺抑制胰高血糖素分泌降低血糖1.1胰淀粉樣多肽類似物作用糖尿病藥物作用機(jī)制第7頁1.2α-葡萄糖苷酶酶抑制劑Glu小腸血糖α-葡萄糖苷酶酶抑制劑：抑制小腸上段α-葡萄糖苷酶，降低和延緩碳水化合物吸收。慣用藥品：阿卡波糖，米格列醇糖尿病藥物作用機(jī)制第8頁雙胍類：以二甲雙胍為代表，苯乙雙胍等組織細(xì)胞（肌肉等）促進(jìn)對(duì)葡萄糖利用血糖降低肝臟抑制肝糖原異生降低肝糖輸出腸壁細(xì)胞抑制降低葡萄糖攝入

1.3雙胍類糖尿病藥物作用機(jī)制第9頁二.胰島素及其類似物胰島素α亞單位（胞外）結(jié)合本身磷酸化β亞單位（跨膜蛋白）酪氨酸蛋白激酶其它細(xì)胞內(nèi)活性蛋白連續(xù)磷酸化反應(yīng)引發(fā)降低血糖胰島素受體糖尿病藥物作用機(jī)制第10頁三.促胰島素分泌劑及β細(xì)胞保護(hù)劑

3.1促胰島素分泌劑：DPP-IV抑制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑磺酰脲類，氯茴苯酸類，葡萄糖激酶激動(dòng)劑（GKA)，G蛋白偶聯(lián)受體40(GRP40)激動(dòng)劑，G蛋白偶聯(lián)受體119激動(dòng)劑3.2β細(xì)胞保護(hù)劑

糖尿病藥物作用機(jī)制第11頁磺酰脲類:格列本脲，格列齊特等氯茴苯酸類：瑞格列奈，那格列奈等斯里蘭卡肉桂堿受體激活Ca2+通道激活激活Ca2+Ca2+促進(jìn)轉(zhuǎn)錄胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體、毒蕈堿受體、膽囊收縮素受體、腎上腺素受體等與生長抑制素受體相同GLP-1、GIP←二肽基肽酶IV（DDP-IV)降解DPP-IV抑制劑:西他列汀，沙格列汀、阿格列汀等GLP-1受體激動(dòng)劑：他司魯泰，阿必魯泰（均處于三期臨床階段）糖尿病藥物作用機(jī)制第12頁AR-231453G蛋白偶聯(lián)受體119激動(dòng)劑GPR119A型視紫紅質(zhì)孤立G蛋白偶聯(lián)受體激動(dòng)（西他列?。┒幕?4（DPP-IV）抑制劑與其偶聯(lián)G蛋白α亞基和β、γ亞基解離分別介導(dǎo)不一樣信號(hào)通路一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)刺激胰島素基因轉(zhuǎn)錄胰島素分泌促進(jìn)內(nèi)源性激動(dòng)劑GLP-1抑制快速降解DPP-IV特異性絲氨酸蛋白酶抑制特異性結(jié)合藥品名：byttaGLP-1受體激動(dòng)劑分布于空腸、回腸盲腸L細(xì)胞糖尿病藥物作用機(jī)制第13頁3.4葡萄糖激酶激動(dòng)劑（GKA)

肝細(xì)胞胰島β細(xì)胞GK共同分泌促進(jìn)Glu磷酸化胰島素分泌增加血糖降低GKA:生物素，茶多糖等增敏糖尿病藥物作用機(jī)制第14頁GPR119生理學(xué)功效是調(diào)整胰島素分泌、促腸降血糖素GLP-1釋放。全反式維甲酸第一個(gè)被認(rèn)為是GPR119內(nèi)源性配體。AR-231453是第一個(gè)改造后取得能夠口服GPR119小分子激動(dòng)劑。糖尿病藥物作用機(jī)制第15頁3.2β細(xì)胞保護(hù)劑組織NO胰島β細(xì)胞胰島素分泌↓↑損害↓NOS抑制劑：吉馬司定等糖尿病藥物作用機(jī)制第16頁噻唑烷二酮類：羅格列酮，吡格列酮等激活PPARRXR異源二聚體PPRE靶基因活化DNA+對(duì)胰島素增敏靶細(xì)胞核四.胰島素增敏劑：

噻唑烷二酮類糖尿病藥物作用機(jī)制第17頁鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑：達(dá)格列凈SGLT2選擇性、強(qiáng)效地抑制阻斷近曲小管對(duì)葡萄糖重吸收增加葡萄糖在尿液中排出降低血糖鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑五.其它糖尿病藥物作用機(jī)制第18頁ARI(醛糖還原酶抑制劑）血糖升高AR生成↓山梨醇通路激活↓糖尿病慢性并發(fā)癥↓ARI:托瑞司他依帕司他糖尿病藥物作用機(jī)制第19頁匯總藥品\作用胰島素及其類似物外周細(xì)胞增敏促進(jìn)胰島素分泌降低糖類直接入血降胰高血糖素胰島素√

胰淀粉樣多肽類似物√

√√噻唑烷二酮

√

磺酰脲類

√

過氧化物酶增殖體激活受體激動(dòng)劑

√

G蛋白偶聯(lián)受體40(GRP40)激動(dòng)劑

√

G蛋白偶聯(lián)受體119激動(dòng)劑

√

葡萄糖激酶激動(dòng)劑（GKA）

√√

α-葡萄糖苷酶酶抑制劑

√

雙胍類

√

糖尿病藥物作用機(jī)制第20頁匯總（續(xù)表）藥品\作用

外周細(xì)胞增敏以GLP-1為靶點(diǎn)保護(hù)胰島β細(xì)胞緩解并發(fā)癥降低腎重吸收降低糖皮質(zhì)激素NOS抑制劑

√

ARI（依帕司他等）

√

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑

√

蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B（PTP-1B）抑制劑√

胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑

√

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制

√

11β-羥基固醇脫氫酶1抑制劑

√糖尿病藥物作用機(jī)制第21頁[1]朱依諄,殷明主編.藥理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,:383-393.[2]遲毓婧,李晶,管又飛,楊吉春.1型糖尿病治療方法回顧與展望[J],生理科學(xué)進(jìn)展,,41(1):55-58.[3]謝潔瓊,呂秋軍.抗2型糖尿病藥品作用靶點(diǎn)研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè),,32(2):105-108.[4]康雪峰,童志平,唐康,吳雷.2型糖尿病藥品作用靶點(diǎn)研究進(jìn)展[J].當(dāng)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,,17(31):4946-4948.[5]徐斯盛,張暉斌.新型抗糖尿病藥品研究進(jìn)展[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),,42(2):97-106.[6]趙敏,楊麗.新作用靶點(diǎn)抗糖尿病藥品臨床研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,,19(3):199-202.糖尿病藥物作用機(jī)制第22頁[7]趙曉娟,趙永紅,劉秀菊.2型糖尿病治療藥品——SGLT-2抑制劑研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥科學(xué),,1(3):63-65.[8]BrodowsRG，QUY，JohnsD，et