心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制

1Overview心房顫動：我們面正確現(xiàn)實狀況與挑戰(zhàn)心房顫動進展過程及電、分子、組織和解剖學異常心房纖維化在房顫進展過程中作用新治療靶點及展望心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第1頁2PrevalenceofAtrialFibrillationGoetal.JAMA285:2370-2375↑Stroke（4-6x)，↓Cardiacfunction(CO15-30%)，↑Morbidityandmortality（2x）AdultsWithAF(millions)7.02.085.615.425.164.784.343.803.332.942.662.442.266.05.04.03.04.02.01.0019901995202520302035204020452050YearA.AgeB.YearVolume29，Number1，JalifeJ：心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第2頁心房顫動藥品治療：復發(fā)率和總死亡率A.AAD治療N.Freemantle,S.Mitchell,M.Orme,L.Eckert,M.ReynoldsACC

0.10.20.50.10.20.50.10.20.512510100DronedaroneN=33780.165AmiodaroneN=6530.049SotalolN=8730.013DronedaroneN=11310.0002PropafenoneN=1228AmiodaroneN=978SotalolN=1404FlecainideN=305房顫復發(fā)率總死亡率P值0.00010.00010.00010.0001藥品毒副作用B.上游治療ACEIs/ARBs

他汀類s

激素類體力鍛煉

Omega-3脂肪酸ˉ炎癥

ˉ氧化應激

ˉRAAS活性

-內(nèi)皮功效ˉ自主神經(jīng)系統(tǒng)活動

-穩(wěn)定斑塊

ˉ心房重塑

穩(wěn)定左房心內(nèi)膜

ˉ房顫發(fā)生率心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第3頁房顫上游治療療效不理想AnalysisbasedonCoxmodel:log(HR)=treatment+region+ACE/ARB+Statin+StrataHR:1.22CI:(0.98,1.52)Pvalue:0.081PLA:147/323(46%)P-OM3:167/322(52%)撫慰劑Omega-3脂肪酸A.RAAS阻斷劑B.Omega-3脂肪酸心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第4頁房顫類型與進展過程1.陣發(fā)性（Paroxysmal，PAF)：重復發(fā)作，7天內(nèi)自行終止2.連續(xù)性（Persistent）：連續(xù)房顫超出7天，或不足7天復律者3.長時間連續(xù)（Longstanding):聯(lián)續(xù)房顫超出一年4.慢性房顫或永久房顫（Chronic

or

Permanent)進展過程心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第5頁6房顫發(fā)展過程中病理生理學改變基因?qū)W年老器質(zhì)性心臟病(e.g.,HF、LVH)↑心房內(nèi)壓新房擴張Atrialfibrosis↓

conduction,↓ERP↑reentry離子通道及電重塑↑,TGF-β,galectin，ANP,BNPPermanentAtrialremodelingandcellapoptosisPersistent結(jié)構(gòu)重塑AFParoxysmalAF

begetsAF心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第6頁房顫發(fā)展過程中電重塑7Ito1IKurIKrINaICaIKsIK-ACh,

IK-ATPIK1Ito1IKurIKrINaICaIKsIK-ACh,IK1(CA)NormalatriaRemodeledatriaA.細胞膜電流B.電生理指標心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第7頁心房顫動發(fā)生與進展機制8心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第8頁房顫患者及動物肺靜脈結(jié)構(gòu)重塑9A.人肺靜脈標本B.狗心房肌及心室肌標本肺靜脈擴張及心房肌纖維化心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第9頁房顫發(fā)生時間延長增加心房纖維化程度10A.不連續(xù)重復心房快速起搏造成房顫連續(xù)時間延長B.連續(xù)性房顫動物（羊）心房纖維化程度增加心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第10頁心房纖維化在房顫進展中作用11Volume29，Number1，

JalifeJ：B.Galectin(半乳糖凝集素）作用北京大學-密西根聯(lián)合研究所A.TGF-β1水平心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第11頁12晚鈉電流增大引發(fā)急性AF

TriggeredSubstratesforIntra-atrialreentryAtrialFibrillation↑APD,↑ERP↑Inhomogeneousrepolarization↑CaMK-IISpontaneous

Triggeredactivity↑[Ca2+]ICa2+overloadNCX↑[Na]iPhysiological(endogenous)PathologicalLQT3MyocardialI/RHFHypertrophy

↑

ROS↑CO2levelsPharmacologicalDrugs(digitalis)Toxins:ATX-II↑lateINaCircResWuL，etal:AHA心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第12頁13藥品誘發(fā)急性房顫發(fā)生機制ModelsofAFTargetHRAPDERPDroneRan↓LateINa↓CaMK-II↓IKur↓IKAchAch↑M1↑IKAch

↓↓↓+++?(+)?(+)??ISO↑β1↑-↓?(+)+++++++??↑INa

↑LateINa-↑↑?(+)+++++?(+)??Reentry:fibroblastandmyofibroblast心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第13頁A.ControlInducibilityofAFinthewholeheartAR167bpmLeftatrialMAPS1S1S1S2B.Ach0.6μMAR958bpmDurationofAF:318sS1S1S1S2D.Ach(0.6μM)+聯(lián)合使用低劑量抗心律失常藥AR817bpmDurationofAF:2sS1S1S1S2E.Ach(0.6μM)+聯(lián)合使用治療劑量抗心律失常藥S1S1S1S2S1S2C.Ach(0.6μM)+新型抗心律失常藥AR895bpmDurationofAF:4sS1S1S1S2心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第14頁15A.誘發(fā)性和自發(fā)性AF發(fā)生率B.AFWindowC.AFBurden房顫發(fā)生率、房顫誘發(fā)窗口及房顫負荷心房顫動從陣發(fā)到持續(xù)的進展過程及其機制第15頁16急慢性房顫從陣發(fā)到連續(xù)進展過程研究+AcuteAFChronicAFCardiacfibrosisScartissueHypertrophyIschemia/infarctionDHFDM↑Ach↑β1activity↑LateINa

↑CaMK-II↑AT-II,U-II↑Inflammation H2O2,ILTriggers