異奎寧環(huán)衍生物及其制備方法以及含有該化合物的藥物組合物的制作方法

異奎寧環(huán)衍生物及其制備方法以及含有該化合物的藥物組合物的制作方法專利名稱：異奎寧環(huán)衍生物及其制備方法以及含有該化合物的藥物組合物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及具有降血糖作用、用作治療及預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的藥物的新型異奎寧環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，涉及其制備方法，以及含有該異奎寧環(huán)衍生物或其鹽作為有效成分的藥物組合物。背景技術(shù)：在糖尿病的治療中，飲食和運動等生活方式的改善是重要的因素，但為了獲得更好的效果，采用了胰島素或口服抗糖尿病藥。一直以來所使用的口服抗糖尿病藥有雙胍衍生物和磺酰脲類衍生物，最近開發(fā)了糖類吸收抑制劑、胰島素抗性改善劑和胰島素分泌刺激劑等。但是，磺酰脲類藥物會引發(fā)嚴重及延長性的低血糖副作用，雙胍類藥物也會引發(fā)致命的乳酸酸中毒副作用。另外，糖類吸收抑制劑具有較低的降血糖作用，據(jù)報道胰島素抗性改善劑會引發(fā)嚴重的肝炎副作用。如上所述，目前使用的口服抗糖尿病藥有副作用等缺點。因而希望開發(fā)出更安全、有效的治療藥物。本發(fā)明的目的是提供具有降血糖作用、作為治療和預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的藥物的新型異奎寧環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及其制備方法，以及含有該異奎寧環(huán)衍生物或其鹽作為有效成分的藥物組合物。發(fā)明的公開在開發(fā)具有有效降血糖作用、安全性高的口服抗糖尿病藥過程中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通式(I)表示的化合物具有降血糖活性。即是，本發(fā)明是通式(I)表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及含有這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為治療和/或預(yù)防糖尿病的活性成分的組合物式中，A1為亞甲基或羰基；R1為氫原子或甲基；R2為-(CH2)n-A2-Ph(n＝0-3的整數(shù)、A2為單鍵或-O-)；R3為-COOH，-COOR4，-COSR4(R4為低級烷基，無取代的苯基，或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲磺酰胺基或鹵素取代的苯基)，-CONHR5(R5為吡啶基，噻唑基，無取代的苯基，或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲磺酰胺基或鹵素取代的苯基)，-NHR6[R6為-SO2-R7(R7為低級烷基，-CH2COOH，三氟甲基，無取代的苯基，或被低級烷基、低級烷氧基、羥基或鹵素取代的苯基)，-CO-(CH2)m-R8(m＝0或1；R8為羧基，無取代的苯基，或被低級烷基、低級烷氧基、羧基、羥基、鹵素、-NHSO2CF3或-NHCOCOOH取代的苯基)，-P(O)(O-iPr)2，-CH(R9)COOH(R9為氫原子、羥基或-OR10(R10為低級烷基、-CH2OCH3、-CH2O(CH2)2OCH3或-CH2SCH3)，-CH2CH(COOH)2，-SO3H或下式表示的基團式中A3表示氫原子或甲基。本發(fā)明還提供含有通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為具有降低血糖活性的活性成分的口服抗糖尿病藥。實施發(fā)明的最佳形式表1～表11例舉了本發(fā)明的化合物，但本發(fā)明并不限定于這些化合物。表1表2表3表4表5表6表7表8表9表10表11通式(I)的化合物可如下獲得。(A)在通式(I)的化合物中，通式(III)的化合物如下制備。(式中R2、R11同上述。)在如Et3N(三乙胺)、NMM(N-甲基嗎啉)等有機堿存在下，在THF中，使PivCl(新戊酰氯)與通式(XX)的化合物反應(yīng)得到混合酸酐。然后在正丁基鋰或LiCl等存在下，使所得產(chǎn)物與4(S)-或4(R)-芐基-2-噁唑烷酮反應(yīng)，得到通式(XXI)的化合物。然后在THF中，用LHMDS(六甲基二甲硅烷基氨基化鋰)或LDA(二異丙基氨基化鋰)等，經(jīng)溴乙酸叔丁酯的不對稱烷基化將通式(XXI)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(XXII)的化合物。隨后，在THF中，用TFA(三氟乙酸)或HCl等酸進行脫叔丁基保護基，得到通式(II)的化合物。另外，在Et3N或NMM等有機堿存在下，在THF或DME中，使用如DEPC(二乙基磷?；杌?、DPPA(二苯基磷?；B氮化物)、WSCDI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺·HCl)、DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)等偶合劑，通過與異奎寧環(huán)鹽酸鹽反應(yīng)得到通式(XXIII)的化合物。手性助劑(4-(S-)或4-(R)-芐基-2-噁唑烷酮)通過在THF中用氫氧化鋰和過氧化氫除去，得到通式(III)的化合物。另外，用1(S)或1(R)-2，10-樟腦磺內(nèi)酰胺代替4(S)或4(R)-芐基-2-噁唑烷酮也可進行同樣的反應(yīng)，得到通式(III)的化合物。(B)在通式(I)的化合物中，通式(VII)的化合物如下制備。(式中R2同上述。)除去通式(XXII)的化合物的手性助劑得到通式(XXIV)的化合物，然后在如LHMDS、LDA等堿存在下，使通式(XXIV)的化合物與甲基碘反應(yīng)，得到通式(XXV)的化合物。接著進行通式(XXV)化合物的羧酸基團的酯化，并用如鹽酸或TFA等酸除去叔丁基，以及與異奎寧環(huán)鹽酸鹽進行縮合，得到通式(XXVI)的化合物。通過在THF/水中，用氫氧化鋰等將所得的通式(XXVI)的化合物進行水解，得到通式(VII)的化合物。(C)在通式(I)的化合物中，通式(V)的化合物如下制備。(式中R2、R11同上述)用硼烷-二甲基硫醚等將通式(II)化合物中的羧酸基團還原得到通式(XXVII)的化合物，接著在三乙胺、吡啶等堿存在下，在二氯甲烷中用MsCl(甲磺酰氯)或TsCl(對甲苯磺酰氯)將通式(XXVII)的化合物甲磺?；蚣妆交酋；玫交衔?XXVIII)。在三乙胺、碳酸鉀等堿存在下，在二氯甲烷和DMF等中，使所得的化合物(XXVIII)與異奎寧環(huán)鹽酸鹽反應(yīng)，得到通式(XXIX)的化合物。除去化合物(XXIX)中的手性助劑得到通式(V)的化合物。用PPh3/CHBr3或SO2Cl/C6H6將化合物(XXVII)氯化，接著用異奎寧環(huán)胺化也可得到化合物(XXIX)。(D)通式(I)的化合物中，通式(IX)的化合物如下制備。(式中R1、R2、R4、R5、R14同上述。)使用如DEPC、DPPA、WSCDI和DCC等偶合劑，使通式(VIII)的化合物與R4OH、R4SH或R5NH2反應(yīng)，得到通式(IX)的化合物。(E)在通式(I)的化合物中，通式(XII)的化合物如下制備。(式中R1、R2、R6、R7、R8、R12和R13同上述。)使通式(X)的化合物與異奎寧環(huán)偶合，得到通式(XXXVI)的化合物。當(dāng)化合物(XXXVI)的胺的保護基團為Boc基團時，使用酸如三氟乙酸、HCl在二氯甲烷或乙酸乙酯中的溶液除去所述保護基團，得到通式(XI)的化合物。當(dāng)為Cbz基團時，在氫氣氛圍下，使用披鈀碳在甲醇或THF等溶劑中除去保護基團。在三乙胺、吡啶等堿存在下，在二氯甲烷或DMF等溶劑中，使所得的通式(XI)的化合物與磺酰氯或酰氯反應(yīng)；或與酯化合物(R3CO(CH2)nR8)在甲醇或苯等中反應(yīng)；或在三乙胺存在下，在四氯化碳中與磷酸二異丙酯(HP(O)(OiPr)2)反應(yīng)，得到通式(XII)的化合物。(F)通式(I)的化合物中，通式(XIII)的化合物如下制備。(式中R1、R2和A3同上述。)在如三乙胺的堿存在下，在CH2Cl2或THF等溶劑中，使通式(XI)的化合物與二異丙氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮(diisopropylsquarate)反應(yīng)，得到通式(XXX)的化合物，然后在THF或苯等溶劑中用鹽酸溶液進行水解，得到其中A3為氫的通式(XIII)的化合物。在碳酸鉀等堿存在下，在DMF或THF等溶劑中，使通式(XXX)的化合物與甲基碘反應(yīng)，得到通式(XXXI)的化合物，接著進行水解，得到其中A3為甲基的通式(XIII)的化合物。(G)在通式(I)的化合物中，通式(XVI)化合物如下制備。(式中R1、R2和A1同上述。)在甲醇或THF等溶劑中，用硼氫化鈉或硼氫化鋰等還原通式(XIV)的化合物，得到通式(XXXII)的化合物，然后進行Swern氧化等氧化反應(yīng)，得到通式(XV)的化合物。接著用氰化鉀或氰化鈉等將所得的通式(XV)的化合物轉(zhuǎn)化為氰基醇(cyanohydrine)，然后在乙醇中用氫氧化鉀水解得到通式(XVI)的化合物。(H)在通式(I)的化合物中，通式(XVII)的化合物如下制備。(式中A1、R1、R2、R10和X同上述。)在二異丙基乙胺或氫化鈉等堿存在下，在二氯甲烷或THF等溶劑中，使通式(XVI)的化合物與R10-X反應(yīng)，得到通式(XXXIII)的化合物，然后在甲醇或THF等溶劑中，用氫氧化鈉水溶液進行水解，得到通式(XVII)的化合物。(I)在通式(I)的化合物中，通式(XVIII)的化合物如下制備。(式中A1、R1和R2同上述。)采用丙二酸二甲酯，使通式(XV)的化合物進行Knoevenagel縮合，接著將所得的通式(XXXIV)的化合物氫化得到通式(XXXV)的化合物。進一步將通式(XXXV)的化合物水解得到通式(XVIII)的化合物。(J)在通式(I)的化合物中，通式(XIX)的化合物如下制備。(式中A1、R1和R2同上述。)在乙醇、甲醇或二氯甲烷等溶劑中，使通式(XV)的化合物與羥胺-o-磺酸反應(yīng)，得到通式(XIX)的化合物。藥理學(xué)試驗對正常大鼠血糖升高的抑制作用使用6周齡的雄性Splague-Dawley大鼠。禁食18小時后，經(jīng)口服給予大鼠溶解或懸浮于0.5％甲基纖維素中的藥物，同時給予葡萄糖溶液(2g/kg)。在口服給藥前及給藥1小時后斷尾采血。用商品測試盒(GlucoseCIITestWako，Wako，Osaka，Japan)，采用葡萄糖氧化酶方法測定血漿中的葡萄糖濃度。將口服給藥前后的血漿中葡萄糖濃度進行比較，按照下式計算相對于用溶媒治療的組升高的血漿葡萄糖濃度的降低百分數(shù)降低百分數(shù)(％)＝(Δ對照-Δ治療)/(Δ對照)×100Δ對照在溶媒治療組中，口服給藥1小時后觀察到的血漿葡萄糖濃度的增加量Δ治療在藥物治療組中，口服給藥1小時后觀察到的血漿葡萄糖濃度的增加量實施例以下實施例僅僅是對本發(fā)明化合物的制備作出舉例說明，而非對本發(fā)明的范圍作出限定。參考實施例14(R)-芐基-3-N-(2-羧甲基-3-苯基-丙酰基)-2-噁唑烷酮的合成(a)4(R)-芐基-3-N-(3-苯基丙?；?-2-噁唑烷酮的合成在Ar氣氛及0℃下，往氫化肉桂酸(10.2g)和Et3N(10.2mL)的THF(50mL)溶液中加入新戊酰氯(9.04g)，室溫下攪拌30分鐘得到混合酸酐溶液。在另一個燒瓶中，獨立將4(R)-芐基-2-噁唑烷酮(10g)溶解于THF(80mL)中，在Ar氣氛下冷卻至-78℃，往該溶液中加入1.6M正丁基鋰的正己烷溶液(35.3mL)，攪拌30分鐘。往該溶液中加入前面制得的混合酸酐，接著攪拌所得混合液3小時。將所述反應(yīng)混合液倒入飽和氯化銨水溶液(50mL)中，減壓濃縮。剩余物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。得到13.1g無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3022，2944，1785，1602，1374，1203，1113，1047，744，696MS(m/z)309(m+)，133，105，84(BP)，65，471H-NMR(CDCl3)2.75(1H，dd)，3.03(2H，m)，3.20-3.36(3H，m)，4.17(2H，m)，4.66(1H，m)，7.16-7.34(10H，m)(b)4(R)-芐基-3-N-(2-叔丁氧基羰基甲基-3-苯基-丙?；?-2-噁唑烷酮的合成在-78℃下，往二異丙胺(2.72mL)的THF(30mL)溶液中加入1.6M正丁基鋰的正己烷溶液(11.2mL)。攪拌30分鐘后，加入步驟(a)中得到的化合物(5g)，接著加入溴乙酸叔丁酯，在-78℃下再攪拌30分鐘，溫?zé)嶂?20℃下1小時，隨后在0℃下攪拌1小時。接著將所述反應(yīng)混合液倒入飽和氯化銨水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。得到4.01g無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)2968，1782，1695，1356，1290，1149，1053，756，699MS(m/z)423(m+-1)，367，308，178，145，117，91，57(BP)1H-NMR(CDCl3)1.40(9H，s)，2.37(1H，dd)，2.64(1H，dd)，2.73(1H，dd)，2.85(1H，dd)，3.01(1H，dd)，3.31(1H，dd)，3.93(1H，t)，4.08(1H，dd)，4.48-4.53(2H，m)，7.21-7.36(10H，m)(c)4(R)-芐基-3-N-(2-羧甲基-3-苯基丙?；?-2-噁唑烷酮的合成將上述步驟(b)中得到的化合物(2.0g)溶解于CH2Cl2(10mL)中，在0℃下加入三氟乙酸(3.6mL)。室溫下攪拌所得混合液8小時。將所述反應(yīng)混合液倒入冰水(50mL)中，用氯仿(20mL×3)萃取。氯仿層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。得到1.72g無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3016，2914，1776，1701，1389，1206，1110，1005，957，699MS(m/z)367(m+)，190，167，147，117，91(BP)，571H-NMR(CDCl3)2.48(1H，dd)，2.64(1H，dd)，2.74(1H，dd)，2.97(1H，dd)，3.04(1H，dd)，3.24(1H，dd)，3.97(1H，t)，4.10(1H，dd)，4.49-4.55(2H，m)，7.22-7.34(10H，m)參考實施例2N-(2-叔丁氧基羰基甲基-3-苯基-丙酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟腦磺內(nèi)酰胺的合成(a)N-(3-苯基丙?；?-(1S)-(-)-2，10-樟腦磺內(nèi)酰胺的合成在0℃下，往(1S)-(-)-2，10-樟腦磺內(nèi)酰胺(1g)的甲苯(15mL)溶液中加入55％氫化鈉(223mg)。攪拌30分鐘后，加入氫化肉桂酰氯(0.83mL)，室溫下攪拌所得的混合液2小時。將所述反應(yīng)混合液倒入飽和氯化銨水溶液(80mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(使用正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1為洗脫液)純化，得到1.4g無色晶體中的目標化合物。IR(cm-1)2944，1677，1452，1320，1218，1134，1113，1065，531MS(m/z)347(m+)，240，105(BP)，79，55，1H-NMR(CDCl3)0.96(3H，s)，1.09(3H，s)，1.34-1.40(2H，m)，1.85-1.91(3H，m)，2.06(2H，d)，2.99-3.08(4H，m).3.42(1H，m)，3.48(1H，m)，3.86(1H，t)，7.18-7.29(5H，m)(b)N-(2-叔丁氧基羰基甲基-3-苯基丙?；?-(1S)-(-)-2，10-樟腦磺內(nèi)酰胺的合成將上述步驟(a)中得到的化合物(500mg)溶解于THF(5mL)中，在-78℃下，加入1.6M正丁基鋰的正己烷溶液(1.06mL)并攪拌30分鐘。往所述混合液中加入溴乙酸叔丁酯(0.23mL)和碘化四丁銨的HMPA(1mL)溶液，將所述反應(yīng)混合液在-78℃下攪拌3小時。將所得反應(yīng)混合液倒入飽和氯化銨水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化。得到525mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)2962，1725，1677，1326，1284，1152，765，531MS(m/z)461(m+)，405，346，256，216(BP)，162，115，551H-NMR(CDCl3)0.97(3H，s)，1.25(3H，s)，1.32-1.56(2H，m)，1.38(9H，s)，1.88(3H，m)，2.03(1H，dd)，2.15(1H，m)，2.34(1H，dd)，2.55(1H，dd)，2.66(1H，dd)，3.32(1H，dd)，3.46(1H，m)，3.53(1H，m)，3.61(1H，m)，3.92(1H，dd)，7.19-7.30(5H，m)實施例1(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁酸(化合物1)的合成(a)4(R)-芐基-3-N-(2-異奎寧環(huán)羰基甲基-3-苯基-丙?；?-2-噁唑烷酮的合成將上述參考實施例1得到的化合物(500mg)溶解于THF/DMF(3∶1，4mL)中，在0℃下往該溶液中加入異奎寧環(huán)鹽酸鹽(241mg)、DEPC(0.16mL)和三乙胺(0.57mL)。室溫下攪拌所得混合液30分鐘。將所述反應(yīng)混合液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層依次用飽和檸檬酸溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。得到269mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3412，2988，1766，1636，1440，1378，1252，1196，1004，746，508MS(m/z)460(m+-1)，284，256，207，178，153，117，91(BP)，551H-NMR(CDCl3)1.58-1.95(9H，m)，2.34和2.41(總1H，各dd)，2.64-3.07(4H，m)，3.28-3.46(2H，m)，3.66和4.39(總1H，各s)，3.85和3.92(總1H，各t)，4.02-4.28(2H，m)，4.47-4.66(2H，m)，7.18-7.34(10H，m)(b)(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁酸(化合物1)的合成將上述實施例1(a)中得到的化合物(143mg)溶解于THF/H2O(3∶1，4mL)中，冷卻至0℃，往該溶液中加入30％過氧化氫(0.16mL)，攪拌5分鐘。加入LiOH·H2O(26mg)后，室溫下攪拌所得混合液2小時，接著滴加入10％亞硫酸鈉(10mL)。攪拌15分鐘后，真空濃縮溶劑。將所得的剩余物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水和飽洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1)純化。得到80mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)2926，2860，1725，1590，1452，1245，1176，732，699MS(m/z)301(m+)，257，190，153(BP)，117，97，82，571H-NMR(CDCl3)1.54-1.85(9H，m)，2.38(1H，dd)，2.47(1H，m)，2.76(1H，m)，3.01(1H，m)，3.11(1H，m)，3.32(1H，dd)，3.41和4.52(總2H，各s)，7.71-7.33(5H，m)，13.18(1H，br，s)實施例2(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁酸苯酯(化合物15)的合成將上述實施例1得到的化合物(100mg)溶解于CH2Cl2(5mL)中，在0℃下加入苯酚(94mg)、WSCDI(64mg)、二甲氨基吡啶(4mg)。室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液2小時。將所述反應(yīng)混合液倒入飽和檸檬酸溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(使用正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1為洗脫液)純化。得到68mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3412，2932，1758，1632，1434，1374，1191，1086，921，750MS(m/z)284(m+-93，BP)，190，153，124，95，551H-NMR(CDCl3)1.62-1.95(9H，m)，2.40和2.48(總1H，各dd)，2.70-2.78(總1H，各dd)，2.98(1H，m)，3.14(1H，m)，3.32-3.50(3H，m)，3.69和4.50(總1H，各s)，6.95-7.34(10H，m)實施例3(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁酸甲酯(化合物13)的合成將上述實施例1中得到的化合物(145mg)溶解于甲醇(5mL)和濃硫酸(1mL)的混合液中，將所得混合液回流1小時。真空濃縮所述反應(yīng)混合液。將所得產(chǎn)物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(使用正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1為洗脫液)純化。得到149mg無色油狀的目標化合物。IR(cm-1)2926，1728，1626，1434，1371，1164.1098，990，747MS(m/z)315(m+)，284，173，153，117，84(BP)，471H-NMR(CDCl3)1.62-1.94(9H，m)，2.24和2.32(總1H，各dd)，2.58-2.67(總1H，各dd)，2.81(1H，m)，3.02(1H，m)，3.24-3.42(3H，m)，3.65和3.66(總3H，各s)，3.66和4.46(總1H，各m)，7.15-7.30(5H，m)實施例4N-[(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁酰基]-4-氨基吡啶(化合物2)的合成將上述實施例1中得到的化合物(87mg)溶解于CH2Cl2(3mL)中，在0℃下往所得溶液中加入HOBt(53mg)、WSCDI(67mg)和N-甲基嗎啉(0.04mL)。室溫下攪拌所述混合液1小時，往所述混合液中加入N-甲基嗎啉(0.05mL)和4-甲基氨基吡啶(41mg)。室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液8小時。將所述反應(yīng)混合液倒入飽和NaCl溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(使用氯仿∶甲醇＝50∶1為洗脫液)純化。得到10mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3400，2926，1692，1605，1527，1455，1170，966，822，750MS(m/z)377(m+)，284，256，225，190，153，119，91，71，52(BP)1H-NMR(CDCl3)1.58-1.71(8H，m)，1.93(1H，s)，2.35(1H，ddd)，2.71-2.86(2H，m)，3.07(1H，m)，3.23(1H，m)，3.31-3.49(2H，m)，3.76和4.38(總1H，各s)，7.17-7.36(5H，m)，7.49(2H，d)，7.66和7.77(總1H，各d)，8.33(2H，d)實施例5(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-硫代丁酸(鄰甲氧基羰基)苯酯(化合物50)的合成將上述實施例1中得到的化合物(200mg)溶解于CH2Cl2(3mL)中，在0℃下往所得溶液中加入鄰甲氧基羰基-硫代苯酚(167mg)、WSCDI(191mg)、二甲氨基吡啶(16mg)。室溫下攪拌所述混合液3小時，將所述反應(yīng)混合液倒入飽和氯化銨溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化。得到132mg黃色油狀的目標化合物。IR(cm-1)2926，1725，1632，1440，1290，1254，933，747，699ESI-MS(m+H)+m/z2841H-NMR(CDCl3)1.53-1.93(9H，m)，2.32(1H，m)，2.66-2.86(2H，m)，3.15-3.39(3.5H，m)，3.65(1H，m)，3.85(3H，s)，4.47(0.5H，s)，7.15-7.90(9H，m)實施例6(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁酸鄰乙氧基羰基苯酯(化合物48)的合成用上述實施例1中得到的化合物(200mg)和水楊酸乙酯(0.11mL)進行實施例2同樣的反應(yīng)。將得到的產(chǎn)物用硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化。得到250mg無色油狀的目標化合物。IR(cm-1)2926，1722，1626，1443，1293，1254，1134，1080，750MS(m/z)450(m+)，284，190，153，120(BP)，92，651H-NMR(CDCl3)1.35(3H，m)，1.59-1.95(9H，m)，2.43(1H，m)，2.67(1H，m)，2.99(1H，m)，3.28-3.44(3H，m)，3.54(1H，m)，3.69和4.51(總1H，各s)，4.31(2H，m)，7.09(1H，m)，7.21-7.34(6H，m)，7.51(1H，m)，7.96(1H，m)實施例7(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁酸鄰甲氧基羰基苯酯(化合物46)的合成用上述實施例2中得到的化合物(180mg)和水楊酸甲酯(0.08mL)進行實施例1同樣的反應(yīng)。將所得的產(chǎn)物用硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化。得到220mg無色油狀的目標化合物。IR(cm-1)2932，172，1629，1437，1296，1257，1134，1083，747MS(m/z)435(m+)，284，242，192，153(BP)，120，91，551H-NMR(CDCl3)1.62-1.94(9H，m)，2.41(1H，m)，2.76(1H，m)，2.98(1H，m)，3.28-3.44(3H，m)，3.56(1H，m)，3.69和4.50(總1H，各s)，3.83(3H，m)，7.08(1H，m)，7.22-7.34(6H，m)，7.52(1H，t)，7.97(1H，d)實施例8(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁酸對甲氧基苯酯(化合物17)的合成用上述實施例2中得到的化合物(1.0g)和對甲氧基苯酚(1.24g)進行將得到的產(chǎn)物用硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化。得到1.21g無色油狀的目標化合物。IR(cm-1)2932，1746，1626，1440，1299，1248，1137.1029，750MS(m/z)408(m++1)，284(BP)，256，190，145，117，91，551H-NMR(CDCl3)1.60-1.95(9H，m)，2.39和2.46(總1H，各dd)，2.73(1H，m)，2.97(1H，m)，3.12(1H，m)，3.40(3H，m)，3.69和4.49(總1H，各s)，3.77(3H，s)，6.85(4H，m)，7.29(10H，m)實施例9(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁酸對羥基苯酯(化合物18)的合成。用上述實施例2得到的化合物(300mg)和對芐氧基苯酚(598mg)進行實施例1同樣的反應(yīng)。將得到的產(chǎn)物溶解于THF(5mL)，加入5％披鈀碳(100mg)。在氫氣氣氛中攪拌所述反應(yīng)混合液5小時，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化。得到350mg無色油狀的目標化合物。IR(cm-1)3266，2938，1749，1605，1446，1374，1245，1188，1002，774MS(m/z)393(m+)，258，187，149(BP)，125，86，471H-NMR(CDCl3)1.61-1.95(9H，m)，2.40(1H，m)，2.75(1H，m)，2.94(1H，m)，3.17(1H，m)，3.29(3H，m)，3.69和4.46(總1H，各s)，6.73(4H，m)，7.28(10H，m)參考實施例3(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁醛的合成(a)(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁醇的合成將上述實施例3中得到的化合物(1.08g)溶解于乙醚/THF(10∶1，11mL)中，在0℃下往所得溶液中加入硼氫化鋰(75mg)。在0℃下攪拌30分鐘后，將所述反應(yīng)混合液倒入10％HCl(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化。得到778mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3376，2926，2860，1605，1449，1248，1032，741，699MS(m/z)287(m+)，262，153，118，83(BP)，471H-NMR(CDCl3)1.55-1.94(9H，m)，2.26-2.45(3H，m)，2.54(1H，m)，2.75(1H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，s)，3.47和4.50(總1H，各s)，3.54(1H，m)，3.72(1H，m)，7.17-7.30(5H，m)(b)(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁醛的合成在Ar氣氛及-60℃下，將草酰氯(2M，CH2Cl2，1.9mL)溶解于CH2Cl2(3mL)中，往所得溶液中加入DMSO(0.6mL)。攪拌20分鐘后，往所述混合液中加入上述實施例3(a)中得到的化合物(587mg)的CH2Cl2(7mL)溶液。攪拌1.5小時后，加入三乙胺(1.7mL)，攪拌1小時。將所述反應(yīng)混合液倒入水(50mL)中，用乙醚(50mL×3)萃取。乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(乙醚)純化。得到580mg黃色油狀的目標化合物。IR(cm-1)2926，2854，1722，1626，1440，1248，738，699MS(m/z)285(m+)，153，124，86(BP)，581H-NMR(CDCl3)1.58-1.95(9H，m)，2.34(1H，m)，2.61(1H，m)，2.79(1H，m)，3.11(1H，m)，3.24(1H，m)，3.41(1H，m)，3.64和4.46(總1H，各s)，7.17-7.32(5H，m)，9.88(1H，d)實施例10(4S)-4-芐基-2-羧基-6-(異奎寧環(huán)-2-基)-6-氧代-己酸(化合物40)的合成(a)(4S)-4-芐基-2-甲氧基羰基-6-(異奎寧環(huán)-2-基)-6-氧代-己酸的合成將上述實施例2中得到的化合物(100mg)溶解于甲苯/環(huán)己烷(1∶1，4mL)中，往所得溶液中加入丙二酸二乙酯(0.048mL)、苯甲酸(1.5mg)、哌啶(0.002mL)、MS4(50mg)。將所述混合液回流6小時，接著倒入到飽和檸檬酸溶液(50mL)中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化。得到128mg為黃色油狀的目標化合物。IR(cm-1)2926，1740，1629，1440，1248，1011，747MS(m/z)399(m+)，335，268，185，153，124，95(BP)，591H-NMR(CDCl3)1.54-1.94(9H，m)，2.32(1H，m)，2.80-3.59(5H，m)，3.75(6H，m)，4.37-4.53(2H，m)，5.68-5.89(1H，m)，6.99-7.29(5H，m)(b)(4S)-4-芐基-2-甲氧基羰基-6-(異奎寧環(huán)-2-基)-6-氧代-己酸甲酯的合成將上述實施例10(a)中得到的化合物(128mg)與甲醇(5mL)和10％披鈀碳(50mg)的混合液在氫氣氣氛中攪拌12小時，過濾并真空濃縮。得到128mg為無色油狀的目標化合物。IR(cm-1)2932，1734，1629，1437，1248，1002，744MS(m/z)401(m+)，370，227，153(BP)，124，82，541H-NMR(CDCl3)1.62-2.19(12H，m)，2.68(4H，m)，3.37-3.59(3.5H，m)，3.72(6H，m)，4.51(0.5H，m)，7.01-7.29(5H，m)(c)(4S)-4-芐基-2-羧基-6-(異奎寧環(huán)-2-基)-6-氧代-2-己酸(化合物40)的合成0℃下，往上述實施例10(b)中得到的化合物(128mg)的甲醇/THF(2∶1，3mL)溶液中加入10％氫氧化鈉水溶液(1mL)。室溫下攪拌所述混合液3小時。用飽和檸檬酸溶液處理調(diào)節(jié)pH值為7。反應(yīng)混合液用氯仿(50mL×3)萃取。氯仿層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。得到96mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3406，2932，1707，1563，1455，1212，744ESI-MS(m+H)+m/z3741H-NMR(CDCl3)1.55-1.98(10H，m)，2.04-2.38(2H，m)，2.48-2.61(3H，m)，2.78(1H，m)，3.08和3.33(總1H，各d)，3.39(2H，m)，3.56和4.50(總1H，各s)，7.12-7.33(5H，m)實施例11N-(3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮-4-基)-(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(化合物51)的合成(a)N-(3-異丙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮-4-基)-(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺的合成往(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(600mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙胺(0.37mL)和二異丙氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮(diisopropylsquarate)(437mg)。將所述反應(yīng)混合液回流6小時，隨后倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)純化。得到903mg無色油狀的目標化合物。IR(cm-1)2908，1803，1710，1557，1377，1239，1086，765MS(m/z)410(m+)，319，283，256，213，181，138(BP)，95，671H-NMR(CDCl3)1.40(6H，d)，1.54-2.02(9H，m)，2.43和2.53(總2H，各m)，2.95-3.25(3H，m)，3.46和4.53(總1H，各s)，3.47(1H，m)，4.24和4.71(總1H，各m)，5.34(1H，m)，7.16-7.31(5H，m)，7.42和7.52(總1H，各m)(b)N-(3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮-4-基)-(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(化合物51)的合成將按照實施例11(a)的方法得到的化合物(450mg)在THF(20mL)和10％鹽酸(5mL)中的混合液回流1.2小時。用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)所述反應(yīng)混合液的pH值至10，用乙酸乙酯洗滌。堿層用10％鹽酸溶液處理，調(diào)節(jié)pH值至7，用氯仿(50mL×3)萃取。氯仿層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化。得到342mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3244，2926，1800，1584，1422，1245，744ESI-MS(m+H)+m/z3691H-NMR(CDCl3)1.67-2.02(9H，m)，2.53(1H，d)，2.61(1H，d)，2.96-3.47(4H，m)，3.54和4.44(總1H，各s)，4.68(1H，m)，7.19-7.32(5H，m)，8.24(1H，m)實施例12N-(3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮-4-基)-N-甲基-(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(化合物52)的合成(a)N-(異丙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮-4-基)-N-甲基-(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺的合成往上述實施例11(a)中得到的化合物(550mg)的DMF(5mL)混合液中加入甲基碘(0.1mL)和碳酸鉀(168mg)。在室溫下攪拌所得混合液12小時。將所述反應(yīng)混合液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。得到430mg黃色油狀的目標化合物。IR(cm-1)2926，1794，1698，1590，1449，1386，1095，747MS(m/z)424(m+)，333，291，256，230，195(BP)，95，551H-NMR(CDCl3)1.36-1.48(6H，m)，1.59-1.99(9H，m)，2.50-3.05(4H，m)，3.05和3.24(總3H，各d)，3.43(2H，m)，3.66和4.46(總1H，各m)，4.63(1H，m)，5.40(1H，m)，7.16-7.32(5H，m)(b)N-(3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮-4-基)-N-甲基-(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(化合物52)的合成將上述實施例12(a)中得到的化合物(430mg)與THF(5mL)和10％鹽酸溶液(5mL)的混合液回流3小時。將所述反應(yīng)混合液倒入水(50mL)中，用氯仿(50mL×3)萃取，氯仿層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化。得到386mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3406，2926，1797，1578，1452，1245，699ESI-MS(m+H)+m/z3831H-NMR(CDCl3)1.64-1.96(9H，m)，2.63(1H，m)，2.83-3.08(3H，m)，3.22(3H，d)，3.40(2H，m)，3.67和4.45(總1H，各s)，4.68(1H，m)，5.98(1H，s)，7.19-7.32(5H，m)實施例134-(異奎寧環(huán)-2-基)4-氧代-(2S)-芐基-丁醛肟-o-磺酸(化合物53)的合成室溫下，將羥胺-o-磺酸(333mg)加入得自上述參考實施例2得到的化合物(700mg)的乙醇(10mL)溶液中，攪拌3小時。真空濃縮溶劑。得到275mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3418，3100，1665，1440，1398，1206，1047，624ESI-MS(m+H)+m/z3811H-NMR(DMSO)1.66-1.98(9H，m)，2.32-2.62(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.33-3.59(2H，m)，3.80和4.40(總1H，各m)，6.98和7.56(總1H，各m)，7.30-7.42(5H，m)，9.40(1H，s)實施例14(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]-N-三氟甲磺酰基-苯乙胺(化合物16)的合成將(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(300mg)溶解于二氯甲烷(5mL)，隨后在-78℃下加入三乙胺(0.23mL)，三氟甲磺酸酐(0.28mL)。攪拌2小時后，加入甲醇(1mL)和10％氫氧化鈉溶液(0.3mL)，攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化。得到115mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3052，2938，1602，1461，1374，1230，1071，750MS(m/z)404(m+)，313，255，138(BP)，91，551H-NMR(CDCl3)1.58-1.90(9H，m)，2.30(1H，d)，2.41(1H，d)，2.94-3.21(3H，m)，3.41和4.54(總1H，各s)，3.46(1H，m)，3.944.01(1H，m)，7.13-7.33(5H，m)，7.56和7.71(總1H，各d)實施例15N-[(2S)-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁?；鵠-(3，5-二氟-4-羥基)苯胺(化合物38)的合成在-15℃下，將草酰氯(2MCH2Cl2)(0.38mL)溶解在二氯甲烷(2mL)/DMF(0.07mL)中，攪拌30分鐘。將所述混合液真空濃縮，在0℃下加入二氯甲烷(2mL)。往所得混合液中緩慢加入得自上述實施例1的化合物(200mg)的CH2Cl2(2mL)溶液，將所得混合液攪拌30分鐘。在一獨立燒瓶中，將3，5-二氟-4-羥基苯胺鹽酸鹽(241mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，在0℃下加入三乙胺(0.42mL)。攪拌15分鐘后，在0℃下用5分鐘將上述反應(yīng)混合液加入該溶液中。隨后攪拌所述混合液30分鐘。將所述反應(yīng)混合液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝5∶1)純化。得到100mg黃色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3280，2932，1611，1437，1350，1236，1017，699MS(m/z)428(m+)，284，190.145，111，84，57(BP)1H-NMR(CDCl3)1.55-1.93(9H，m)，2.36(1H，m)，2.77(2H，m)，3.10-3.42(4H，m)，3.68和4.44(總1H，各s)，6.26(1H，s)，7.00(2H，m)，7.16-7.27(5H，m)，8.80和8.95(總1H，各s)實施例16N-二異丙氧基磷?；?(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]-苯乙胺(化合物31)的合成往(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]-苯胺(300mg)的四氯化碳(3.5mL)溶液中加入三乙胺(0.31mL)，在0℃下加入磷酸二異丙酯(0.13mL)。攪拌12小時后，將所述反應(yīng)混合液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化。得到360mg無色油狀的目標化合物。IR(cm-1)3208，2920，1626，1422，1383，1245，1101，744MS(m/z)436(m+)，345，261，138(BP)，91，471H-NMR(CDCl3)1.23-1.39(12H，m)，1.63-2.00(9H，m)，2.28(1H，d)，2.38(1H，d)，2.94-3.22(3H，m)，3.43(1H，m)，3.54和4.55(總1H，各s)，3.77(1H，m)，4.06和4.78(總1H，各m)，7.18-7.29(5H，m)實施例17N-羧甲基磺?；?(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]-苯乙胺(化合物20)的合成(a)N-乙氧基羰基甲基磺?；?(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]-苯乙胺的合成將(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]苯乙胺(300mg)與三乙胺(0.92mL)的二氯甲烷(2mL)溶液的混合液冷卻至0℃，往所述混合液中緩慢加入氯磺?；宜嵋阴?494mL)。攪拌4小時后，將所述反應(yīng)混合液倒入飽和氯化銨溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化。得到519mg無色油狀的目標化合物。MS(m/z)423(m+)，377，331，255，138(BP)，91，55(b)N-羧甲基磺?；?(1S)-[2-(異奎寧環(huán)-2-基)-2-氧代-乙基]-苯乙胺(化合物20)的合成在室溫下將上述實施例17(a)中得到的化合物(494mg)與飽和碳酸鈉(3mL)的乙醇(5mL)溶液的混合液攪拌12小時。將所述混合液倒入飽和檸檬酸(50mL)，用氯仿(50mL×3)萃取。氯仿層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。得到121mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3400，3298，1692，1482，1332，1221，1074，618MS(m/z)335(m+-59)，313，255，138(BP)，91，551H-NMR(CD3OD)1.67-1.93(9H，m)，2.36-2.61(2H，m)，2.91(2H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.46-3.62(2H，m)，3.64和4.37(總1H，各s)，3.65-3.84(1H，m)，4.06-4.16(1H，m)，7.23-7.32(5H，m)實施例18N-[(2S)-2-芐基-4-(異奎寧環(huán)-2-基)-4-氧代-丁酰基]-2-氨基噻唑(化合物3)的合成往上述實施例1中得到的化合物(80mg)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入HOBt·H2O(49mg)、WSCDI(61mg)、N-甲基嗎啉(0.03mL)。在0℃下攪拌1小時，然后往所述混合液中加入N-甲基嗎啉(0.04mL)、2-氨基噻唑(40mg)。攪拌2小時后，將所述反應(yīng)混合液倒入飽和NaCl(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(以乙酸乙酯為洗脫液)純化。得到102mg無色晶體狀的目標化合物。IR(cm-1)3424，2926，1683，1608，1548，1452，1170，915，867，699MS(m/z)383(m+-1)，285(BP)，256，231，190，153，127，95，671H-NMR(CDCl3)0.87-1.91(9H，m)，2.41-2.87(3H，m)，3.11-3.27(2H，m)，3.38(2H，m)，3.67和4.48(總1H，各s)，6.91(1H，d)，7.14-7.34(5H，m)，7.46(1H，d)，11.7(1H，s)實施例19(4S)-4-芐基-2-羥基-5-(異奎寧環(huán)-2-基)-5-氧代-戊酸(化合物41)的合成在0℃下往上述參考實施例2中得到的化合物(730mg)的二氯甲烷(8.4mL)溶液中加入亞硫酸氫鈉(1.76g)的水溶液(6mL)。攪拌1小時后，往所述混合液中加入氰化鈉(691mg)，將所得混合液在室溫下攪拌14小時。將所述混合液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物溶解于乙醇(10mL)和10％氫氧化鉀(5mL)中，將所得混合液回流4小時。真空濃縮后，將所得剩余物用10％HCl調(diào)節(jié)pH值至2。所述混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將所得產(chǎn)物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝8∶1)純化。得到311mg無色晶體狀的目標化合物。MS(m/z)311(m+)，286，256，242，153，117，91(BP)1H-NMR(CDCl3)1.39-1.82(11H，m)，2.23-3.70(8.5H，m)，4.03-4.38(1H，m)，4.42-4.50(0.5H，m)，7.14-7.31(6H，m)實施例20(4S)-4-芐基-2-甲氧基甲氧基-5-(異奎寧環(huán)-2-基)-5-氧代-戊酸(化合物43)的合成在0℃下往上述實施例19中得到的化合物(150mg)的二氯甲烷(8.4mL)溶液中加入二異丙胺(0.24mL)和甲氧基甲基氯(