藥理三十六章抗菌藥物概論

藥理三十六章抗菌藥物概論一、概述化學(xué)治療（chemotherapy）:細菌、病毒、寄生蟲、腫瘤細胞第2頁,共45頁，2024年2月25日，星期天1.抗菌藥（antibacterialdrugs） 對病原菌有抑制和殺滅作用的藥物，抗生素和人工合成藥物（磺胺類和喹諾酮類等）

抗生素（antibiotics）由各種微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生，能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì)。天然、人工半合成二、抗菌藥物的常用術(shù)語

第3頁,共45頁，2024年2月25日，星期天2.抗菌譜（antibacterialspectrum）藥物抑制或殺滅病原菌的范圍，是臨床選藥的基礎(chǔ)。

廣譜抗菌藥：對多種病原微生物有效的抗菌藥。

窄譜抗菌藥：僅對一種細菌或局限于某屬細菌有抗菌作用的藥物，如異煙肼。第4頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3.抗菌活性：藥物抑制或殺滅病原微生物的能力抑菌藥（bacteriostaticdrugs）僅具有抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。殺菌藥（bactericidaldrugs）既具有抑制病原微生物生長繁殖，又有殺滅作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等。第5頁,共45頁，2024年2月25日，星期天最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）指在體外培養(yǎng)細菌18～24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。測定抗菌藥物抗菌活性大小的一個指標。

最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標。

第6頁,共45頁，2024年2月25日，星期天4.化療指數(shù)（chemotherapeuticindex，CI）

化療藥物導(dǎo)致動物半數(shù)致死量（LD50）與治療感染動物半數(shù)有效量（ED50）的比值（LD50/ED50）或LD5/ED95。評價化療藥物有效性與安全性的指標?；熤笖?shù)越大，表明該藥物的毒性越小，臨床應(yīng)用價值越高。

例外：青霉素類第7頁,共45頁，2024年2月25日，星期天5.抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）細菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。給藥方案設(shè)計及合理用藥。如氨基苷：1次/天、多次/天效果一樣第8頁,共45頁，2024年2月25日，星期天6.首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect，F(xiàn)EE）

抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再度或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間(數(shù)小時)以后，才會再起作用。如氨基苷類第9頁,共45頁，2024年2月25日，星期天三、抗菌藥物的作用機制

細菌結(jié)構(gòu)圖第10頁,共45頁，2024年2月25日，星期天1.抑制細菌細胞壁的合成2.改變胞漿膜的通透性3.抑制蛋白質(zhì)的合成4.影響核酸和葉酸代謝第11頁,共45頁，2024年2月25日，星期天1.抑制細菌細胞壁的合成

細胞壁缺損，菌體內(nèi)的高滲透壓使外界水分不斷滲入，使細胞體膨脹，自溶酶激活，細菌破裂溶解死亡第12頁,共45頁，2024年2月25日，星期天細菌細胞壁的結(jié)構(gòu)革蘭氏陽性菌細胞壁：由肽聚糖和磷壁酸組成

壁磷壁酸

肽聚糖脂磷壁酸

陽性菌特有第13頁,共45頁，2024年2月25日，星期天革蘭氏陰性菌細胞壁外膜(外壁層）：

位于肽聚糖層的外部。脂多糖外膜蛋白磷脂內(nèi)壁層（周質(zhì)間隙）：緊貼胞膜,僅由1—2層肽聚糖分子構(gòu)成。微孔蛋白微孔蛋白脂蛋白磷脂微孔蛋白第14頁,共45頁，2024年2月25日，星期天細胞壁的化學(xué)組成

革蘭氏陽性細菌與革蘭氏陰性細菌細胞壁成分比較革蘭氏陽性革蘭氏陰性厚度厚15-80nm薄10-15nm肽聚糖多40%-95%少10%-20%脂類少1%-4%多11%-22%磷壁酸有無外膜無有脂蛋白無有脂多糖無有第15頁,共45頁，2024年2月25日，星期天N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直鏈十肽粘肽

胞壁酸五肽脂載體雙糖肽亞單位環(huán)絲氨酸磷霉素→萬古霉素↓桿菌肽↓-內(nèi)酰胺類↓胞漿內(nèi)胞漿膜細胞膜外第16頁,共45頁，2024年2月25日，星期天2.影響胞漿膜通透性使胞漿膜通透性增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)蛋白質(zhì)、核苷酸、糖和鹽類等外漏，使細菌死亡。如兩性霉素B第17頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3.抑制細菌蛋白質(zhì)合成作用于病原菌的核蛋白體，影響蛋白合成。多環(huán)節(jié)作用，影響合成全過程。如氨基苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類等第18頁,共45頁，2024年2月25日，星期天氨基苷類四環(huán)素類氯霉素類林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類氨基苷類氨基苷類第19頁,共45頁，2024年2月25日，星期天4.抑制核酸合成喹諾酮類抑制DNA回旋酶→復(fù)制受阻→DNA合成↓利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻→mRNA↓第20頁,共45頁，2024年2月25日，星期天5.影響葉酸代謝

谷氨酸食物+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸+對氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

核酸合成↑磺胺砜類對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶第21頁,共45頁，2024年2月25日，星期天三、細菌耐藥性1.細菌耐藥性概念及產(chǎn)生原因2.耐藥性的種類3.耐藥的機制4.耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式5.預(yù)防細菌耐藥性的措施第22頁,共45頁，2024年2月25日，星期天1.細菌耐藥性及產(chǎn)生原因概念：常規(guī)治療劑量下，細菌與藥物多次接觸后，對藥物敏感性下降或消失，使藥物療效降低或無效。產(chǎn)生原因：

*天然抗生素是細菌產(chǎn)生的次級代謝物，微生物也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。超級細菌第23頁,共45頁，2024年2月25日，星期天超級細菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐萬古霉素腸球菌（VRE）產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌肺炎克雷伯菌第24頁,共45頁，2024年2月25日，星期天2.耐藥性的種類

*固有耐藥（intrinsicresistance）。又稱天然耐藥性，是由細菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變。如鏈球菌對氨基苷類抗生素。

*獲得性耐藥（acquiredresistance）。細菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金葡球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶。第25頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3.耐藥的機制

⑴產(chǎn)生滅活酶⑵抗菌藥物作用靶位改變⑶改變細菌外膜通透性⑷影響主動流出系統(tǒng)第26頁,共45頁，2024年2月25日，星期天(1)產(chǎn)生滅活酶:

①水解酶：如β-內(nèi)酰胺酶

②合成酶（鈍化酶）：乙?；福让顾兀⒑塑栈?、磷酸化酶

第27頁,共45頁，2024年2月25日，星期天(2)抗菌藥物作用靶位改變

①改變靶蛋白結(jié)構(gòu)，如PBP2a②靶蛋白數(shù)量的增加，③產(chǎn)生新的靶蛋白如Qnr第28頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

改變細菌外膜通透性或細胞壁增厚：

a、細菌孔道蛋白質(zhì)組成、數(shù)目、功能改變b、產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)堵塞孔道影響主動外排系統(tǒng)

（3）藥物聚積減少第29頁,共45頁，2024年2月25日，星期天主動流出系統(tǒng)

第30頁,共45頁，2024年2月25日，星期天（4）其他

改變代謝途徑；

如細菌對磺胺藥的耐藥。牽制機制；

β-內(nèi)酰胺酶與青霉素、頭孢類結(jié)合，

使其留在包漿外間隙，不能進入靶點。形成細菌生物被膜。

第31頁,共45頁，2024年2月25日，星期天4.耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式垂直轉(zhuǎn)移：天然耐藥細菌，存在細菌細

胞質(zhì)里，通過繁殖傳到下一代。水平轉(zhuǎn)移：醫(yī)院感染的主要方式?？刹煌瑢?/p>

之間傳播。第32頁,共45頁，2024年2月25日，星期天4.耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式突變、接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、易位突變（mutation）：對抗生素敏感的細菌編碼某個蛋白的基因發(fā)生改變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合能力降低。如上述作用靶位改變、滅活酶表達及轉(zhuǎn)運蛋白等改變。

第33頁,共45頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)化（transformation）：

受體菌通過直接攝入來自外源的細菌DNA片段或質(zhì)粒獲得相應(yīng)遺傳信息的方式。耐藥菌溶解－－釋出DNA－－進入敏感菌－－耐藥DNA與該菌的DNA重組－－耐藥性傳播。

第34頁,共45頁，2024年2月25日，星期天接合（conjugation）：指在細菌間通過性菌毛或結(jié)合橋進行基因傳遞的方式。

幽門螺旋桿菌第35頁,共45頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）：

由噬菌體完成，通過噬菌體將一個細菌的基因?qū)肓硪患毦怪@得相應(yīng)遺傳信息的方式。

由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥。藥物耐受基因?qū)⒋颂攸c傳遞給后代。MRSA中PBP2a基因的獲得。

第36頁,共45頁，2024年2月25日，星期天易位(translacation)或移位（transposition）

通過細菌內(nèi)遺傳元素之間的耐藥基因轉(zhuǎn)移，在質(zhì)粒－質(zhì)粒間或質(zhì)粒－染色體間傳播的耐藥性。由轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)，轉(zhuǎn)座子是基因組中一段可移動的DNA序列，可以通過切割、重新整合等一系列過程從基因組的一個位置“跳躍”到另一個位置。

第37頁,共45頁，2024年2月25日，星期天5.預(yù)防細菌耐藥性的措施

①應(yīng)用抗菌藥要有嚴格指征。②足量用藥、療程要適當(dāng)。③治療慢性病要聯(lián)合用藥。④不要局部用藥。⑤研制新藥。第38頁,共45頁，2024年2月25日，星期天四、抗菌藥物合理應(yīng)用抗菌藥物運用是否合理：有無指征應(yīng)用抗菌藥選用的品種及給藥方案是否正確合理第39頁,共45頁，2024年2月25日，星期天（一）抗菌藥物治療性應(yīng)用原則1.診斷為細菌性感染者，方有指征應(yīng)用。2.根據(jù)病原種類、藥敏結(jié)果、抗菌藥物特點和患者情況，綜合考慮應(yīng)用。（二）抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的基本原則內(nèi)科及兒科2.外科手術(shù)預(yù)防給藥第40頁,共45頁，2024年2月25日，星期天（二）抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中應(yīng)用的基本原則

肝腎功能損害者老年人新生兒和小兒第41頁,共45頁，2024年2月25日，星期天四、抗菌藥物合理應(yīng)用1.合理應(yīng)用原則：①盡早確定病原菌②按適應(yīng)證選藥③適當(dāng)?shù)膭┝颗c療