藥理學胰島素及口服降血糖藥

藥理學胰島素及口服降血糖藥糖尿病

發(fā)病率在全球范圍內呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一；病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關；分類---Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

胰島素依賴型糖尿病，多見于青少年---Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)胰島素非依賴型糖尿病，多見于中年---其他型糖尿病，如營養(yǎng)不良性和繼發(fā)性糖尿病第2頁,共28頁，2024年2月25日，星期天糖尿病治療方法及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)

普通胰島素結構改造(豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術利用大腸桿菌合成胰島素胰島素基因工程細胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能（異種胰島細胞、β細胞系、非胰島細胞等）第3頁,共28頁，2024年2月25日，星期天Ⅱ型糖尿病控制飲食口服降糖藥

磺酰脲類雙胍類

α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時血糖調節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素治療第4頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)胰島素第5頁,共28頁，2024年2月25日，星期天胰島素的結構分子量為56kD的酸性蛋白質由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。第6頁,共28頁，2024年2月25日，星期天一.體內過程

口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥代謝快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持數(shù)小時主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑。用堿性蛋白質與之結合，提高等電點（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射第7頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共28頁，2024年2月25日，星期天二.藥理作用第9頁,共28頁，2024年2月25日，星期天胰島素對物質代謝過程具有廣泛的影響１.糖代謝：增加葡萄糖轉運，加速氧化和酵解，促進糖原合成貯存，抑制糖原分解和異生。２.脂肪代謝：合成增加，分解減少，脂肪酸轉運增加，F(xiàn)FA、酮體生成減少。３.蛋白質代謝：合成增加，分解減少，核酸、蛋白質合成增加。４.鉀離子轉運：激活鈉、鉀-ATP酶，K+內流增加，胞內K+濃度增加。第10頁,共28頁，2024年2月25日，星期天三.作用機制

胰島素受體為一大分子蛋白復合物兩個13kD的α-亞單位兩個90kD

的β-亞單位

α-亞單位在胞外，含胰島素結合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內部分含酪氨酸蛋白激酶，具有接受與傳遞信息的功能。第11頁,共28頁，2024年2月25日，星期天作用機制假說１.胰島素與其受體的α-亞單位結合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導致活性蛋白的磷酸化，進而產(chǎn)生生物效應２.活化的胰島素受體激酶還可通過Ｇ蛋白激活特定的磷脂酶Ｃ，通過第二信使如磷脂肌醇系統(tǒng)產(chǎn)生生物效應。３.胰島素還可使葡萄糖轉運蛋白從胞內分布到胞膜，促進葡萄糖轉運蛋白的合成及轉運活性，從而加速葡萄糖的轉運和利用。第12頁,共28頁，2024年2月25日，星期天四.臨床應用1.重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）2.非胰島素依賴型糖尿病(Ⅱ型)，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者3.糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）4.合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術的各型糖尿病第13頁,共28頁，2024年2月25日，星期天其它含胰島素的制劑

極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內缺K+提供能量，減少缺血心肌中的FFA，防治心率失常能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰胰島素休克–精神病第14頁,共28頁，2024年2月25日，星期天五.不良反應1.低血糖反應：血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷2.過敏反應：異體蛋白進入人體所致3.胰島素耐受性（急性、慢性）4.局部反應：脂肪萎縮第15頁,共28頁，2024年2月25日，星期天胰島素耐受性–胰島素抵抗

(insulinresistance,INR)

定義：病人血中胰島素含量正常或高于正常，但其生物效應明顯降低第16頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

分類急性型：血中拮抗物質增多，pH值降低，胰島素與受體結合率下降誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術、情緒激動等應激狀態(tài)措施：處理誘因，調整水、電解質平衡，加大胰島素用量慢性型：每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥抗胰島素受體抗體，抗胰島素物質增多

受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)失常（受體后異常）第17頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)口服降血糖藥第18頁,共28頁，2024年2月25日，星期天一、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列齊特(gliclazipe)

格列美脲(glimepride)

格列喹酮(gliquidone)

第19頁,共28頁，2024年2月25日，星期天(一)體內過程

口服易吸收血漿蛋白結合率很高

t1/2:氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲

最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出第20頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共28頁，2024年2月25日，星期天(二)藥理作用機制

１.降血糖

內源性胰島素釋放增加（胰島β細胞）降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細胞對胰島素的敏感性，增強靶細胞上INsR的數(shù)目和親和力）２.對水排泄的影響氯磺丙脲：促進ADH分泌，抗利尿作用３.對凝血功能的影響第三代磺酰脲類抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復纖溶酶原的活力第22頁,共28頁，2024年2月25日，星期天(三)臨床應用

糖尿病

胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病（飲食控制無效）對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：促進ADH分泌，治療尿崩癥

第23頁,共28頁，2024年2月25日，星期天(四)不良反應

胃腸道反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀粒細胞減少，黃疸及肝損害持久性低血糖第24頁,共28頁，2024年2月25日，星期天(五)藥物相互作用

血漿蛋白結合率高，與其它藥物競爭結合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。與氯丙嗪、糖皮質激素（肝藥酶誘導）合用，作用減弱?？诜茉兴幨挂葝u素分泌功能下降乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖第25頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

二.雙胍類

藥理作用使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加促進組織對葡萄糖的攝取減少肝細胞糖異生減慢葡萄糖在腸道的吸收增加胰島素與胰島素受體結合降低胰高血糖素第26頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

臨床應用輕癥糖尿病，肥胖病人不良反應乳酸性酸血癥及酮尿苯乙雙胍（1970年