臨床瑞舒伐他汀藥物適應(yīng)癥、常規(guī)劑量、特殊人群用藥、不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)及藥物監(jiān)控等合理用藥要點(diǎn)

臨床瑞舒伐他汀藥物適應(yīng)癥、常規(guī)劑量、特殊人群用藥、不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)及藥物監(jiān)控等合理用藥要點(diǎn)適應(yīng)癥口服給藥片劑、分散片、膠囊1、適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運(yùn)動(dòng)治療、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（Ⅱa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（Ⅱb型）。2、也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時(shí)使用。常規(guī)劑量口服給藥片劑、分散片、膠囊1、常用起始劑量為5mg，一日一次，起始劑量的選擇應(yīng)綜合考慮患者個(gè)體的膽固醇水平、預(yù)期的心血管危險(xiǎn)性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性。2、對(duì)于那些需要更強(qiáng)效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，該劑量能控制大多數(shù)患者的血脂水平；如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級(jí)的劑量水平。3、每日最大劑量為20mg。4、可在一天中任何時(shí)候給藥，可在進(jìn)食或空腹時(shí)服用。特殊人群用藥妊娠分級(jí)：X級(jí)（孕婦禁用）。哺乳分級(jí)：L3級(jí)（中等安全）。肝腎功能不全者用藥

1.腎功能損害，內(nèi)生肌酐清除率

<30mL/min/1.73m^2，非透析者：起始劑量，5mg口服，每日1次；最大劑量，10mg口服，每日1次；肝功能損害者：合并活動(dòng)性肝病患者禁用。3.亞洲人：起始劑量，建議5mg口服，每日1次。4.與環(huán)孢霉素聯(lián)用：最大劑量5mg口服，每日1次。5.與吉非貝齊聯(lián)用：盡可能避免；如必需聯(lián)合用藥，起始5mg口服，每日1次，最大劑量10mg/d。6.與阿扎那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋、或司美匹韋聯(lián)用：起始劑量5mg口服，每日1次，最大劑量10mg口服，每日1次。不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)1、治療時(shí)間15周（1）最常見(jiàn)致停藥不良反應(yīng)肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛；消化系統(tǒng)：腹痛，惡心。（2）發(fā)生率≥2%全身反應(yīng)：虛弱；神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛；消化系統(tǒng)：腹痛，惡心。2、治療時(shí)間12周（1）瑞舒伐他丁5mg，發(fā)生率≥2%全身反應(yīng)：虛弱（2.4%）；神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛（5.5%）；消化系統(tǒng)：惡心（3.8%），便秘（2.1%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（3.1%）。（2）瑞舒伐他丁10mg，發(fā)生率≥2%全身反應(yīng)：虛弱（4.9%）；神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛（3.5%）；消化系統(tǒng)：惡心（3.5%），便秘（2.1%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（2.1%）。（3）瑞舒伐他丁20mg，發(fā)生率≥2%全身反應(yīng)：虛弱（0.9%）；神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛（8.5%）；消化系統(tǒng)：便秘（2.8%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（1.9%）。（4）瑞舒伐他丁40mg，發(fā)生率≥2%全身反應(yīng)：虛弱（2.7%）；神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛（5.5%）；消化系統(tǒng)：惡心（3.4%），便秘（2.4%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（2.8%）；泌尿系統(tǒng)：蛋白尿、血尿。（5）瑞舒伐他丁5-40mg，發(fā)生率≥2%全身反應(yīng)：虛弱（2.6%）；神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛（5.0%）；消化系統(tǒng)：惡心（3.1%），便秘（2.4%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（1.3%）。（6）其他不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈；免疫系統(tǒng)：過(guò)敏（包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管性水腫）；消化系統(tǒng)：胰腺炎；實(shí)驗(yàn)室異常：尿常規(guī)蛋白尿陽(yáng)性，顯微鏡下血尿，肌酸磷酸激酶、轉(zhuǎn)氨酶、葡萄糖、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶和膽紅素升高；內(nèi)分泌系統(tǒng)：甲狀腺功能異常。3、瑞舒伐他丁40mg，平均治療時(shí)間1.7年發(fā)生率≥2%神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈（4.0%），頭痛（6.4%）；消化系統(tǒng)：腹痛（2.4%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（12.7%），關(guān)節(jié)痛（10.1%）；代謝/營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)：肌酸磷酸激酶升高（2.6%），谷丙轉(zhuǎn)氨酶高于三倍正常上限（2.2%）。4、瑞舒伐他丁20mg，平均治療時(shí)間2年（1）最常見(jiàn)致停藥不良反應(yīng)肌痛，糖尿病（2.8%），HbA1c顯著升高0.1%，HbA1c>6.5%。（2）發(fā)生率≥2%消化系統(tǒng)：便秘（3.3%），惡心（2.4%）；肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（7.6%），關(guān)節(jié)痛（3.8%）；代謝/營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)：糖尿?。?.8%）。5、上市后不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)：抑郁，睡眠紊亂（包括失眠及夢(mèng)魘），外周神經(jīng)病變，認(rèn)知衰退（如失憶，遺忘，健忘癥，記憶障礙，混亂）；呼吸系統(tǒng)：間質(zhì)性肺?。桓文懴到y(tǒng)：肝炎，黃疸；血液/淋巴系統(tǒng)：血小板減少；肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，免疫介導(dǎo)壞死性肌病；生殖系統(tǒng)：男子女性型乳房。嚴(yán)重不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)：橫紋肌溶解合并肌紅蛋白尿，急性腎衰竭；肝膽系統(tǒng)：致死及非致死性肝衰；肌肉骨骼系統(tǒng)：免疫介導(dǎo)的壞死性肌?。淮x/營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)：肝酶異常。禁忌證1、禁用于已知對(duì)本品任何成分過(guò)敏的患者，使用瑞舒伐他汀片曾報(bào)道過(guò)敏反應(yīng)，包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管性水腫；2、禁用于活動(dòng)性肝病患者，可能包括不明原因的肝轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)升高；3、禁用于懷孕患者；4、禁用于哺乳期患者，有限的數(shù)據(jù)表明瑞舒伐他汀片可出現(xiàn)在人乳中，因?yàn)樗☆愃幬镌诓溉閶雰褐锌赡墚a(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以需要瑞舒伐他汀片治療的婦女不應(yīng)哺乳嬰兒。注意事項(xiàng)1、骨骼肌效應(yīng)（1）使用HMG-CoA還原酶抑制劑（包括瑞舒伐他汀片劑）后，已有肌病和橫紋肌溶解癥伴肌紅蛋白尿引起的急性腎功能衰竭病例報(bào)告。這些風(fēng)險(xiǎn)可以在任何劑量水平發(fā)生，但在最高劑量（40mg）時(shí)會(huì)增加。（2）有肌病易感因素的患者（例如年齡≥65歲、甲狀腺功能減退癥治療不當(dāng)、腎功能不全）應(yīng)慎用瑞舒伐他汀片。（3）肌病的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)隨著瑞舒伐他汀片與下列藥同時(shí)使用而增加，包括吉非貝齊、其他一些降脂藥（其他貝特類藥物或煙酸）、環(huán)孢素、達(dá)洛魯胺、瑞戈非尼、阿扎那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋、西美瑞韋、或聯(lián)合索非布韋/韋帕他韋/伏西瑞韋、達(dá)沙布韋/奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，艾爾巴韋/格佐匹韋、索非布韋/維帕他韋，格來(lái)普韋/哌侖他韋、與雷迪帕韋（雷迪帕韋/索非布韋）的所有聯(lián)合。HMG-CoA還原酶抑制劑（包括瑞舒伐他汀）與秋水仙堿合用已報(bào)告了肌病以及橫紋肌溶解癥病例，在使用秋水仙堿和瑞舒伐他汀片時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。（4）如果出現(xiàn)肌酸激酶水平顯著升高或診斷或懷疑肌病時(shí)，應(yīng)停止瑞舒伐他汀片治療。任何患有提示肌病或橫紋肌溶解癥的腎功能衰竭的急性、嚴(yán)重疾病的患者，也應(yīng)暫時(shí)停止瑞舒伐他汀片治療（例如，敗血癥、低血壓、脫水、大手術(shù)、創(chuàng)傷、嚴(yán)重的代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)異常，或未控制的癲癇發(fā)作）。（5）應(yīng)建議所有患者馬上向醫(yī)生報(bào)告不明原因的肌肉疼痛、壓痛或虛弱，特別是伴有不適或發(fā)燒，或者在停用瑞舒伐他汀片后肌肉體征和癥狀仍持續(xù)存在。2、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病有罕見(jiàn)的免疫介導(dǎo)壞死性肌?。↖MNM）報(bào)告，這是一種與使用他汀類藥物相關(guān)的自身免疫性肌病。IMNM的特點(diǎn)是：盡管停止他汀類藥物治療仍持續(xù)存在近端肌肉無(wú)力和血清肌酸激酶升高；抗HMG-CoA還原酶抗體陽(yáng)性；肌肉活檢顯示壞死性肌?。缓嫌妹庖咭种苿┑玫礁纳啤？赡苄枰~外的神經(jīng)肌肉和血清學(xué)檢測(cè)。需要用免疫抑制劑治療。在開(kāi)始使用不同的他汀類藥物之前，請(qǐng)仔細(xì)考慮IMNM的風(fēng)險(xiǎn)。如果用不同的他汀類藥物開(kāi)始治療，監(jiān)測(cè)IMNM的體征和癥狀。3、肝酶異常（1）建議在開(kāi)始使用瑞舒伐他汀片之前以及如果出現(xiàn)肝損傷的體征或癥狀時(shí)進(jìn)行肝酶測(cè)試。（2）使用HMG-CoA還原酶抑制劑（包括瑞舒伐他汀片）會(huì)導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶[AST（SGOT）或ALT（SGPT）]升高。在大多數(shù)情況下，升高是短暫的，可在繼續(xù)治療或短暫中斷治療后消退或改善。有兩例黃疸病例無(wú)法確定與瑞舒伐他汀片治療有關(guān)，但在停止治療后消失。在這些試驗(yàn)中沒(méi)有出現(xiàn)肝功能衰竭或不可逆肝病的病例。（3）在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的分析中，服用瑞舒伐他汀片的患者中有1.1%的患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限的3倍以上，而服用安慰劑的患者則有0.5%。（4）在服用他汀類藥物（包括瑞舒伐他?。┑幕颊咧?，上市后報(bào)告中很少有關(guān)于致命和非致命肝功能衰竭的。如果在瑞舒伐他汀片治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷并伴有臨床癥狀和/或高膽紅素血癥或黃疸，應(yīng)立即中斷治療。如果未發(fā)現(xiàn)另外的病因，請(qǐng)勿重新開(kāi)始使用瑞舒伐他汀片。（5）大量飲酒和/或有慢性肝病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用瑞舒伐他汀片?；顒?dòng)性肝病患者，可能包括不明原因的持續(xù)性轉(zhuǎn)氨酶升高，這是使用瑞舒伐他汀片的禁忌癥4、同服香豆素抗凝劑當(dāng)抗凝劑與瑞舒伐他汀片聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樗鼤?huì)增強(qiáng)香豆素類抗凝劑延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間/INR的作用。對(duì)于同時(shí)服用香豆素抗凝劑和瑞舒伐他汀片的患者，應(yīng)在開(kāi)始服用瑞舒伐他汀片之前測(cè)定INR，并且在早期治療期間應(yīng)頻繁測(cè)定INR，以確保INR不會(huì)發(fā)生顯著改變。5、蛋白尿和血尿在瑞舒伐他汀片臨床試驗(yàn)中，經(jīng)瑞舒伐他汀片治療的患者中觀察到試紙陽(yáng)性蛋白尿和鏡下血尿。與低劑量的瑞舒伐他汀片或?qū)φ誋MG-CoA還原酶抑制劑相比，在服用40mg瑞舒伐他汀片的患者中更常見(jiàn)，通常是短暫的，且與腎功能惡化無(wú)關(guān)。該發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚，但接受瑞舒伐他汀片劑治療的患者在常規(guī)尿液分析測(cè)試期間出現(xiàn)不明原因的持續(xù)性蛋白尿和/或血尿，應(yīng)考慮減少給藥劑量。6、內(nèi)分泌作用（1）據(jù)報(bào)道，使用HMG-CoA還原酶抑制劑（包括瑞舒伐他汀片）會(huì)導(dǎo)致HbA1c和空腹血糖水平升高。在某些情況下，這些增加可能超過(guò)診斷糖尿病的閾值。（2）雖然臨床研究表明單獨(dú)使用瑞舒伐他汀片不會(huì)降低基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度或損害腎上腺儲(chǔ)備，但與可能降低內(nèi)源性類固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑、螺內(nèi)酯、和西咪替丁聯(lián)用時(shí)應(yīng)警惕。藥物相互作用1、環(huán)孢素環(huán)孢素會(huì)增加瑞舒伐他汀的暴露量，導(dǎo)致肌病風(fēng)險(xiǎn)增加。服用環(huán)孢素時(shí)，瑞舒伐他汀片的劑量不應(yīng)超過(guò)5mg，1次/d。2、吉非貝齊吉非貝齊顯著增加瑞舒伐他汀的暴露。因觀察到肌病/橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)避免瑞舒伐他汀片和吉非貝齊的聯(lián)合治療。合用時(shí)，瑞舒伐他汀片的劑量不應(yīng)超過(guò)10mg，1次/d。3、抗病毒藥物（1）瑞舒伐他汀與某些抗病毒藥物合用對(duì)瑞舒伐他汀的暴露有不同的影響，并可增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)。（2）聯(lián)合索非布韋/韋帕他韋/伏西瑞韋是抗丙型肝炎病毒（抗HCV）藥物的組合，增加了瑞舒伐他汀的暴露。同樣，雷迪帕韋/索非布韋的聯(lián)合使用可能會(huì)顯著增加瑞舒伐他汀的暴露量。對(duì)于這些抗HCV藥物的組合，不建議同時(shí)使用瑞舒伐他汀片。（3）西米瑞韋和達(dá)沙布韋/奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋、艾爾巴韋/格佐匹韋、索非布韋/維帕他韋和格來(lái)普韋/哌侖他韋的組合是抗HCV藥物，增加了瑞舒伐他汀的暴露。阿扎那韋/利托那韋和洛匹那韋/利托那韋的組合是抗HIV-1藥物，會(huì)增加瑞舒伐他汀的暴露。對(duì)于這些抗病毒藥物，瑞舒伐他汀片的劑量不應(yīng)超過(guò)10mg，1次/d。（4）福沙那韋/利托那韋或替拉那韋/利托那韋的組合是抗HIV-1藥物，對(duì)瑞舒伐他汀的暴露量幾乎沒(méi)有變化或沒(méi)有變化。與這些組合同時(shí)使用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。4、達(dá)魯他胺達(dá)魯他胺使瑞舒伐他汀的暴露量增加了5倍以上。因此，在服用達(dá)魯他胺的患者中，瑞舒伐他汀片的劑量不應(yīng)超過(guò)5mg，1次/ｄ。5、瑞戈非尼瑞戈非尼會(huì)增加瑞舒伐他汀的暴露量，并可能增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)。合用時(shí)，瑞舒伐他汀片的劑量不應(yīng)超過(guò)10mg，1次/d。6、香豆素抗凝劑瑞舒伐他汀片顯著增加服用香豆素抗凝劑患者的INR。因此，當(dāng)香豆素抗凝劑與瑞舒伐他汀片聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于同時(shí)服用香豆素抗凝劑和瑞舒伐他汀片的患者，應(yīng)在開(kāi)始服用瑞舒伐他汀片之前測(cè)定INR，并且在早期治療期間應(yīng)頻繁測(cè)定INR，以確保INR不會(huì)發(fā)生顯著改變。7、煙酸當(dāng)瑞舒伐他汀片與煙酸（≥1g/d）聯(lián)合使用時(shí)，可能會(huì)增加骨骼肌效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；使用瑞舒伐他汀片時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。8、非諾貝特當(dāng)瑞舒伐他汀片與非諾貝特同時(shí)給藥時(shí)，未觀察到瑞舒伐他汀或非諾貝特的AUC的增加有臨床意義。因?yàn)樵谑褂肏MG-CoA還原酶抑制劑期間肌病的風(fēng)險(xiǎn)隨著非諾貝特的同時(shí)使用而增加，所以在使用瑞舒伐他汀片處方非諾貝特時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。9、秋水仙堿HMG-CoA還原酶抑制劑（包括瑞舒伐他汀）與秋水仙堿合用時(shí)已報(bào)告了肌病（包括橫紋肌溶解癥）的病例，在瑞舒伐他汀片與秋水仙堿合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。藥物監(jiān)控1.對(duì)腎臟的作用：在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法檢測(cè)），蛋白大多數(shù)來(lái)源于腎小管，在大多數(shù)病例，蛋白尿是短暫的或斷斷續(xù)續(xù)的。蛋白尿未被認(rèn)為是急性或進(jìn)展性腎病的前兆。2.對(duì)骨骼肌的作用：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對(duì)骨骼肌產(chǎn)生影響的報(bào)道。如肌痛、肌病，以及罕見(jiàn)的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。依折麥布與HMG-CoA還原酶抑制劑合用時(shí)有極罕見(jiàn)的橫紋肌溶解癥的報(bào)告。不排除藥效的相互影響，這些藥物合用時(shí)應(yīng)慎重。3.肌酸激酶檢測(cè)不應(yīng)在劇烈運(yùn)動(dòng)后或存在引起CK升高的似是而非的因素時(shí)檢測(cè)肌酸激酶（CK），這樣會(huì)混淆對(duì)結(jié)果的解釋。若CK基礎(chǔ)值明顯升高（>5×ULN），應(yīng)在5-7天內(nèi)再進(jìn)行檢測(cè)確認(rèn)。若重復(fù)檢測(cè)確認(rèn)患者CK基礎(chǔ)值>5×ULN，則不可以開(kāi)始治療。4.治療前和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，有肌病，橫紋肌溶解癥易患因素的患者使用本品時(shí)應(yīng)慎重。這些因素包括：腎功能損害甲狀腺機(jī)能減退本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病既往有其它HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類的肌肉毒性史的酒精濫用年齡>70歲可能發(fā)生血藥濃度升高的情況同時(shí)使用貝特類對(duì)這些患者，應(yīng)考慮治療的可能利益與潛在危險(xiǎn)的關(guān)系，建議給予臨床監(jiān)測(cè)。若患者CK基礎(chǔ)值明顯升高（>5×ULN），則不應(yīng)開(kāi)始治療。5.治療中應(yīng)要求患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、無(wú)力或痙攣，特別是在伴有不適和發(fā)熱時(shí)。應(yīng)檢測(cè)這些患者的CK水平。若CK值明顯升高（>5xULN）或肌肉癥狀嚴(yán)重并引起整天的不適（即使CK≤5×ULN），應(yīng)中止治療。若癥狀消除且CK水平恢復(fù)正常，可考慮重新給予本品或換用其它HMG-CoA還原酶抑制劑的最低劑量，并密切觀察。對(duì)無(wú)癥狀的患者定期檢測(cè)CK水平是不需要的。在臨床研究中，沒(méi)有證據(jù)表明在少數(shù)同時(shí)使用本品和其它治療的患者中藥物對(duì)骨骼肌的影響增加。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在其它HMG-CoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物（包括吉非貝齊）、環(huán)孢素、煙酸、吡咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的發(fā)生率增高。吉非貝齊與一些HMG-CoA還原酶抑制劑同時(shí)使用，可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)。因此，不建議本品與吉非貝齊合用。應(yīng)慎重權(quán)衡本品與貝特類或煙酸合用以進(jìn)一步改善脂質(zhì)水平的益處與這種合用的潛在危險(xiǎn)。對(duì)任何伴有提示為肌病的急性重癥或易于發(fā)生繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰（如敗血癥、低血壓、大手術(shù)、外傷、嚴(yán)重的代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)異常，或未經(jīng)控制的癲癇）的患者，不可使用本品。6.對(duì)肝臟的影響同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，