棘白菌素類藥物的藥代動力學

棘白菌素類藥物的藥代動力學5/6棘白菌素類藥物的藥代動力學／藥效動力學與優(yōu)化治療中華結核和呼吸雜志作者：邸秀珍王睿真菌是一種條件性致病菌，是免疫抑制患者致死的主要原因。治療真菌感染的藥物有吡咯類、多烯類、棘白菌素類、氟胞嘧啶類及丙烯類等。新型抗真菌藥物棘白菌素類(echinocandins)包括卡泊芬凈（caspofungin）、米卡芬凈(micafungin)和阿尼芬凈(anidulafungin)，具有獨特的干擾真菌細胞壁的作用，成為傳統(tǒng)真菌治療的替代藥物，臨床應用前景較好。如何優(yōu)化治療是棘白菌素類應用中非常重要的問題，現將棘白菌素類抗真菌藥物的藥代動力學／藥效動力學(PK/PD)的研究進展及優(yōu)化治療介紹如下。一、作用機制、抗菌譜和耐藥機制棘白菌素類屬于環(huán)脂肽類化合物，通過非競爭性抑制真菌細胞壁(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶，干擾葡聚糖聚合物合成，破壞細胞壁的完整性和穩(wěn)定性，加速細胞溶解和死亡。棘白菌素類是廣譜抗真菌藥，主要對念珠菌屬、肺孢子菌、組織胞漿菌、曲霉屬的抗菌活性強，但對鐮刀霉屬及新生隱球菌抗菌活性弱，對唑類及兩性霉素B耐藥的念珠菌有效，對念珠菌屬具有殺菌作用，對曲霉屬具有抑菌作用。目前棘白菌素耐藥的報道較少．主要有Fksl基因突變，Fkslp和Rholp是(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶的2個亞基，Fksl基因突變后，真菌對棘白菌素類的敏感性降低，可導致交叉耐藥；其次，在較高藥物濃度下，真菌會出現異常生長，菌體細胞增大，絲狀結構缺乏并出現異常隔膜，細胞壁(1，3)-β-D-葡聚糖含量降低2.7-7.8倍，而幾丁質含量增高4-6.6倍，出現耐藥；還可能與真菌細胞壁的外排泵系統(tǒng)耐藥、cdr2p基因與卡泊芬凈的最低抑菌濃度值增高及cdrlp基因有關。二、主要適應證及不良反應棘白菌素類作為念珠菌菌血癥、念珠菌性食管炎、侵襲性念珠菌病、非中性粒細胞減少患者經驗治療的一線用藥，其臨床療效不亞于氟康唑和兩性霉素B，是其他抗真菌藥物治療無效（如骨關節(jié)、播散性念珠菌病）或不能耐受的侵襲性曲霉病治療的二線用藥。對耐藥光滑念珠菌和克柔念珠菌也有抑菌活性，成為耐氟康唑非白色念珠菌感染的重要治療藥物；聯合其他抗真菌藥物治療曲霉感染有很好的前景；造血干細胞移植(HSCT)伴中性粒細胞減少患者預防念珠菌感染首選米卡芬凈；最新歐洲臨床微生物和感染性疾病學會(ESCMID)指南中提示，卡泊芬凈還可治療非中性粒細胞減少患者念珠菌引起的腎盂腎炎、視網膜炎、眼內炎、腦膜炎及內膜炎等；卡泊芬凈和米卡芬凈可用于成人、青少年和兒童患者，阿尼芬凈尚未批準用于18歲以下患者。人體細胞無細胞壁結構，因此棘白菌素類具有高效低毒的特點，其耐受性好，不良反應報道少，主要有肝功能異常、皮疹、腹部不適伴惡心、面部浮腫、頭痛、靜脈炎、低血鉀、高膽紅素血癥、瘙癢及低血壓等。有些不良反應是由藥物輸液速度或由組胺介導引起的，輸液速度低于1.1mg/min、延長輸液時間(>60min)或抗組胺藥物治療后，不良反應消失，無需停藥。三、藥代動力學棘白菌素類分子量大，口服生物利用度低，只能靜脈給藥；其組織分布廣泛，如肝、腎、胃腸道、肺及脾等，不易滲人中樞神經系統(tǒng)和眼睛；與血漿蛋白結合率高，影響藥物的分布和抗菌作用；消除半衰期(t1/2)均>9h，適合每日1次給藥，卡泊芬凈的血漿清除主要受藥物分布的影響，不受藥物代謝和排泄的影響?？ú捶覂羧談┝吭?-100mg時呈線性藥代動力學特征，隨著給藥次數的增加，累積劑量逐漸增高而呈非線性特征；米卡芬凈日劑量在12.5-200mg時呈線性藥代動力學特征，未發(fā)現重復給藥后的蓄積效應，給藥4-5d可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度；阿尼芬凈日劑量在15-130mg時呈線性藥代動力學特征，分布較快，首劑后可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度?？ú捶覂舻难帩舛仁荏w重、血漿白蛋白影響，在體重<75>23.6g/L時血藥濃度較高；體重>66.3kg時米卡芬凈的清除將增大50%。棘白菌素類不是細胞色素P450（CYP450）和P-糖蛋白的底物、抑制劑或誘導劑，藥物相互作用少。卡泊芬凈主要在肝臟和血漿中代謝，經水解和（或）N-乙酰化等緩代謝為無活性代謝物。利福平、奈韋拉平、依法韋侖、卡馬西平、苯妥英鈉和地塞米松可降低卡泊芬凈的血藥濃度，環(huán)孢霉素可使其藥時曲線下面積(AUC)增加35%，卡泊芬凈可使他克莫司的AUC減少20%。米卡芬凈在肝臟分別經芳香基硫酸酯酶和兒茶酚-O-甲基轉移酶代謝后，再經CYP3A水解其側鏈，但這并不是其主要代謝途徑。米卡芬凈可增加西羅克司、伊曲康唑和硝苯地平血藥濃度，與環(huán)孢霉素、氟康唑和利福平等無相互作用。阿尼芬凈的代謝主要經化學降解為開環(huán)無活性代謝物，藥物相互作用最少。棘白菌素類在肝、腎功能不全及血液透析的情況下無需調整劑量，只有卡泊芬凈米卡芬凈對曲霉屬的抗菌作用呈劑量依賴性，抗菌作用隨著劑量增加而增強，米卡芬凈在10mg．kg-1.d-1、卡泊芬凈在4mg．kg-1.d-1時抗菌作用最強，肺菌量明顯下降，兩藥在相同劑量范圍內，卡泊芬凈較米卡芬凈劑量反應曲線陡峭，且EDs和ED90略低，但差異無統(tǒng)計學意義，可能是由于兩者的蛋白結合率不同。3．阿尼芬凈：阿尼芬凈對念珠菌屬的MIC90為0.06-2mg/L，對曲霉屬的MEC90為0.007-0.5mg/L。對念珠菌AUC0-24/MIC為10-20或Cmax/MIC為10左右時，抗菌作用最強。阿尼芬凈的抗菌作用與給藥劑量呈正相關。Gumbo等利用小鼠PK/PD模型發(fā)現，阿尼芬凈有效濃度可以在組織中持續(xù)數天，即使是單劑量給藥≥8mg/kg，4d后組織內的藥物濃度仍高于念珠菌MIC90值，組織內的真菌數量也不斷減少，這與卡泊芬凈相似，提示組織中的藥物濃度是血藥物濃度低于MIC值后發(fā)揮抗菌作用的主要因素；此外，阿尼芬凈對念珠菌的PAFE>12h，提示在治療侵襲性真菌感染時，大劑量、延長給藥間隔的治療方案更好。阿尼芬凈治療曲霉感染的PK/PD指標目前還不清楚，相關PAFE研究也很少。五、循證醫(yī)學研究Kale-Pradhan等比較了棘白菌素類和其他非棘白菌素類抗真菌藥物的臨床療效，發(fā)現兩者在治療侵襲性近平滑念珠菌病和菌血癥時療效相當，但棘白菌素類不良反應少見。最新分析結果顯示，米卡芬凈在治療和預防侵襲性念珠菌病時比氟康唑和兩性霉素B脂質體的療效更好且安全性高，尤其是對HSCT伴中性粒細胞減少患者預防真菌感染有效，研究中因米卡芬凈不良反應退出試驗的患者相對較少。卡泊芬凈與氟康唑、兩性霉素B脂質體及米卡芬凈對治療和預防侵襲性真菌病的療效相當，不良反應少見。阿尼芬凈（每日0.75mg/kg或1.5mg/kg）治療嬰兒侵襲性真菌感染的有效性和安全性較好。六、結論和展望棘白菌素類具有良好的安全性和耐受性，在治療和預防念珠菌及曲霉感染方面具有優(yōu)勢，根據其濃度依賴性、AUC0-24/MIC和Cmax/MIC的特點及其較長