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文檔簡(jiǎn)介
腈吡螨酯是由日產(chǎn)化學(xué)公司開(kāi)發(fā)的丙烯腈類殺螨劑。以丙酮、草酸二乙酯和對(duì)叔丁基苯乙腈等為起始原料經(jīng)7步反應(yīng)合成了腈吡螨酯,目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR確證。初步生物活性測(cè)試結(jié)果表明,腈吡螨酯對(duì)朱砂葉螨具有優(yōu)異的活性。螨類,尤其是以植食性為主的農(nóng)業(yè)螨類,在世界各地的農(nóng)作物上都有發(fā)現(xiàn)。其具有個(gè)體小、繁殖快、發(fā)育歷期短、行動(dòng)范圍小、適應(yīng)性強(qiáng)、突變率高和易產(chǎn)生抗藥性等特點(diǎn),是公認(rèn)的難防有害生物群落。因此,結(jié)構(gòu)新穎,作用機(jī)制獨(dú)特的新型高效殺螨劑的不斷發(fā)現(xiàn)是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的需要。
2000年之后,日產(chǎn)化學(xué)、曹達(dá)、石原產(chǎn)業(yè)等農(nóng)藥公司在大約5年的時(shí)間里先后公開(kāi)了幾十篇丙烯腈類化合物的專利。2009年在日本、韓國(guó)上市的新型殺螨劑腈吡螨酯(cyenopyrafen),不僅結(jié)構(gòu)新穎,而且作用機(jī)制獨(dú)特。結(jié)構(gòu)中叔丁酯水解后對(duì)線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅱ表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制作用,與現(xiàn)有殺螨劑無(wú)交互抗性,并對(duì)非靶標(biāo)生物安全,是較為理想的殺螨劑。
腈吡螨酯(商品名Starmite)由日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā),主要用于水果和蔬菜。2013年,腈吡螨酯進(jìn)入哥倫比亞和厄瓜多爾市場(chǎng),主要用于觀賞植物。2016年,腈吡螨酯銷售額接近0.2億美元。腈吡螨酯IUPAC名(E)-2-(4-tert-butylphenyl)-2-cyano-1-(1,3,4-trimethyl-1H-pyrazol-5-yl)vinyl2,2-dimethylpropanoate,分子式C24H31N3O2,相對(duì)分子質(zhì)量393.24,CAS登錄號(hào)560121-52-0。純品為白色晶體,熔點(diǎn)為93℃~94℃(圖1)。圖1
腈吡螨酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式本文以丙酮、草酸二乙酯和對(duì)叔丁基苯乙腈等為起始原料,經(jīng)7步反應(yīng)合成腈唑螨酯(圖2)。注:a:草酸二乙酯、甲醇鈉、甲醇、濃鹽酸;b:水合肼、二氯甲烷;c:硫酸二甲酯、二氯甲烷;d:多聚甲醛、濃硫酸、鹽酸氣、1,4-二氧六環(huán);e:鈀碳、氫氣、甲苯、氮?dú)猓籪:甲醇鈉、甲苯、甲醇、對(duì)叔丁基苯乙腈;g:特戊酰氯、三乙胺、四氫呋喃圖2
腈吡螨酯的合成路線1
實(shí)驗(yàn)部分1.1
儀器與試劑所用試劑為市售化學(xué)純或分析純。Mercury300(Varian)核磁共振儀(氘代氯仿為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));天津分析儀器廠生產(chǎn)的RY-1型熔點(diǎn)儀;Agilent1100系列高效液相色譜。
1.2
關(guān)鍵中間體的合成步驟1.2.1
2,4-二酮戊酸甲酯(中間體M-1)的合成冰鹽浴下,將20%甲醇鈉溶液300.00g(1.10mol)加入到三口瓶中,加入甲醇500mL,機(jī)械攪拌均勻,慢慢滴加丙酮(58.00g,1.00mol)和草酸二乙酯(146.50g,1.00mol)的混合液,90min滴完。滴加過(guò)程中溶液變渾濁,有大量固體生成,滴加結(jié)束升溫至35℃反應(yīng)10h。反應(yīng)液過(guò)濾,所得固體溶于500mL冰水混合物,用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3~4。用乙酸乙酯(2×500mL)萃取,有機(jī)相用飽和食鹽水(2×200mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓蒸除溶劑,得100.10g紅色油狀物(中間體M-1),收率為69%。
1.2.2
3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(中間體M-2)的合成反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入2,4-二酮戊酸甲酯100.00g(0.70mol)和500mL二氯甲烷,冰水浴中攪拌,將85%水合肼水溶液45.00g(0.80mol)滴加到反應(yīng)瓶中,滴加結(jié)束,冰浴保溫反應(yīng)1h。反應(yīng)液脫溶后加入500mL乙酸乙酯溶解,用水(2×200mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓蒸除溶劑,得72.03g紅色固體(中間體M-2),收率為74%。
1.2.3
1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(中間體M-3)的合成將3-甲基-1H-氫吡唑-5-羧酸甲酯3.00g(0.02mol)溶于30mL二氯甲烷中,將硫酸二甲酯4.20g(0.03mol)滴入反應(yīng)液內(nèi),升溫至回流,反應(yīng)8h。反應(yīng)液脫溶,加入50mL水,用100mL乙酸乙酯萃取,有機(jī)相分別用50mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,50mL飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,脫溶得黃色油狀物3.54g,采用色譜柱提純得黃色油狀物(中間體M-3)2.33g,收率71%。
1.2.4
4-氯甲基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(中間體M-4)的合成將1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯5.00g(0.03
mol)溶于50mL1,4-二氧六環(huán),攪拌,將多聚甲醛5.80g(0.20mol)投入反應(yīng)液,緩慢滴加濃硫酸5.00g(0.03
mol),滴畢升溫至90℃,通鹽酸氣攪拌反應(yīng)8h。降溫至室溫,向反應(yīng)液加入100mL水,用150mL乙酸乙酯萃取,有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100
mL)、飽和食鹽水(2×100mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,脫溶得黃色油狀物(中間體M-4)3.29g,收率51%。
1.2.5
1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(中間體M-5)的合成將4-氯甲基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯2.00g(0.01mol)溶于20mL甲苯,將三乙胺1.00g(0.01mol)滴入反應(yīng)液內(nèi),加入5%鈀碳0.30g(0.0002mol),用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系內(nèi)氣體,常溫常壓通氮?dú)?,攪拌反?yīng)5h。反應(yīng)液過(guò)濾,用50mL乙酸乙酯洗滌濾餅,濾液中加入50mL乙酸乙酯萃取,有機(jī)相分別用50mL飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,脫溶得黃色油狀物,經(jīng)色譜柱提純得黃色油狀物(中間體M-5)1.53g,收率92%。
1.2.6
3-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-羥基丙烯腈(中間體M-6)的合成向反應(yīng)瓶中加入正庚烷20mL、1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯0.85g(0.005mol)、對(duì)叔丁基苯乙腈0.99g(0.006mol),脫水1h。回流條件下,緩慢滴加甲醇鈉甲醇溶液,脫甲醇反應(yīng),溶液逐漸變?yōu)樽攸S色,并有黃色固體生成。5h后,將反應(yīng)液加入冰水(50mL)中,用乙酸乙酯(10mL)萃取2次,水相用鹽酸酸化至pH值為1~2,再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有機(jī)相,分別用少量碳酸氫鈉水溶液和水洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓脫溶得黃色固體(中間體M-6)1.27g,收率81%。
1.2.7
腈吡螨酯的合成將3-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-羥基丙烯腈2.02g(0.006mol)溶于20mL無(wú)水二氯甲烷中,冰浴降溫,加入2,2-二甲基丙酸0.76g(0.006mol)、4-二甲氨基吡啶1.52g(0.007mol),將二環(huán)己基碳二亞胺0.85g(0.007mol)溶于10mL無(wú)水二氯甲烷,滴加到反應(yīng)容器內(nèi),滴畢升溫至室溫反應(yīng)30min。反應(yīng)液過(guò)濾,所得濾液脫溶,加入100
mL乙酸乙酯、50mL水,有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,濃縮得黃色油狀物,經(jīng)柱色譜提純得目標(biāo)物腈吡螨酯白色固體0.73g。HPLC歸一質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%,收率28%,熔點(diǎn)93~94℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.17(s,9H,C(CH3)3)、1.34(s,9H,C(CH3)3)、2.10(s,3H,CH3)、2.21(s,3H,CH3)、3.91(s,3H,NCH3)、7.47(q,4H,Ph-H)。
2
殺螨活性的測(cè)定2.1
對(duì)朱砂葉螨成螨活性的測(cè)定根據(jù)待測(cè)化合物的溶解性,腈吡螨酯原藥用丙酮或二甲亞砜溶解,然后用1‰吐溫80溶液配制成所需濃度的待測(cè)液50mL,丙酮或二甲亞砜在溶液中的含量不超過(guò)10%。
取2片真葉菜豆苗,接種朱砂葉螨成螨并調(diào)查基數(shù)后,用手持噴霧器進(jìn)行整株噴霧處理,每處理3次重復(fù),處理后置于標(biāo)準(zhǔn)觀察室,72h后調(diào)查存活螨數(shù),計(jì)算死亡率(表1)。表1
腈吡螨酯的殺螨活性
2.2
殺卵活性的測(cè)定稱取一定量腈吡螨酯,用丙酮制成母液,按試驗(yàn)設(shè)計(jì)用含有0.1%吐溫80的靜置自來(lái)水稀釋成系列濃度。取2片真葉盆栽菜豆苗,去除1片真葉,然后將健康朱砂葉螨雌成螨10頭接種到葉片上,24h后去除成螨,調(diào)查
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